本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种苯并噻唑类衍生物及其作为程序性细胞坏死抑制剂的用途。
背景技术
程序性细胞坏死是一种由死亡受体介导的、caspase蛋白水解酶非依赖性的细胞死亡方式。当细胞凋亡被阻断时，tnf-α和tnf-α家族的受体成员，toll样受体3和4以及α干扰素的受体在被相应的配体激活后能诱发细胞发生程序性坏死。
研究表明，蛋白激酶ripk1和ripk3形成复合体并激活mlkl蛋白，mlkl多聚化后直接定位细胞膜上并导致细胞膜破裂是诱发程序性细胞坏死的关键机制。由于细胞内容物的释放，程序性细胞坏死会引起体内大量炎症细胞浸润从而诱发严重的炎症反应。ripk1/ripk3激酶的紊乱、过度激活或过度相互作用与多种疾病存在密切的相关性，例如文献(necroptosisisactiveinchildrenwithinflammatoryboweldiseaseandcontributestoheightenintestinalinflammation.amjgastroenterol.2014feb；109(2):279-87.)报道了ripk1/ripk3激酶介导的坏死与炎症性肠病相关；文献(necroptosisisanimportantseveritydeterminantandpotentialtherapeutictargetinexperimentalseverepancreatitis.cellmolgastroenterolhepatol.2016jul；2(4):519-535.)报道了坏死与急性胰腺炎相关；文献(typeiinterferoninducesnecroptosisinmacrophagesduringinfectionwithsalmonellaentericaserovartyphimurium.natimmunol.2012oct；13(10):954-62.)报道了坏死与沙门氏菌感染相关；文献(liver-residentmacrophagenecroptosisorchestratestype1microbicidalinflammationandtype-2-mediatedtissuerepairduringbacterialinfection.immunity.2015jan20；42(1):145-58.)报道了坏死与李斯特菌感染相关；文献(vacciniavirusinducesrapidnecrosisinkeratinocytesbyastat3-dependentmechanism.plosone.2014nov24；9(11):e113690.)报道了坏死与牛痘病毒感染相关；文献(camkiiisarip3substratemediatingischemia-andoxidativestress-inducedmyocardialnecroptosis.natmed.2016feb；22(2):175-82.)报道了坏死与缺血性心肌病相关；文献(chemicalinhibitorofnonapoptoticcelldeathwiththerapeuticpotentialforischemicbraininjury.natchembiol.2005jul；1(2):112-9.)报道了坏死与缺血性脑卒中相关；文献(necroptosisactivationinalzheimer'sdisease.natneurosci.2017sep；20(9):1236-1246.)报导了坏死与阿尔茨海默病相关；文献(targetingmacrophagenecroptosisfortherapeuticanddiagnosticinterventionsinatherosclerosis.sciadv.2016jul22；2(7):e1600224.)报道了坏死与动脉粥样硬化相关。
因此，鉴定并发现程序性细胞坏死的抑制剂，对于程序性细胞坏死相关疾病的临床治疗具有十分重要的意义。
技术实现要素：
本发明的第一个目的是提供一种苯并噻唑类衍生物。
本发明的第二个目的是提供一种所述苯并噻唑类衍生物作为ripk1和ripk3激酶抑制剂的用途。
本发明的第三个目的是提供一种所述苯并噻唑类衍生物作为程序性细胞坏死抑制剂的用途。
本发明的第四个目的是提供一种所述苯并噻唑类衍生物在制备程序性细胞坏死相关疾病的防治药物中的用途，或在制备由ripk1和ripk3激酶紊乱、过度激活或过度相互作用引起的炎症性、感染性、缺血性或退行性相关疾病或组织损伤的药物中的用途。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明的第一个方面提供了一种苯并噻唑类衍生物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物，如通式i所示：
其中，r1为烷基、氨基、羟基、-nr5co-w1、-nr5co-w1-o-w2、-nr5co-w1-sh、-nr5co-w1-nr6、-nr5coor6、nr5co-co-、-nr5conr6、-nr5conr6-w1、-conr5；r5、r6各自独立地选自氢、饱和或不饱和链状烃基、环烷基、饱和或不饱和杂环、取代或非取代芳香基、取代或非取代杂芳基；w1、w2各自独立地选自氢、饱和或不饱和链状烃基、环烷基、饱和或不饱和杂环、取代或非取代芳香基、取代或非取代杂芳基；
r2、r3各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、烷氧基、烷基氨基、氨基烷基、酰基、酰胺基、硫代烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、烷氧基羰基、取代或非取代芳香基、取代或非取代杂芳基、饱和或不饱和杂环；
r4为r7co-、-r7co-w3、-r7co-w3-r8、r7co-w3-o-、-r7co-w3-o-w4、-r7co-w3-nr8、r7co-co-、r7conr8-、r7conr8-w3-、r7conr8-w3-o-、-conr8、-so2r7、-r7-w3、r7cs-、-r7cs-w3、-r7cs-w3-r8、r7cs-w3-o-、-r7cs-w3-o-w4、r7cs-w3-s-、r7cs-w3-nr8-、r7cs-cs-、r7csnr8-、r7csnr8-w3-、r7csnr8-w3-o-或-csnr8；
r7、r8各自独立地选自氢、饱和或不饱和链状烃基、环烷基、饱和或不饱和杂环、取代或非取代芳香基、取代或非取代杂芳基；w3、w4各自独立地选自氢、饱和或不饱和链状烃基、环烷基、饱和或不饱和杂环、取代或非取代芳香基、取代或非取代杂芳基；
x为氧、硫或亚胺基(-nh-)；
y为氧、硫或亚胺基(-nh-)；
z为氧、
优选的，通式i中，x为硫；y为氧；z为亚胺基(-nh-)或
更优选的，通式i中，r1为-nr5co-w1、-nr5co-w1-o-w2、-nr5co-w1-sh、-nr5co-w1-nr6、-nr5coor6、nr5co-co-、-nr5conr6、-nr5conr6-w1、-conr5；
r5、r6各自独立地为氢；
w1、w2各自独立地选自氢、饱和或不饱和链状烃基、环烷基、饱和或不饱和杂环、取代或非取代芳香基、取代或非取代杂芳基；
r2、r3各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、烷氧基、烷基氨基、氨基烷基、酰基、酰胺基、硫代烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、烷氧基羰基、取代或非取代芳香基、取代或非取代杂芳基、饱和或不饱和杂环；
r4为r7co-、-r7co-w3、-r7co-w3-r8、r7co-w3-o-、-r7co-w3-o-w4、-r7co-w3-nr8、r7co-co-、r7conr8-、r7conr8-w3-、r7conr8-w3-o-、-conr8、-so2r7、-r7-w3、r7cs-、-r7cs-w3、-r7cs-w3-r8、r7cs-w3-o-、-r7cs-w3-o-w4、r7cs-w3-s-、r7cs-w3-nr8-、r7cs-cs-、r7csnr8-、r7csnr8-w3-、r7csnr8-w3-o-或-csnr8；
r7、r8各自独立地选自氢、饱和或不饱和链状烃基、环烷基、饱和或不饱和杂环、取代或非取代芳香基、取代或非取代杂芳基；w3、w4各自独立地选自氢、饱和或不饱和链状烃基、环烷基、饱和或不饱和杂环、取代或非取代芳香基、取代或非取代杂芳基；
x为硫；
y为氧；
z为亚胺基(-nh-))或
上述通式结构中，各取代基不选自以下组合：r1为-nr5co-w1、r2为7-氰基、r3为4-氟、r4为r7co-、z为亚胺基(-nh-)，w1为环丙基、r5是氢、r7为3-三氟甲基苄基，x为硫，y为氧，此化合物即为tak-632，化学结构式如下：
最优选的，所述苯并噻唑类衍生物选自以下结构中的一种：
苄基(7-氰基-6-(4-氟-3-(2,2,2-三氟乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸酯；
烯丙基(7-氰基-6-(4-氟-3-(2,2,2-三氟乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸酯；
苄基(7-氰基-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸酯；
n-(7-氰基-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)壬酰胺；
n-(7-氰基-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺；
n-(7-氰基-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺；
n-(7-氰基-6-(4-氟-3-(2-(4-硝基苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
n-(7-氰基-6-(4-氟-3-(2-苯基乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
n-(5-((7-氰基-2-(环丙烷甲酰氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
n-(7-氰基-6-(4-氟-3-(2-(3-氟苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
n-(7-氰基-6-(4-氟-3-(2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
n-(6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
n-(6-(4-氟-3-(2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
n-(6-(3-(2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-4-氟苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
n-(6-(4-氟-3-(2-(3-硝基苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
n-(6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环己烷甲酰胺；
n-(6-(4-氟-3-(2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
n-(6-(4-氟-3-(2-(间甲苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
n-(6-(4-氟-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
n-(6-(4-氟-3-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
n-(6-(4-氟-3-(2-(4-氟-3(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
n-(6-(3-(2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-4-氟苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
n-(6-(4-氟-3-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
n-(6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
n-(6-(3-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酰氨基)-4-氟苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
n-(6-(4-氟-3-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
n-(5-((2-(环丙烷甲酰氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2-氟苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-羧酰胺；
n-(6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁烷甲酰胺；
n-(6-(4-氟-3-(2-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
n-(6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环戊烷甲酰胺；
n-(6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)异丁酰胺；
n-(6-(3-(2-(3-氰基苯基)乙酰氨基)-4-氟苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
n-(6-(3-(2-(3,4-二甲基苯基)乙酰氨基)-4-氟苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
n-(6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺；
n-(6-(4-氟-3-(2-(3-羟基苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
n-(6-(4-氟-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
n-(6-(4-氟-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
n-(6-(4-氟-3-(3-(3-甲氧基苯基)脲基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
n-(6-(4-氟-3-(3-(间-甲苯基)脲基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
3-(3-(5-((2-(环丙烷甲酰氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2-氟苯基)脲基)苯甲酸乙酯；
n-(6-(3-(3-(3-乙酰基苯基)脲基)-4-氟苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
n-(6-(3-(3-(3-溴苯基)脲基)-4-氟苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
n-(6-(4-氟-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)硫脲基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
n-(6-(4-氟-3-(3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
n-(6-(4-氟-3-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
n-(6-(4-氟-3-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
n-(6-(3-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基)-4-氟苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺；
n-(6-(4-氟-3-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺。
本发明的第二个方面提供了一种通式i所示的苯并噻唑类衍生物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物作为ripk1或ripk3激酶抑制剂的用途。
本发明的第三个方面提供了一种通式i所示的苯并噻唑类衍生物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物作为程序性细胞坏死抑制剂的用途。
本发明的第四个方面提供了一种通式i所示的苯并噻唑类衍生物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物在制备程序性细胞坏死相关疾病的防治药物中的用途，或在制备由ripk1或ripk3激酶紊乱、过度激活或过度相互作用引起的炎症性、感染性、缺血性或退行性相关疾病或组织损伤的药物中的用途。
所述炎症性、感染性、缺血性或退行性相关疾病或组织损伤是由ripk1/ripk3激酶介导，或由程序性细胞坏死引发。
所述炎症性、感染性、缺血性或退行性相关疾病选自：全身炎症综合征、对乙酰氨基酚引起的肝损伤、急性胰腺炎、炎症性肠病、脓毒血症、沙门氏菌感染、李斯特菌感染、牛痘病毒感染、阿尔茨海默病、缺血性心肌病、缺血性脑卒中、动脉粥样硬化。
所述组织损伤包括：肝损伤、肝中毒或肝细胞坏死。
本发明的第五个方面还提供了一种药物组合物，包括通式i所示的苯并噻唑类衍生物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物及药学上可接受的辅料。
所述盐是指化合物与无机酸、有机酸、碱金属或碱土金属等反应生成的盐。这些盐包括(但不限于)：(1)与如下无机酸形成的盐：如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸；(2)与如下有机酸形成的盐，如乙酸、乳酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、马来酸、富马酸或精氨酸。其它的盐包括与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)形成的盐，以酯、氨基甲酸酯，或其它常规的“前体药物”的形式。化合物具有一个或多个不对称中心。所以，这些化合物可以作为外消旋的混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物、顺式或反式异构体存在。所述的“化合物的前体”指当用适当的方法服用后，该化合物的前体在病人体内进行代谢或化学反应而转变成结构式(i)的一种化合物，或化学结构式(i)的一个化合物所组成的盐或溶液。
本发明所述的药物组合物的剂型可以是多种多样的，只要是能够使活性成分有效地到达哺乳动物机体的剂型都是可以的。比如可选自：溶液、悬浮液、片剂、胶囊、粉末、颗粒或糖浆。根据本发明的化合物所治疗的疾病类型，本领域人员可以选择方便应用的剂型。
术语：本文所用的术语“异构体”包括：几何异构体、对映异构体、非对映异构体(如顺反异构体，构象异构体)；本文所用的术语“溶剂合物”表示携带有溶剂分子的化合物，例如，所述的溶剂合物可以是水合物；本发明中，术语“含有”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中；本发明中，“药学上可接受的”成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)即有合理的效益/风险比的物质；本发明中，“药学上可接受的载体”是用于将本发明的式(i)化合物、异构体、溶剂合物、前体，或它们的药学上可接受的盐传送给动物或人的药学上或食品上可接受的溶剂、悬浮剂或赋形剂。载体可以是液体或固体。
由于采用上述技术方案，本发明具有以下优点和有益效果：
本发明的苯并噻唑类衍生物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物可以作为ripk1和ripk3激酶抑制剂，还可以作为程序性细胞坏死抑制剂，有效地抑制细胞坏死；可以用于制备程序性细胞坏死相关疾病的防治药物，或制备由ripk1和ripk3激酶紊乱、过度激活或过度相互作用引起的炎症性、感染性、缺血性或退行性相关疾病或组织损伤的药物。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。所有原料未注明合成方法的均购自探索平台、阿拉丁、sigma-aldrich等厂家，均为分析纯。
实施例1
苄基(7-氰基-6-(4-氟-3-(2,2,2-三氟乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸酯
合成路线如下：
步骤a：2-(3-氨基-4-氟苯氧基)-5-硝基苄腈的合成。
在室温下，向3-氨基-4-氟苯酚(3g，22.42mmol)和2-氟-5-硝基苄腈(4.19g，24.66mmol)的dmf(20ml)溶液中加入k2co3(4.89g，35.4mmol)。将溶液在80℃下搅拌8h，并将溶液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，并用无水硫酸钠干燥，滤出不溶物质，过滤并减压浓缩，所获残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5:1–4:1)，并将所得溶液减压浓缩，得到淡黄色固体1.95g，收率35％。
步骤b：n-(5-(2-氰基-4-硝基苯氧基)-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺的合成。
在0℃下向2-(3-氨基-4-氟苯氧基)-5-硝基苄腈(1.95g，7.14mmol)的thf(30ml)溶液中加入三氟乙酸酐(1.21ml，8.56mmol)，并将溶液在室温下搅拌1.5h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水、碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠洗涤，并经无水硫酸钠干燥，滤出不溶物质，减压浓缩滤液，所获残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5:1–4:1)纯化，并将所得溶液减压浓缩，得到淡黄色固体2.38g，收率90％。
步骤c：n-(5-(4-氨基-2-氰基苯氧基)-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺的合成。
向n-(5-(2-氰基-4-硝基苯氧基)-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰(2.38g，6.45mmol)的etoh/h2o(5:1)的溶液(50ml)中加入氯化铵(1.72g，32.23mmol)，然后向溶液中加入铁粉(1.8g，32.23mmol)，并将溶液在0℃下搅拌30min，后将反应液加热至55℃反应2h。然后用硅藻土滤除不溶物质，收集残余物并用碳酸氢钠溶液将混合液ph调至8。将反应混合物用dcm稀释，用无水硫酸钠干燥，滤除不溶物，过滤，减压浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4:1–3:1)，将得到的溶液减压浓缩，得到白色固体1.08g，收率为49％。
步骤d：n-(5-((2-氨基-7-氰基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺的合成。
将硫氰酸钾(1.104g，11.37mmol)悬浮在乙酸(10ml)中，并将溶液在室温下搅拌10min。将n-(5-(4-氨基-2-氰基苯氧基)-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(950mg，2.84mmol)的乙酸(10ml)溶液加入到悬浮液中，并将混合物在室温下进一步搅拌10min，将溴素(676mg，4.26mmol)的乙酸(5ml)溶液加入到混合液中，并将混合液在室温下搅拌3h，滤出所得黄色不溶物质并用乙酸洗涤，合并滤液和洗涤液，并将混合物减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，依次用水、碳酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥，滤出不溶物质，减压浓缩滤液。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2:1–1:1)，减压浓缩所得溶液得到白色固体1.05g，收率95％。
步骤e：苄基(7-氰基-6-(4-氟-3-(2,2,2-三氟乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸酯的合成。
n-(5-((2-氨基-7-氰基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(500mg，1.26mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在氮气氛围下缓慢的加入氯化苄基酯(428mg，2.52mmol)，室温搅拌过夜，将反应液直接蒸干，后用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1–2:1)，得到白色固体200mg，收率为30％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.56(s,1h),11.38(s,1h),8.01(d,1h,j＝9hz),7.34-7.49(m,7h),7.21-7.25(m,1h),7.13(d,1h,j＝9hz),5.31(s,2h)；ms(esi):m/z[m+h]+:531.48.
实施例2
烯丙基(7-氰基-6-(4-氟-3-(2,2,2-三氟乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸酯
制备参照实施例1，以n-(5-((2-氨基-7-氰基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(500mg，1.26mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在氮气氛围下缓慢的加入氯甲酸烯丙基酯(303mg，2.52mmol)，室温搅拌过夜，将反应液直接蒸干，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1–2:1)，得到白色固体250mg，收率为41％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.55(s,1h),11.39(s,1h),8.01(d,1h,j＝9hz),7.46(t,1h,j＝9.6hz),7.35-7.36(m,1h),7.21-7.24(m,1h),7.13(d,1h,j＝9hz),5.95-6.06(m,1h),5.28-5.45(m,2h),4.76(d,2h,j＝4.8hz)；ms(esi):m/z[m+h]+:481.33.
实施例3
苄基(7-氰基-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸酯
合成路线如下：
步骤f：苄基(6-(3-氨基-4-氟苯氧基)-7-氰基苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸酯的合成。
向硼氢化钠(280mg，7.4mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入甲醇(0.5ml),在0℃向该悬浮液中加入实施例1中的产品(196mg，0.37mmol)。反应混合液在0℃下搅拌0.5h，然后在室温下搅拌0.5h，用乙酸乙酯(20ml)稀释混合物，并将所得混合物过滤将混合物真空浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2:1–1:1)，得到淡黄色固体150mg，收率为94％，无需纯化直接进行下一步反应。
步骤g:苄基(7-氰基-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸酯的合成。
将化合物苄基(6-(3-氨基-4-氟苯氧基)-7-氰基苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸酯(40mg，0.09mmol)和2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸(20mg，0.11mmol)溶解于吡啶(5ml)中，在室温下向该溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(hatu)(68mg，0.18mmol)，将混合物在80℃下搅拌3h，将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体33mg，收率59％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.54(s,1h),10.22(s,1h),7.83-7.97(m,2h),7.57-7.68(m,4h),7.37-7.46(m,6h),6.98-7.07(m,2h),5.30(s,2h),3.88(s,2h)；ms(esi):m/z[m+h]+:621.39.
实施例4
n-(7-氰基-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)壬酰胺
n-(5-((2-氨基-7-氰基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(300mg，0.76mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在氮气氛围下缓慢的加入壬酰氯(267mg，1.51mmol)，室温搅拌过夜，将反应液直接蒸干，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1–2:1)，得到白色固体150mg，收率为31％。最后两步制备参照实施例3中的步骤f和步骤g，1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.66(s,1h),10.23(s,1h),7.98(d,1h,j＝9hz),7.82-7.85(m,1h),7.68(s,1h),7.52-7.62(m,3h),7.38(t,1h,j＝9.3hz),7.06(d,1h,j＝9hz),6.94-6.99(m,1h),3.88(s,2h),2.50-2.53(m,2h),1.60-1.62(m,2h),1.25-1.27(m,10h),0.83-0.87(m,3h)；ms(esi):m/z[m+h]+:637.40.
实施例5
n-(7-氰基-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺
n-(5-((2-氨基-7-氰基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(300mg，0.76mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在氮气氛围下缓慢的加入丙酰氯(140mg，1.51mmol)，室温搅拌过夜，将反应液直接蒸干，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1–2:1)，得到白色固体160mg，收率为39％。最后两步制备参照实施例3中的步骤f和步骤g，1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.62(s,1h),10.22(s,1h),7.97(d,1h,j＝9hz),7.82-7.86(m,1h),7.68(s,1h),7.60-7.61(m,2h),7.53-7.56(m,1h),7.37(t,1h,j＝9.6hz),7.06(d,1h,j＝8.4hz),6.96-6.97(m,1h),3.88(s,2h),2.54(q,2h,j＝7.2hz),1.12(t,3h,j＝7.8hz)；ms(esi):m/z[m+h]+:543.0.
实施例6
n-(7-氰基-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺
n-(5-((2-氨基-7-氰基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(300mg，0.76mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在氮气氛围下缓慢的加入苯甲酰氯(212mg，1.51mmol)，室温搅拌过夜，将反应液直接蒸干，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1–2:1)，得到白色固体154mg，收率为41％。
最后两步制备参照实施例3中的步骤f和步骤g，1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.21(s,1h),10.25(s,1h),8.13(d,2h,j＝6.9hz),8.02(d,1h,j＝8.7hz),7.87(s,1h),7.57-7.68(m,7h),7.38(t,1h,j＝9.3hz),6.99-7.11(m,2h),3.89(s,2h)；ms(esi):m/z[m+h]+:590.9.
实施例7
n-(7-氰基-6-(4-氟-3-(2-(4-硝基苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
n-(5-((2-氨基-7-氰基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(526mg，1.41mmol)溶解于吡啶(15ml)中，在氮气氛围下缓慢的加入环丙甲酰氯(296mg，2.83mmol)，室温搅拌过夜，将反应液直接蒸干，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1–2:1)，得到白色固体515mg，收率为78％。
制备参照实施例3，向硼氢化钠(636mg，16.8mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入甲醇(1ml)，在0℃向该悬浮液中加入上一步中的产品(390mg，0.84mmol)。反应混合液在0℃下搅拌0.5h，然后在室温下搅拌0.5h，用乙酸乙酯(20ml)稀释混合物，并将所得混合物过滤、真空浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2:1–1:1)，得到淡黄色固体300mg，收率为97％，无需纯化直接进行下一步反应。
将上一步的产品(30mg，0.08mmol)和对硝基苯乙酸(18mg，0.097mmol)溶解于吡啶(5ml)中，在室温下向该溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(61mg，0.16mmol)，将混合物在80℃下搅拌3h，将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体33mg，收率70％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.98(s,1h),10.27(s,1h),8.18(d,2h,j＝8.4hz),7.95-8.00(m,1h),7.83-7.84(m,1h),7.58(d,2h,j＝8.4hz),7.37(t,1h,j＝9.9hz),7.07(d,1h,j＝9hz),6.95-6.98(m,1h),3.94(s,2h),1.98-2.04(m,1h),0.99-1.01(m,4h)；ms(esi):m/z[m+h]+:532.0.
实施例8
n-(7-氰基-6-(4-氟-3-(2-苯基乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
制备参照实施例7，将最后一步中对硝基苯乙酸替换成苯乙酸，将苯乙酸(13mg，0.097mmol)和上一步的产品(30mg，0.08mmol)溶解于吡啶(5ml)中，在室温下向该溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(61mg，0.16mmol)，将混合物在80℃下搅拌3h，将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体20mg，收率53％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.99(s,1h),10.15(s,1h),7.98(d,1h,j＝9hz),7.84-7.87(m,1h),7.30-7.39(m,6h),7.06(d,1h,j＝9hz),6.94-6.98(m,1h),1.98-2.01(m,1h),0.99-1.02(m,4h)；ms(esi):m/z[m+h]+:487.0.
实施例9
n-(5-((7-氰基-2-(环丙烷甲酰氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
制备参照实施例7，将最后一步中对硝基苯乙酸替换成3-三氟甲基苯甲酸，将3-三氟甲基苯甲酸(18mg，0.097mmol)和上一步的产品(30mg，0.08mmol)溶解于吡啶(5ml)中，在室温下向该溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(61mg，0.16mmol)，将混合物在80℃下搅拌3h，将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体20mg，收率50％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.99(s,1h),10.50(s,1h),8.23-8.28(m,2h),7.97-8.06(m,2h),7.78(t,1h,j＝7.8hz),7.50-7.53(m,1h),7.43(t,1h,j＝9.6hz),7.11-7.18(m,2h),1.99-2.04(m,1h),0.99-1.02(m,4h)；ms(esi):m/z[m+h]+:541.0.
实施例10
n-(7-氰基-6-(4-氟-3-(2-(3-氟苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
制备参照实施例7，将最后一步中对硝基苯乙酸替换成3-氟苯乙酸，将3-氟苯乙酸(15mg，0.097mmol)和上一步的产品(30mg，0.08mmol)溶解于吡啶(5ml)中，在室温下向该溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(61mg，0.16mmol)，将混合物在80℃下搅拌3h，将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体22mg，收率55％。，1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.99(s,1h),10.18(s,1h),7.99(d,1h,j＝9hz),7.83-7.86(m,1h),7.31-7.40(m,2h),7.04-7.15(m,4h),6.95-6.99(m,1h),3.78(s,2h),1.98-2.04(m,1h),0.99-1.02(m,4h)；ms(esi):m/z[m+h]+:505.0.
实施例11
n-(7-氰基-6-(4-氟-3-(2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
制备参照实施例7，将最后一步中对硝基苯乙酸替换成2-氟-3-(三氟甲基)苯乙酸，将2-氟-3-(三氟甲基)苯乙酸(29mg，0.13mmol)和上一步的产品(30mg，0.08mmol)溶解于吡啶(5ml)中，在室温下向该溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(83mg，0.22mmol)，将混合物在80℃下搅拌3h，将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体33mg，收率55％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.95(s,1h),10.28(s,1h),7.98(d,1h,j＝9hz),7.82-7.85(m,1h),7.65-7.74(m,2h),7.34-7.41(m,2h),7.08(d,1h,j＝9hz),6.95-7.00(m,1h),3.96(s,2h),1.98-2.03(m,1h),0.98-1.01(m,4h)；hrms(esi,positive)m/zcalcdforc27h17f5n4o3s[m+h]+:573.1014；found573.1024.
实施例12
n-(6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
制备参照实施例1，在室温下，向3-氨基-4-氟苯酚(3g，23.6mmol)和1-氟-4-硝基苯(3.6g，25.9mmol)的dmf(30ml)溶液中加入k2co3(4.89g，35.4mmol)。将溶液在80℃下搅拌8h，并将溶液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，并用无水硫酸钠干燥，滤出不溶物质，过滤并减压浓缩，所获残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5:1–4:1)，并将所得溶液减压浓缩，得到淡黄色固体4.3g，收率74％。
后面三步参照实施例1进行，第四步以后反应制备参照实施例7，将最后一步中对硝基苯乙酸替换成3-三氟甲基苯乙酸，将3-三氟甲基苯乙酸(101mg，0.41mmol)和上一步的产品(30mg，0.08mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在室温下向该溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(259mg，0.68mmol)，将混合物在80℃下搅拌3h，将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体100mg，收率56％。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.61(s,1h),10.11(s,1h),7.67-7.72(m,3h),7.63(d,1h,j＝2.4hz),7.59-7.61(m,2h),7.53-7.56(m,1h),7.26-7.29(m,1h),7.10(dd,1h,j＝2.4,8.4hz),6.78-6.81(m,1h),3.86(s,2h),1.98-2.00(m,1h),0.93-0.96(m,4h)；hrms(esi,positive)m/zcalcdforc26h19f4n3o3s[m+h]+:530.1156；found530.1169.
实施例13
n-(6-(4-氟-3-(2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
制备参照实施例12，将最后一步中3-三氟甲基苯乙酸替换成2-氟-3-(三氟甲基)苯乙酸，将2-氟-3-(三氟甲基)苯乙酸(35mg，0.14mmol)和上一步的产品(30mg，0.08mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在室温下向该溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(91mg，0.24mmol)，将混合物在80℃下搅拌3h，将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体25mg，收率38％。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.60(s,1h),10.17(s,1h),7.66-7.72(m,4h),7.63(d,1h,j＝3hz),7.37(t,1h,j＝7.8hz),7.27-7.31(m,1h),7.09(dd,1h,j＝2.4,9hz),6.79-6.82(m,1h),3.93(s,2h),1.98-2.01(m,1h),0.92-0.96(m,4h)；hrms(esi,positive)m/zcalcdforc26h18f5n3o3s[m+h]+:548.1056；found548.1074.
实施例14
n-(6-(3-(2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-4-氟苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
制备参照实施例12，将最后一步中3-三氟甲基苯乙酸替换成3,5-双三氟甲基苯乙酸，将3,5-双三氟甲基苯乙酸(38mg，0.14mmol)和上一步的产品(30mg，0.08mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在室温下向该溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(91mg，0.24mmol)，将混合物在80℃下搅拌3h，将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体32mg，收率46％。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.59(s,1h),10.15(s,1h),8.01(s,2h),7.98(s,1h),7.71(d,1h,j＝9hz),7.65-7.67(m,1h),7.62(d,1h,j＝2.4hz),7.27-7.30(m,1h),7.09(dd,1h,j＝2.4,8.4hz),6.79-6.82(m,1h),3.31(s,2h),1.98-2.01(m,1h),0.93-0.96(m,4h)；hrms(esi,positive)m/zcalcdforc27h18f7n3o3s[m+h]+:598.1024；found598.1032.
实施例15
n-(6-(4-氟-3-(2-(3-硝基苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
制备参照实施例12，将最后一步中3-三氟甲基苯乙酸替换成3-硝基苯乙酸，将3-硝基苯乙酸(25mg，0.14mmol)和上一步的产品(30mg，0.08mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在室温下向该溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(91mg，0.24mmol)，将混合物在80℃下搅拌3h，将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体20mg，收率33％。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.59(s,1h),10.14(s,1h),8.20(s,1h),8.09-8.11(m,1h),7.74-7.76(m,1h),7.70-7.71(m,2h),7.59-7.62(m,2h),7.28(t,1h,j＝10.2hz),7.09(dd,1h,j＝2.4,8.4hz),6.78-6.80(m,1h),3.92(s,2h),1.98-2.01(m,1h),0.94-0.95(m,4h)；hrms(esi,positive)m/zcalcdforc25h19fn4o5s[m+h]+:507.1127；found507.1151.
实施例16
n-(6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环己烷甲酰胺
前面四步参照实施例12，第五步：n-(5-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(200mg，0.53mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在氮气氛围下缓慢的加入环己甲酰氯(155mg，1.06mmol)，室温搅拌过夜，将反应液直接蒸干，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1–2:1)，得到白色固体248mg，收率为75％。
第六步和第七步的制备参照实施例12，1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.23(s,1h),10.11(s,1h),7.69-7.71(m,2h),7.67(s,1h),7.62(d,1h,j＝2.4hz),7.59-7.60(m,2h),7.53-7.55(m,1h),7.28(t,1h,j＝10.2hz),7.09(dd,1h,j＝2.4,9hz),6.78-6.80(m,1h),3.86(s,2h),2.53-2.55(m,1h),1.27-1.44(m,10h)；hrms(esi,positive)m/zcalcdforc29h25f4n3o3s[m+h]+:572.1602；found572.1633.
实施例17
n-(6-(4-氟-3-(2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
制备参照实施例12，将最后一步中3-三氟甲基苯乙酸替换成2-三氟甲基苯乙酸，将2-三氟甲基苯乙酸(34mg，0.14mmol)和上一步的产品(30mg，0.08mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在室温下向该溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(91mg，0.24mmol)，将混合物在80℃下搅拌3h，将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体20mg，收率32％。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.60(s,1h),10.10(s,1h),7.67-7.71(m,3h),7.63(d,1h,j＝2.4hz),7.61(t,1h,j＝7.8hz),7.44-7.49(m,2h),7.22(t,1h,j＝10.2hz),7.10(dd,1h,j＝2.4,8.4hz),6.78-6.80(m,1h),4.00(s,2h),1.98-2.01(m,1h),0.94-0.96(m,4h)；hrms(esi,positive)m/zcalcdforc26h19f4n3o3s[m+h]+:530.1156；found530.1173.
实施例18
n-(6-(4-氟-3-(2-(间甲苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
制备参照实施例12，将最后一步中3-三氟甲基苯乙酸替换成3-甲基苯乙酸，将3-甲基苯乙酸(21mg，0.14mmol)和上一步的产品(30mg，0.08mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在室温下向该溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(91mg，0.24mmol)，将混合物在80℃下搅拌3h，将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体21mg，收率38％。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.60(s,1h),9.98(s,1h),7.70-7.72(m,2h),7.62(d,1h,j＝2.4hz),7.24-7.28(m,1h),7.18(t,1h,j＝7.8hz),7.08-7.11(m,3h),7.02(d,1h,j＝7.2hz),6.77-6.79(m,1h),3.67(s,2h),2.26(s,3h),1.98-2.01(m,1h),0.94-0.96(m,4h)；hrms(esi,positive)m/zcalcdforc26h22fn3o3s[m+h]+:476.1439；found476.1449.
实施例19
n-(6-(4-氟-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
制备参照实施例12，将最后一步中3-三氟甲基苯乙酸替换成3-甲基苯丙酸，将3-甲基苯丙酸(30mg，0.14mmol)和上一步的产品(30mg，0.08mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在室温下向该溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(91mg，0.24mmol)，将混合物在80℃下搅拌3h，将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体25mg，收率39％。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.61(s,1h),9.79(s,1h),7.73(d,1h,j＝11.4hz),7.66-7.67(m,1h),7.63(d,1h,j＝2.4hz),7.59(s,1h),7.48-7.54(m,3h),7.23-7.26(m,1h),7.10(dd,1h,j＝2.4,8.4hz),6.76-6.79(m,1h),2.96(t,2h,j＝8.4hz),2.74(t,2h,j＝7.8hz),1.98-2.01(m,1h),0.94-0.96(m,4h)；hrms(esi,positive)m/zcalcdforc27h21f4n3o3s[m+h]+:544.1313；found544.1324.
实施例20
n-(6-(4-氟-3-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
制备参照实施例12，将最后一步中3-三氟甲基苯乙酸替换成2-吡啶乙酸盐酸盐，将2-吡啶乙酸盐酸盐(24mg，0.14mmol)和上一步的产品(30mg，0.08mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在室温下向该溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(91mg，0.24mmol)，将混合物在80℃下搅拌3h，将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体23mg，收率42％。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.60(s,1h),10.21(s,1h),8.49(d,1h,j＝4.2hz),7.70-7.76(m,3h),7.63(d,1h,j＝2.4hz),7.36(d,1h,j＝7.8hz),7.25-7.29(m,2h),7.10(dd,1h,j＝2.4,9hz),6.77-6.80(m,1h),3.93(s,2h),1.98-2.01(m,1h),0.94-0.95(m,4h)；hrms(esi,positive)m/zcalcdforc24h19fn4o3s[m+h]+:463.1325；found463.1248.
实施例21
n-(6-(4-氟-3-(2-(4-氟-3(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
制备参照实施例12，将最后一步中3-三氟甲基苯乙酸替换成4-氟-3-三氟甲基苯乙酸，将4-氟-3-三氟甲基苯乙酸(31mg，0.14mmol)和上一步的产品(30mg，0.08mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在室温下向该溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(91mg，0.24mmol)，将混合物在80℃下搅拌3h，将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体26mg，收率40％。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.60(s,1h),10.09(s,1h),7.65-7.72(m,4h),7.62(d,1h,j＝2.4hz),7.43(t,1h,j＝9hz),7.27(t,1h,j＝10.2hz),7.09(dd,1h,j＝2.4,9hz),6.78-6.81(m,1h),3.84(s,2h),1.98-2.01(m,1h),0.93-0.95(m,4h)；hrms(esi,positive)m/zcalcdforc26h18f5n3o3s[m+h]+:548.1062；found548.1069.
实施例22
n-(6-(3-(2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-4-氟苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
制备参照实施例12，将最后一步中3-三氟甲基苯乙酸替换成2-氯-3-三氟甲基苯乙酸，将2-氯-3-三氟甲基苯乙酸(33mg，0.14mmol)和上一步的产品(30mg，0.08mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在室温下向该溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(91mg，0.24mmol)，将混合物在80℃下搅拌3h，将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体21mg，收率31％。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.60(s,1h),10.19(s,1h),7.74(d,1h,j＝2.4hz),7.70-7.72(m,3h),7.62(d,1h,j＝2.4hz),7.50(t,1h,j＝7.8hz),7.28(t,1h,j＝9hz),7.10(dd,1h,j＝2.4,8.4hz),6.78-6.81(m,1h),4.06(s,2h),1.98-2.01(m,1h),0.94-0.95(m,4h)；ms(esi):m/z[m+h]+:563.9.
实施例23
n-(6-(4-氟-3-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
制备参照实施例12，将最后一步中3-三氟甲基苯乙酸替换成3-甲氧基苯乙酸，将3-甲氧基苯乙酸(23mg，0.14mmol)和上一步的产品(30mg，0.08mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在室温下向该溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(91mg，0.24mmol)，将混合物在80℃下搅拌3h，将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体30mg，收率52％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.63(s,1h),10.02(s,1h),7.70-7.73(m,2h),7.64(d,1h,j＝2.4hz),7.19-7.30(m,2h),7.10(dd,1h,j＝2.4,8.7hz),6.86-6.88(m,2h),6.77-6.81(m,2h),3.72(s,3h),3.69(s,2h),1.99-2.01(m,1h),0.94-0.96(m,4h)；hrms(esi,positive)m/zcalcdforc26h22fn3o4s[m+h]+:492.1388；found492.1399.
实施例24
n-(6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
制备参照实施例12，将最后一步中3-三氟甲基苯乙酸替换成3-三氟甲氧基苯乙酸，将3-三氟甲氧基苯乙酸(31mg，0.14mmol)和上一步的产品(30mg，0.08mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在室温下向该溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(91mg，0.24mmol)，将混合物在80℃下搅拌3h，将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体32mg，收率49％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.63(s,1h),10.11(s,1h),7.63-7.73(m,3h),7.44(t,1h,j＝8.1hz),7.22-7.34(m,4h),7.10(d,1h,j＝8.7hz),6.78-6.81(m,1h),3.80(s,1h),1.99-2.01(m,1h),0.93-0.95(m,4h)；hrms(esi,positive)m/zcalcdforc26h19f4n3o4s[m+h]+:546.1105；found546.1121.
实施例25
n-(6-(3-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酰氨基)-4-氟苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
制备参照实施例12，将最后一步中3-三氟甲基苯乙酸替换成胡椒乙酸，将胡椒乙酸(25mg，0.14mmol)和上一步的产品(30mg，0.08mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在室温下向该溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(91mg，0.24mmol)，将混合物在80℃下搅拌3h，将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体30mg，收率50％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.62(s,1h),9.96(s,1h),7.63-7.73(m,3h),7.27(t,1h,j＝10.2hz),7.10(dd,1h,j＝2.4,8.7hz),6.74-6.86(m,4h),5.96(s,2h),3.62(s,1h),1.98-2.01(m,1h),0.93-0.95(m,4h)；hrms(esi,positive)m/zcalcdforc26h20fn3o5s[m+h]+:506.1180；found506.1189.
实施例26
n-(6-(4-氟-3-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
制备参照实施例12，将最后一步中3-三氟甲基苯乙酸替换成2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酸，将2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酸(29mg，0.14mmol)和上一步的产品(30mg，0.08mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在室温下向该溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(91mg，0.24mmol)，将混合物在80℃下搅拌3h，将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体30mg，收率41％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.62(s,1h),10.21(s,1h),8.03(t,1h,j＝7.8hz),7.64-7.73(m,5h),7.27(t,1h,j＝9.9hz),7.10(dd,1h,j＝2.1,8.7hz),6.79-6.83(m,1h),4.08(s,1h),1.98-2.01(m,1h),0.93-0.95(m,4h)；hrms(esi,positive)m/zcalcdforc25h18f4n4o3s[m+h]+:531.1109；found531.1120.
实施例27
n-(5-((2-(环丙烷甲酰氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2-氟苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-羧酰胺
制备参照实施例12，将最后一步中3-三氟甲基苯乙酸替换成1-(3-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-羧酸，将1-(3-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-羧酸(32mg，0.14mmol)和上一步的产品(30mg，0.08mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在室温下向该溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(91mg，0.24mmol)，将混合物在80℃下搅拌3h，将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体18mg，收率29％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.64(s,1h),8.62(s,1h),7.59-7.75(m,6h),7.28-7.31(m,1h),7.22(t,1h,j＝9.9hz),7.10(dd,1h,j＝2.4,8.7hz),6.82-6.87(m,1h),1.98-2.01(m,1h),1.48-1.52(m,2h),1.18-1.25(m,2h),0.91-0.97(m,4h)；ms(esi):m/z[m+h]+:556.0.
实施例28
n-(6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丁烷甲酰胺
前面四步参照实施例12，第五步：n-(5-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(100mg，0.27mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在氮气氛围下缓慢的加入环丙甲酰氯(64mg，0.54mmol)，室温搅拌过夜，将反应液直接蒸干，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1–2:1)，得到白色固体75mg，收率为70％。第六步和第七步的制备参照实施例12，1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.20(s,1h),10.13(s,1h),7.68-7.71(m,3h),7.64(d,1h,j＝2.4hz),7.54-7.61(m,3h),7.28(t,1h,j＝9.9hz),7.10(dd,1h,j＝2.4,8.7hz),6.77-6.82(m,1h),3.86(s,2h),3.67-3.42(m,1h),1.80-2.28(m,6h)；hrms(esi,positive)m/zcalcdforc27h21f4n3o3s[m+h]+:544.1313；found544.1330.
实施例29
n-(6-(4-氟-3-(2-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
制备参照实施例12，将最后一步中3-三氟甲基苯乙酸替换成1-甲基-3-吲哚乙酸，将1-甲基-3-吲哚乙酸(23mg，0.14mmol)和上一步的产品(30mg，0.08mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在室温下向该溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(91mg，0.24mmol)，将混合物在80℃下搅拌3h，将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体25mg，收率38％。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.59(s,1h),9.90(s,1h),7.69-7.72(m,2h),7.62(d,1h,j＝2.4hz),7.57-7.59(m,1h),7.37-7.38(m,1h),7.24-7.27(m,1h),7.21(s,1h),7.11-7.14(m,1h),7.09(dd,1h,j＝3,9hz),6.99-7.01(m,1h),6.75-6.78(m,1h),3.80(s,2h),3.74(s,3h),1.97-1.99(m,1h),0.93-0.96(m,4h)；hrms(esi,positive)m/zcalcdforc28h23fn4o3s[m+h]+:515.1548；found515.1560.
实施例30
n-(6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环戊烷甲酰胺
前面四步参照实施例12，第五步：n-(5-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(100mg，0.27mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在氮气氛围下缓慢的加入环丁甲酰氯(71mg，0.54mmol)，室温搅拌过夜，将反应液直接蒸干，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1–2:1)，得到白色固体80mg，收率为72％。第六步和第七步的制备参照实施例12，1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.30(s,1h),10.11(s,1h),7.67-7.74(m,3h),7.63(d,1h,j＝1.8hz),7.53-7.61(m,3h),7.27(t,1h,j＝7.2hz),7.10(dd,1h,j＝1.8,8.4hz),6.78-6.80(m,1h),3.86(s,2h),2.95-2.98(m,1h),1.55-1.91(m,4h)；hrms(esi,positive)m/zcalcdforc28h23f4n3o3s[m+h]+:558.1649；found558.1477.
实施例31
n-(6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)异丁酰胺
前面四步参照实施例12，第五步：n-(5-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(100mg，0.27mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在氮气氛下缓慢的加入异丙酰氯(57mg，0.54mmol)，室温搅拌过夜，将反应液直接蒸干，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1–2:1)，得到白色固体113mg，收率为95％。第六步和第七步的制备参照实施例12，1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.30(s,1h),10.14(s,1h),7.68-7.73(m,3h),7.64(d,1h,j＝2.4hz),7.53-7.62(m,3h),7.28(t,1h,j＝10.2hz),7.10(dd,1h,j＝2.4,9.3hz),6.77-6.82(m,1h),3.86(s,2h),2.74-2.83(m,1h),1.13-1.18(m,4h)；hrms(esi,positive)m/zcalcdforc26h21f4n3o3s[m+h]+:532.1313；found532.1325.
实施例32
n-(6-(3-(2-(3-氰基苯基)乙酰氨基)-4-氟苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
制备参照实施例12，将最后一步中3-三氟甲基苯乙酸替换成3-氰基苯乙酸，将3-氰基苯乙酸(23mg，0.14mmol)和上一步的产品(30mg，0.08mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在室温下向该溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(91mg，0.24mmol)，将混合物在80℃下搅拌3h，将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体32mg，收率55％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.62(s,1h),10.12(s,1h),7.70-7.14(m,4h),7.62-7.64(m,2h),7.51(t,1h,j＝7.8hz),7.28(t,1h,j＝9.9hz,),7.09(dd,1h,j＝2.1,8.7hz,q),6.77-6.82(m,1h),3.83(s,2h),1.98-2.21(m,1h),0.93-0.95(m,4h)；hrms(esi,positive)m/zcalcdforc26h19fn4o3s[m+h]+:487.1352；found487.1244.
实施例33
n-(6-(3-(2-(3,4-二甲基苯基)乙酰氨基)-4-氟苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
制备参照实施例12，将最后一步中3-三氟甲基苯乙酸替换成3,4-二甲基苯乙酸，将3,4-二甲基苯乙酸(23mg，0.14mmol)和上一步的产品(30mg，0.08mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在室温下向该溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(91mg，0.24mmol)，将混合物在80℃下搅拌3h，将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体26mg，收率45％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.63(s,1h),9.96(s,1h),7.70-7.72(m,1h),7.62(d,1h,j＝2.1hz),7.26(t,1h,j＝9.9hz),6.99-7.11(m,4h),6.76-6.80(m,1h),6.77-6.80(m,1h),3.63(s,2h),2.15-2.16(m,6h),1.98-2.01(m,1h),0.94-0.96(m,4h)；hrms(esi,positive)m/zcalcdforc27h24fn3o3s[m+h]+:490.1595；found490.1597.
实施例34
n-(6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺
前面四步参照实施例12，第五步：n-(5-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(100mg，0.27mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在氮气氛围下缓慢的加入四氢吡喃-4-甲酰氯(80mg，0.54mmol)，室温搅拌过夜，将反应液直接蒸干，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1–2:1)，得到白色固体128mg，收率为98％。第六步和第七步的制备参照实施例12，1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.35(s,1h),10.13(s,1h),7.68-7.73(m,3h),7.64(d,1h,j＝2.4hz),7.53-7.61(m,3h),7.28(t,1h,j＝10.2hz),7.10(dd,1h,j＝2.4,8.7hz),6.77-6.80(m,1h),3.86-3.92(m,4h),3.35-3.72(m,2h),2.76-2.83(m,1h),1.68-1.79(m,4h)；hrms(esi,positive)m/zcalcdforc28h23f4n3o4s[m+h]+:574.1418；found574.1428.
实施例35
n-(6-(4-氟-3-(2-(3-羟基苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
制备参照实施例12，将最后一步中3-三氟甲基苯乙酸替换成3-羟基苯基乙酸，将3-羟基苯基乙酸(21mg，0.14mmol)和上一步的产品(30mg，0.08mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在室温下向该溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(91mg，0.24mmol)，将混合物在80℃下搅拌3h，将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体26mg，收率46％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.63(s,1h),9.99(s,1h),9.33(s,1h),7.70-7.75(m,2h),7.64(d,1h,j＝2.4hz),7.27(t,1h,j＝10.5hz),7.05-7.12(m,2h),6.70-6.80(m,3h),6.62(d,1h,j＝9hz),3.62(s,1h)1.98-1.99(m,1h),0.93-0.95(m,4h)；ms(esi):m/z[m+h]+:478.0.
实施例36
n-(6-(4-氟-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
合成路线如下：
步骤g-1：n-(6-(4-氟-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺合成。
将化合物n-(6-(3-氨基-4-氟苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺(40mg，0.12mmol)加入dmf(5ml)溶解，再加入化合物1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯(32mg，0.17mmol)，在室温下搅拌12h，用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到淡黄色固体20mg，收率为32％。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.60(s,1h),9.43(s,1h),8.75(s,1h),7.90-7.93(m,2h),7.72(d,1h,j＝9hz),7.63(d,1h,j＝2.4hz),7.49-7.53(m,2h),7.25-7.32(m,2h),7.12(dd,1h,j＝2.4,9hz),6.66-6.68(m,1h),1.97-2.01(m,1h),0.94-0.96(m,4h).hrms(esi,positive)m/zcalcdforc25h18f4n4o3s[m+h]+:531.1109；found531.1118.
实施例37
n-(6-(4-氟-3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
参照实施例36合成路线，将化合物n-(6-(3-氨基-4-氟苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺(40mg，0.12mmol)加入dmf(5ml)溶解，再加入4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯(34mg，0.17mmol)，在室温下搅拌12h，用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到淡黄色固体3mg，收率为0.04％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.63(s,1h),9.29(s,1h),8.71(s,1h),7.90(dd,1h,j＝2.7,6.6hz),7.74(d,1h,j＝8.7hz),7.66(d,1h,j＝2.1hz),7.49-7.54(m,2h),7.23-7.30(m,3h),7.13(dd,1h,j＝2.1,8.7hz),6.64-6.69(m,1h),1.91-2.04(m,1h),0.94-0.97(m,4h)；hrms(esi,positive)m/zcalcdforc25h20fn3o4s[m+h]+:547.1058；found547.1066.
实施例38
n-(6-(4-氟-3-(3-(3-甲氧基苯基)脲基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
参照实施例36合成路线，将化合物n-(6-(3-氨基-4-氟苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺(40mg，0.12mmol)加入dmf(5ml)溶解，再加入3-甲氧基苯基异氰酸酯(25mg，0.17mmol)，在室温下搅拌12h，用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到淡黄色固体32mg，收率为54％。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.81(s,1h),9.12(s,1h),8.86(s,1h),7.90-7.93(m,1h),7.72(d,1h,j＝8.4hz),7.63(d,1h,j＝2.4hz),7.23-7.27(m,1h),7.10-7.18(m,3h),6.89(d,1h,j＝9.6hz),6.63-6.65(m,1h),6.57(dd,1h,j＝1.2,7.2hz),3.71(s,3h),1.97-2.01(m,1h),0.93-0.96(m,4h)；
实施例39
n-(6-(4-氟-3-(3-(间-甲苯基)脲基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
参照实施例36合成路线，将化合物n-(6-(3-氨基-4-氟苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺(40mg，0.12mmol)加入dmf(5ml)溶解，再加入3-甲基苯基异氰酸酯(23mg，0.17mmol)，在室温下搅拌12h，用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到淡黄色固体32mg，收率为56％。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.62(s,1h),9.03(s,1h),8.65(s,1h),7.95-7.96(m,1h),7.72(d,1h,j＝8.4hz),7.63(d,1h,j＝2.4hz),7.11-7.27(m,5h),6.78(d,1h,j＝7.2hz),6.62-6.65(m,1h),2.25(s,3h),1.98-2.01(m,1h),0.94-0.95(m,4h).
实施例40
3-(3-(5-((2-(环丙烷甲酰氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2-氟苯基)脲基)苯甲酸乙酯
参照实施例36合成路线，将化合物n-(6-(3-氨基-4-氟苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺(40mg，0.12mmol)加入dmf(5ml)溶解，再加入3-(乙氧基羰基)异氰酸苯酯(30mg，0.17mmol)，在室温下搅拌12h，用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到淡黄色固体35mg，收率为55％。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.61(s,1h),9.35(s,1h),8.66(s,1h),8.07-8,.08(m,1h),7.91-7.93(m,1h),7.73(d,1h,j＝9hz),7.65(d,1h,j＝3.6hz),7.56-7.61(m,2h),7.41(t,1h,j＝8.4hz),7.24-7.28(m,1h),7.12-7.14(m,1h),6.65-6.68(m,1h),4.29(q,2h,j＝7.2hz),1.98-2.01(m,1h),1.30(t,3h,j＝7.2hz),0.94-0.95(m,4h).
实施例41
n-(6-(3-(3-(3-乙酰基苯基)脲基)-4-氟苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
参照实施例36合成路线，将化合物n-(6-(3-氨基-4-氟苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺(40mg，0.12mmol)加入dmf(5ml)溶解，再加入3-乙酰基异氰酸苯酯(27mg，0.17mmol)，在室温下搅拌12h，用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到淡黄色固体30mg，收率为50％。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.61(s,1h),9.32(s,1h),8.69(s,1h),7.98(t,1h,j＝2.4hz),7.91-7.93(m,1h),7.73(d,1h,j＝9hz),7.58-7.65(m,3h),7.42(t,1h,j＝7.8hz),7.25-7.28(m,1h),7.12(dd,1h,j＝2.4,8.4hz),6.65-6.67(m,1h),2.54(s,3h),1.97-2.01(m,1h),0.93-0.96(m,4h).
实施例42
n-(6-(3-(3-(3-溴苯基)脲基)-4-氟苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
参照实施例36合成路线，将化合物n-(6-(3-氨基-4-氟苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺(40mg，0.12mmol)加入dmf(5ml)溶解，再加入3-溴苯基异氰酸酯(30mg，0.17mmol)，在室温下搅拌12h，用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到淡黄色固体35mg，收率为54％。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.61(s,1h),9.26(s,1h),8.71(s,1h),7.89-7.91(m,1h),7.79(t,1h,j＝1.8hz),7.73(d,1h,j＝8.4hz),7.63(d,1h,j＝2.4hz),7.21-7.27(m,3h),7.12-7.16(m,2h),6.65-6.68(m,1h),1.99-2.01(m,1h),0.94-0.96(m,4h).
实施例43
n-(6-(4-氟-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)硫脲基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
参照实施例36合成路线，将化合物n-(6-(3-氨基-4-氟苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺(40mg，0.12mmol)加入dmf(5ml)溶解，再加入3-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯(34mg，0.17mmol)，在室温下搅拌12h，用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到淡黄色固体12mg，收率为18％。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.61(s,1h),10.22(s,1h),9.78(s,1h),7.94-7.95(m,1h),7.72-7.75(m,2h),7.66(d,1h,j＝2.4hz),7.56(t,1h,j＝7.8hz),7.46-7.49(m,1h),7.37-7.38(m,1h),7.28-7.31(m,1h),7.14(dd,1h,j＝2.4,8.4hz),6.92-6.95(m,1h),1.97-2.01(m,1h),0.93-0.96(m,4h).
实施例44
n-(6-(4-氟-3-(3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
合成路线如下：
步骤g-2:n-(6-(4-氟-3-(3-(3-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺的合成。
将3-(三氟甲氧基)苯胺(50mg，0.28mmol)溶解于干燥的dcm(5ml)，将反应液中加入三乙胺(56mg，0.52mmol)和三光气(27mg，0.094mmol)，在室温下搅拌三小时后，在反应液中加入n-(6-(3-氨基-4-氟苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺(96mg，0.28mmol)，反应2h后，将反应液蒸干，残余物直接用色谱柱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100:3)，最终得到白色固体32mg，收率为20％。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.61(s,1h),9.40(s,1h),8.73(s,1h),7.89-7.91(m,1h),7.72(d,1h,j＝8.4hz),7.61-7.64(m,2h),7.39(t,1h,j＝8.4hz),7.24-7.29(m,2h),7.12(dd,1h,j＝2.4,8.4hz),6.94-6.96(m,1h),6.65-6.68(m,1h),1.97-2.01(m,1h),0.93-0.96(m,4h).
实施例45
n-(6-(4-氟-3-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
参照实施例44合成路线，将2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶(45mg，0.28mmol)溶解于干燥的dcm(5ml)，将反应液中加入三乙胺(56mg，0.52mmol)和三光气(27mg，0.094mmol)，在室温下搅拌三小时后，在反应液中加入n-(6-(3-氨基-4-氟苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺(96mg，0.28mmol)，反应2h后，将反应液蒸干，残余物直接用色谱柱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100:3)，最终得到白色固体30mg，收率为20％。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.61(s,1h),10.25(s,1h),10.09(s,1h),7.97-8.02(m,2h),7.80-7.81(m,1h),7.73(d,1h,j＝8.4hz),7.65(d,1h,j＝2.4hz),7.51(d,1h,j＝7.8hz),7.28-7.31(m,1h),7.13(dd,1h,j＝3,8.4hz),6.70-6.72(m,1h),1.97-2.01(m,1h),0.93-0.96(m,4h).
实施例46
n-(6-(4-氟-3-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
合成路线如下：
步骤g-3：n-(6-(4-氟-3-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺的合成。
将化合物n-(6-(3-氨基-4-氟苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺(40mg，0.12mmol)和3-(三氟甲基)苯甲醛(21mg，0.12mmol)溶于甲醇(5ml)中，并加入1滴乙酸催化，室温搅拌过夜，再加入氰基硼氢化钠(15mg，0.24mmol)，搅拌过夜，蒸干溶剂，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100:3)，得白色固体19mg，收率32％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.59(s,1h),7.44-7.65(m,6h),6.91-7.04(m,2h),6.55(d,1h,j＝5.1hz),6.25(dd,1h,j＝2.4,7.2hz),6.08-6.10(m,1h),4.38(d,2h,j＝5.7hz),1.98-2.02(m,1h),0.93-0.94(m,4h)；hrms(esi,positive)m/zcalcdforc25h19f4n3o2s[m-h]-:500.1061；found500.1046.
实施例47
n-(6-(3-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基)-4-氟苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
参照实施例46合成路线，将化合物n-(6-(3-氨基-4-氟苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺(40mg，0.12mmol)和胡椒醛(18mg，0.12mmol)溶于甲醇(5ml)中，并加入1滴乙酸催化，室温搅拌过夜，再加入氰基硼氢化钠(15mg，0.24mmol)，搅拌过夜，蒸干溶剂，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100:3)，得白色固体15mg，收率26％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.59(s,1h),7.64(d,1h,j＝8.7hz),7.47(d,1h,j＝2.1hz),6.95-7.01(m,2h),6.84-6.85(m,1h),6.69-6.78(m,2h),6.30-6.41(m,1h),6.23(dd,1h,j＝2.7,7.5hz),6.05-6.10(m,1h),5.95-5.97(s,2h),4.17(d,2h,j＝5.4hz),1.95-2.04(m,1h),0.93-0.96(m,4h)；ms(esi):m/z[m+h]+:478.0.
实施例48
n-(6-(4-氟-3-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
合成路线如下：
步骤g-4：n-(6-(4-氟-3-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺的合成。
n-(6-(3-氨基-4-氟苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺(50mg，0.14mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在氮气氛围下缓慢的加入3-(三氟甲基)苯磺酰氯(68mg，0.28mmol)，室温搅拌过夜，将反应液直接蒸干，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2:1–1:1)，得到白色固体32mg，收率为42％。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.64(s,1h),10.48(s,1h),8.01(d,1h,j＝7.8hz),7.94-7.98(m,2h),7.80(t,1h,j＝7.8hz),7.71(d,1h,j＝8.4hz),7.60(d,1h,j＝3hz),7.20(t,1h,j＝9.6hz),7.01(dd,1h,j＝2.4,9hz),6.88-6.91(m,1h),6.74-6.75(m,1h),1.98-2.01(m,1h),0.95-0.96(m,4h)；ms(esi):m/z[m+h]+:551.9.
实施例49
rpk1、ripk3激酶实验
采用kinomescantm的ripk1和ripk3激酶检测方法，测试了本发明实施例1～48合成化合物和部分中间体、对比化合物tak-632对ripk1和ripk3的激酶活性。
使用qpcr检测dna所标记ripk1和ripk3激酶-标记t7噬菌体菌株裂解物。将激酶、配体亲和珠和测试化合物在结合缓冲液(20％seablock，0.17×pbs，0.05％tween20，6mmdtt)中结合反应。将化合物3倍稀释的方法，设置10个点，室温下振荡孵育1h，并用洗涤缓冲液(1×pbs，0.05％tween20)洗涤亲和珠，然后将亲和珠在洗脱缓冲液(1×pbs，0.05％吐温20，0.5μm非生物素化的亲和配体)中重悬，并在室温下振荡孵育30min。通过qpcr测量洗脱液中的激酶浓度，计算kd值，计算公式如下(hillslope设置为-1)，结果见表1：
实施例50
抗程序性细胞坏死实验
通过z-vad-fmk(20μm)和smac模拟物(10nm)预处理30min后，加入tnf-α(20ng/ml)诱导肿瘤细胞的坏死。将本发明实施例1～48合成化合物、对比化合物tak-632与上述组合的细胞一起孵育16小时。使用celltiter-glo发光细胞活力测定试剂盒(promega)测试细胞活性。用biotek312e酶标仪(biotekinstruments，winooski，vt)记录化学发光值，计算ic50值，结果见表1。
表1.化合物的ripk1、ripk3激酶活性和抗程序性细胞坏死活性
n.d.表示未测试
以上实验结果表明，苯并噻唑类衍生物具有优异的抗细胞坏死活性，明显优于阳性对照tak-632，ripk活性与tak-632相比有不同程度的提高，可作为ripk1/ripk3双靶点抑制剂或ripk1/ripk3选择性抑制剂，用于制备抗tnf诱导的全身免疫综合征(sirs)和对乙酰氨基酚(apap)诱导的肝毒性药物，用于制备抗阿尔茨海默病、抗缺血性心肌病、抗缺血性脑卒中、抗动脉粥样硬化、抗急性胰腺炎、抗儿童炎症性肠病、抗脓毒血症、抗沙门氏菌感染、抗李斯特菌感染、抗牛痘病毒感染等炎症或感染性相关疾病的药物。
综上，因此本发明化合物及其盐类可以用于制备抗程序性细胞坏死抑制剂。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。