本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种吡咯并[1,2-a]吲哚类化合物的制备方法。
背景技术
吡咯并[1,2-a]吲哚存在于许多具有显着生物活性的天然产物和药物中。这些化合物通常表现出有效的抗肿瘤性，它们还可用作合成复杂生物学重要化合物的有用中间体，此外，它们还具有独特的电学和光学性质[(a)r.kakadiya,bioorg.med.chem.2009,17,5614；(b)a.c.sartorelli,cancerres.1988,48,775.]。吡咯并[1,2-a]吲哚类化合物常存在于有生物活性的药物之中，例如：mitomycinc在生物体内经过生物还原后，可与dna双链发生交联，其为一种很强抗肿瘤活性的物质[(a)u.galm,chem.rev.2005,105,739；(b)w.t.bradner,cancertreat.rev.2001,27,35；(c)m.tomasz,y.palom,pharmacol.ther.1997,76,73；]；isatisinea是板蓝根中的有效成分，是常见的治疗风湿发热的药物(j.liu,y.ma,org.lett.2007,9,4127)；另一方面，磺酰基在药物和材料中也是非常重要的一部分，目前有许多合成磺酰基化合物的方法，通过插入磺酰基化合物生成目标产物。通过插入二氧化硫已被证明是最有效和最直接的合成途径之一，在过去几年中，二氧化硫替代品dabco·(so2)2或亚硫酸盐已被用作制备磺酰基化合物的便利来源[(a)d.zheng,j.wu,“sulfurdioxideinsertionreactionsfororganicsynthesis”,naturespringer:berlin,2017；(b)g.qiu,k.zhou,l.gaoandj.wu,org.chem.front.2018,5,691.]。
由于杂环化合物在材料、医药等领域均有其重要的作用，因此，合成吡咯并[1,2-a]吲哚类化合物以及磺酰基类化合物非常有应用的前景和重要意义。自由基反应是一种高效、绿色的合成策略，为了获得具有潜在生物活性的各种类天然化合物，通过自由基反应合成一些具有生物活性的目标化合物是目前的研究热点。芳基重氮四氟硼酸盐可以在不含金属和添加剂的条件下有效地形成芳基磺酰基自由基。基于此，本发明以廉价易得的二氧化硫替代品dabco·(so2)2作为二氧化硫来源，利用二氧化硫插入策略对1-(丙-2-炔-1-基)吲哚及其衍生物进行磺酰基化，再进行分子内的关环作用，从而提供一种简单快速合成吡咯并[1,2-a]吲哚类化合物的新技术。
技术实现要素：
本发明目的在于提供一种简便、高效的吡咯并[1,2-a]吲哚类化合物的制备方法。
本发明利用二氧化硫替代品dabco·(so2)2与芳基重氮四氟硼酸盐在不需任何催化剂的加热条件下，形成芳基磺酰基自由基和叔胺自由基阳离子，然后芳基磺酰基自由基对1-(丙-2-炔-1-基)吲哚的三键进行进攻，吲哚环与双键自由基进行分子内关环，再通过单电子转移与去质子化，最终得到目标产物。
本发明具体通过以下技术方案实现：
一种吡咯并[1,2-a]吲哚类化合物的制备方法，以乙腈作为有机溶剂，由芳基重氮四氟硼酸盐，二氧化硫替代物dabco·(so2)2与1-(丙-2-炔-1-基)吲哚及其衍生物在50℃温度和碱催化下直接一锅法反应得到5-5-6三环核心骨架吡咯并[1,2-a]吲哚类化合物。
上述制备方法的化学反应式为：
其中，r1可为氟、溴；
r2可为甲基；
r3可为富电子芳环和缺电子芳环，其中富电子基团包括甲氧基、苯基、甲基，缺电子基团包括氟、氯、溴。
本发明所述的制备方法具体包括以下步骤：
1)在反应管中加入芳基重氮四氟硼酸盐，二氧化硫替代物dabco·(so2)2与1-(丙-2-炔-1-基)吲哚类化合物和碱碳酸钠，将试管中的空气置换成高纯度氮气后加入有机溶剂，加热搅拌反应；
2)反应液用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥、浓缩并柱层析分离，得到相应的吡咯并[1,2-a]吲哚类化合物。
进一步的，反应体系中所述的有机溶剂为乙腈。
进一步的，反应体系中以1-(丙-2-炔-1-基)吲哚类化合物为1.0当量计，dabco·(so2)2为1.0当量，芳基重氮四氟硼酸盐为1.2当量，碳酸钠为0.2当量。
进一步的，反应体系中所述的搅拌反应温度为50℃，反应时间为12h。
本发明的有益效果为：
本发明方法反应简单高效，反应顺反选择性好，副反应少，产品纯度高，便于分离提纯；条件温和，底物的适用范围广；原料简单易得，成本较低，可适用于较大规模的制备，具有非常好的应用前景。
具体实施方式
下面将结合本发明具体的实施例，对本发明技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
在反应管中加入3-甲基-1-(3-(对甲苯基)丙-2-炔-1-基)-1h-吲哚(0.2mmol,1.0当量)、对甲基重氮四氟硼酸盐(0.24mmol,1.2当量)和dabco·(so2)2(0.2mmol,1.0当量)，把试管中的空气置换成高纯度氮气后加入溶剂3ml乙腈后，加热至50℃搅拌反应12小时，用饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩并柱层析分离。以67％收率得到目标产物ia。
上述制备得到的目标产物ia结构式如下：
目标化合物的结构表征：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.86(s,1h),7.46(d,j＝8.3hz,2h),7.40–7.35(m,3h),7.29–7.21(m,3h),7.16(d,j＝7.9hz,2h),7.10(d,j＝8.1hz,2h),4.14(q,j＝7.2hz,1h),2.42(s,3h),2.35(s,3h),1.27(d,j＝7.3hz,3h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ142.96,140.28,140.20,139.95,138.70,136.97,130.11,129.08,128.97,128.59,127.99,127.32,125.27,124.98,117.78,114.55,110.72,36.09,21.49,21.32,17.46；
hrms(esi):m/z[m+h]+calcdforc26h24no2s+:414.1522；found:414.1519.
实施例2
在反应管中加入3-甲基-1-(3-(对甲苯基)丙-2-炔-1-基)-1h-吲哚(0.2mmol,1.0当量)、对氟重氮四氟硼酸盐(0.24mmol,1.2当量)和dabco·(so2)2(0.2mmol,1.0当量)，把试管中的空气置换成高纯度氮气后加入溶剂3ml乙腈后，加热至50℃搅拌反应12小时，用饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩并柱层析分离。以70％收率得到目标产物ib。
上述制备得到的目标产物ib结构式如下：
目标化合物的结构表征：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.94(s,1h),7.43(t,j＝6.5hz,2h),7.356-7.34(m,3h),7.32–7.22(m,5h),7.17(s,2h),7.05(s,1h),3.85(s,3h),2.22(s,3h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ164.88(d,jc-f＝253.9hz),140.37,140.28,138.68(d,jc-f＝11.5hz),137.20,133.83,130.10(d,jc-f＝8.7hz),128.97,128.76,128.66,128.03,126.95,125.41,125.02,117.74,115.52(d,jc-f＝22.6hz),114.55,110.77,36.07,21.29,17.48；
19fnmr(377mhz,cdcl3):δ-106.15；hrms(esi):m/z[m+h]+calcdforc25h21fno2s+:418.1272；found:418.1272.
实施例3
在反应管中加入3-甲基-1-(3-(对甲苯基)丙-2-炔-1-基)-1h-吲哚(0.2mmol,1.0当量)、对甲氧基重氮四氟硼酸盐(0.24mmol,1.2当量)和dabco·(so2)2(0.2mmol,1.0当量)，把试管中的空气置换成高纯度氮气后加入溶剂3ml乙腈后，加热至50℃搅拌反应12小时，用饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩并柱层析分离。以50％收率得到目标产物ic。
上述制备得到的目标产物ic结构式如下：
目标化合物的结构表征：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.83(s,1h),7.53–7.43(m,2h),7.38–7.30(m,3h),7.28–7.19(m,3h),7.13(d,j＝7.8hz,2h),6.74(d,j＝8.9hz,2h),4.11(q,j＝7.0hz,1h),3.78(s,3h),2.40(s,3h),1.25(d,j＝7.3hz,3h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.63,140.28,138.74,138.37,136.93,134.59,130.14,129.49,129.03,128.58,127.97,125.22,124.96,117.65,114.93,114.25,113.60,110.68,55.51,36.08,21.31,17.48；
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实施例4
在反应管中加入1-(3-([1,1'-联苯]-4-基)丙-2-炔-1-基)-1h-吲哚(0.2mmol,1.0当量)、对甲基重氮四氟硼酸盐(0.24mmol,1.2当量)和dabco·(so2)2(0.2mmol,1.0当量)，把试管中的空气置换成高纯度氮气后加入溶剂3ml乙腈后，加热至50℃搅拌反应12小时，用饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩并柱层析分离。以57％收率得到目标产物id。
上述制备得到的目标产物id结构式如下：
目标化合物的结构表征：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.95(s,1h),7.66(dd,j＝8.1,1.0hz,2h),7.62–7.57(m,2h),7.56–7.50(m,4h),7.47(d,j＝7.8hz,2h),7.45–7.35(m,4h),7.27–7.21(m,1h),7.08(d,j＝8.0hz,2h),3.90(s,2h),2.31(s,3h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ143.12,140.80,139.88,139.57,135.40,134.05,131.59,130.06,129.17,128.84,128.05,127.35,127.28,127.01,126.73,126.21,125.26,117.15,115.67,110.88,29.30,21.47；
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实施例5
在反应管中加入1-(3-(4-溴苯基)丙-2-炔-1-基)-1h-吲哚(0.2mmol,1.0当量)、对甲基重氮四氟硼酸盐(0.24mmol,1.2当量)和dabco·(so2)2(0.2mmol,1.0当量)，把试管中的空气置换成高纯度氮气后加入溶剂3ml乙腈后，加热至50℃搅拌反应12小时，用饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩并柱层析分离。以50％收率得到目标产物ie。
上述制备得到的目标产物ie结构式如下：
目标化合物的结构表征：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.92(s,1h),7.48(t,j＝8.1hz,4h),7.41(t,j＝7.7hz,3h),7.31(d,j＝8.4hz,2h),7.27–7.20(m,1h),7.11(d,j＝8.2hz,2h),3.83(s,2h),2.33(s,3h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ143.30,139.76,139.45,135.45,133.84,131.52,131.33,131.26,129.26,128.11,127.19,126.21,125.38,121.35,116.29,115.75,110.92,29.17,21.48；
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实施例6
在反应管中加入1-(3-(对甲苯基)丙-2-炔-1-基)-1h-吲哚(0.2mmol,1.0当量)、对甲基重氮四氟硼酸盐(0.24mmol,1.2当量)和dabco·(so2)2(0.2mmol,1.0当量)，把试管中的空气置换成高纯度氮气后加入溶剂3ml乙腈后，加热至50℃搅拌反应12小时，用饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩并柱层析分离。以58％收率得到目标产物if。
上述制备得到的目标产物if结构式如下：
目标化合物的结构表征：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.91(s,1h),7.49(d,j＝8.3hz,2h),7.39(t,j＝7.5hz,3h),7.31(d,j＝8.0hz,2h),7.26(s,1h),7.16(d,j＝7.9hz,2h),7.08(d,j＝8.1hz,2h),3.84(s,2h),2.39(s,3h),2.32(s,3h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ143.01,140.01,139.60,136.91,135.15,134.09，129.57，129.13，128.81，127.99，127.23，127.05，126.18，125.16117.53,115.43,110.82,29.16,21.48,21.30；
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实施例7
在反应管中加入1-(3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-基)-1h-吲哚(0.2mmol,1.0当量)、二甲基重氮四氟硼酸盐(0.24mmol,1.2当量)和dabco·(so2)2(0.2mmol,1.0当量)，把试管中的空气置换成高纯度氮气后加入溶剂3ml乙腈后，加热至50℃搅拌反应12小时，用饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩并柱层析分离。以48％收率得到目标产物ig。
上述制备得到的目标产物ig结构式如下：
目标化合物的结构表征：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.94(s,1h),7.43(t,j＝6.5hz,3h),7.36-7.34(m,4h),7.32–7.22(m,1h),7.17(s,2h),7.05(s,1h),3.85(s,2h),2.22(s,6h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ142.00,139.53,138.53,135.35,134.08,133.89,133.29,131.27,131.06,128.22,128.10,127.37,126.21,125.33,124.85,116.26,115.36,110.91,28.99,21.03；
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实施例8
在反应管中加入1-(3-(对甲苯基)丙-2-炔-1-基)-1h-吲哚(0.2mmol,1.0当量)、对甲氧基重氮四氟硼酸盐(0.24mmol,1.2当量)和dabco·(so2)2(0.2mmol,1.0当量)，把试管中的空气置换成高纯度氮气后加入溶剂3ml乙腈后，加热至50℃搅拌反应12小时，用饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩并柱层析分离。以66％收率得到目标产物ih。
上述制备得到的目标产物ih结构式如下：
目标化合物的结构表征：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.91(s,1h),7.55(d,j＝8.8hz,2h),7.41(t,j＝7.5hz,3h),7.33(d,j＝7.9hz,2h),7.23(dd,j＝9.3,4.3hz,1h),7.18(d,j＝7.8hz,2h),6.77(d,j＝8.8hz,2h),3.86(s,2h),3.80(s,3h),2.42(s,3h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.65,139.64,136.89,135.11,134.61,134.09,129.60,129.41,128.80,127.97,127.52,126.16,125.10,117.41,115.12,113.66,110.79,55.50,29.13,21.28；
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实施例9
在反应管中加入4-氟-1-(3-(对甲苯基)丙-2-炔-1-基)-1h-吲哚(0.2mmol,1.0当量)、对甲基重氮四氟硼酸盐(0.24mmol,1.2当量)和dabco·(so2)2(0.2mmol,1.0当量)，把试管中的空气置换成高纯度氮气后加入溶剂3ml乙腈后，加热至50℃搅拌反应12小时，用饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩并柱层析分离。以67％收率得到目标产物ii。
上述制备得到的目标产物ii结构式如下：
目标化合物的结构表征：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.90(s,1h),7.47(d,j＝8.3hz,2h),7.37(td,j＝8.2,5.2hz,1h),7.32–7.25(m,2h),7.18(dd,j＝14.7,7.8hz,3h),7.08(d,j＝8.0hz,2h),6.92(t,j＝8.6hz,1h),3.87(s,2h),2.39(s,3h),2.32(s,3h)；
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ159.46(d,jc-f＝248.9hz),143.15,141.71(d,jc-f＝9.1hz),139.77,137.15,134.78,130.10(d,jc-f＝8.1hz),129.54,129.15,128.86,127.92,127.29,120.46,120.24,117.93,115.69,112.37(d,jc-f＝20.5hz),106.87(d,jc-f＝3.1hz),26.10,21.47,21.28；
19fnmr(377mhz,cdcl3):δ-116.17；hrms(esi):m/z[m+h]+calcdforc25h21fno2s+:418.1272；found:418.1271.
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。