本发明属于医药领域，具体涉及一类不对称双喹唑啉席夫碱化合物及其制备与医药用途。
背景技术：
喹唑啉类化合物是一类具有良好生物活性的含氮杂环化合物，其在抗菌、抗炎、抗高血压和抗癌等方面都显示出优良的活性，目前已有多个具有喹唑啉结构的小分子药物上市，如egfr抑制剂吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼等等。此前也有较多基于此类喹唑啉结构开展的研究，例如cn201510875007、cn2017108670950、cn201210469118.x等。席夫碱及其衍生物，具有抑菌、抗癌等活性，并且由于席夫碱合成方便，活性较高，成为药物研发中的重要结构，是极有价值的药效基团。
前期团队使用席夫碱结构连接两个相同的喹唑啉结构单元形成了具有对称结构的双喹唑啉席夫碱化合物，其中使用的为4-氨基喹唑啉，但是在喹唑啉衍生物中2-氨基喹唑啉也属于十分重要的原料/中间体，因而尝试设计合成了不对称的双喹唑啉席夫碱化合物，此类双喹唑啉席夫碱化合物在生物医药领域，尤其是抗癌领域具有潜在的应用前景。
技术实现要素：
本发明目的在于提供一类不对称双喹唑啉席夫碱化合物及其制备与应用。
本发明提供的一种不对称双喹唑啉席夫碱化合物，其为式1或式2所示的化合物：
本发明还提供了一种不对称双喹唑啉席夫碱化合物的制备方法，向干燥的反应器中加入间苯二甲醛/2,6-吡啶二甲醛、有机溶剂、催化剂，搅拌均匀后，将4-氨基喹唑啉缓慢滴入上述间苯二甲醛/2,6-吡啶二甲醛的有机溶液中，滴加完毕后继续搅拌回流反应，冷却至室温，加入2-氨基喹唑啉，继续搅拌回流反应后，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，所得残余物经硅胶柱层析，得化合物1或2；
所述不对称双喹唑啉席夫碱化合物的合成路线如下：
其中所述有机溶剂可选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、dmso、dmf等，所述有机溶剂优选乙醇；
所述4-氨基喹唑啉与间苯二甲醛/2,6-吡啶二甲醛的摩尔比优选为0.9-1:1，
所述2-氨基喹唑啉与间苯二甲醛/2,6-吡啶二甲醛的摩尔比优选为1:1；
所述催化剂为对甲苯磺酸(tsoh)，所述催化剂的加入量为催化量。
本发明还提供了所述不对称双喹唑啉席夫碱化合物在制备抗癌药物中的应用；所述癌症选自肺癌、卵巢癌、乳腺癌或白血病；其中所述癌症优选为乳腺癌。
本发明提供的一类不对称双喹唑啉席夫碱化合物，通过席夫碱结构连接了两个不同结构的喹唑啉，即4-氨基喹唑啉和2-氨基喹唑啉，形成了不对称双喹唑啉席夫碱化合物；通过抗肿瘤活性研究表明，所述不对称双喹唑啉席夫碱化合物具有一定的抗肿瘤作用，尤其是对于乳腺癌有较好的活性，可用于制备抗肿瘤药物。
具体实施方式
下述通过实施例进一步说明本发明，但不能限制本发明的内容。
实施例1：化合物1的制备
向干燥的反应器中加入间苯二甲醛(2.68g，20mmol)、50ml乙醇以及催化剂tsoh(0.15g)，搅拌均匀后，将4-氨基喹唑啉(2.83g,19.5mmol)缓慢滴入上述间苯二甲醛的乙醇溶液中，滴加完毕后继续搅拌回流反应3h，冷却至室温，加入2-氨基喹唑啉(2.90g,20mmol)，继续搅拌回流反应3h后，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，所得残余物经硅胶柱层析(乙醇/乙酸乙酯(v/v)＝1:3)分离纯化，得5.58g化合物1，收率71.9％。
质谱(ci，m/z)：389[m+1]+.
1hnmr(cdcl3,300mhz):9.41(s,1h),9.35(s,1h),8.42(s,1h)，8.26(s,2h)，8.15(d,2h)，7.95(d，2h)，7.65-7.74(m，6h)7.45(t，1h).
实施例2：化合物2的制备
向干燥的反应器中加入2,6-吡啶二甲醛(2.70g，20mmol)、45ml乙醇以及催化剂tsoh(0.15g)，搅拌均匀后，将4-氨基喹唑啉(2.80g,19.3mmol)缓慢滴入上述2,6-吡啶二甲醛的乙醇溶液中，滴加完毕后继续搅拌回流反应3h，冷却至室温，加入2-氨基喹唑啉(2.90g,20mmol)，继续搅拌回流反应3h后，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，所得残余物经硅胶柱层析(乙醇/乙酸乙酯(v/v)＝1:3)分离纯化，得5.32g化合物2，收率68.4％。
质谱(ci，m/z)：390[m+1]+.
1hnmr(cdcl3,300mhz):9.41(s,1h),9.35(s,1h),8.33(d，2h)，8.26(t，1h)，8.15(d,2h)，7.65-7.74(m，6h),7.45(s，2h).
实施例3：抗癌活性测定
细胞株：人非小细胞肺癌细胞(a-549)、人卵巢癌细胞(skov-3)、人乳腺癌细胞(mcf-7)、人白血病细胞(hl-60)。
细胞培养：细胞接种在含10％小牛血清，100iu/ml青霉素g钠盐及100ug/ml硫酸链霉素的dmem或dmem/f12完全培养液中，置37℃、100％相对湿度、含5％c02的培养箱中，传代3次后备用。
mtt比色法检测：取对数生长期的细胞，经0.25％胰蛋白酶消化后(悬浮细胞无须消化)，悬浮于含10％小牛血清的培养液中，用玻璃滴管轻轻吹打成单细胞悬液，显微镜下用血细胞记数板记数活细胞。96孔培养板每孔接种细胞悬液90μl(细胞浓度为3-6×104个/ml)，置培养箱24h后，每孔加10μl药液。另外，每个浓度设阴性对照(等浓度dmso)及空白本底(不加细胞)，各组均设6个复孔。再连续培养48h，然后每孔加入10μl5mg/ml的mtt溶液，继续培养4h后，吸去上清液。每孔加入100μldmso，置微量振荡器震荡5min以使结晶完全溶解，于酶标仪530nm单波长比色，测定od值，试验结果见表1。
抑制率(％)＝[1-(实验组od均值-空白组od均值)/(对照组od均值-空白组od均值)]×100％。
bliss法计算受试化合物ic50值。
对照组阳性药为吉非替尼。
对肿瘤细胞抑制活性测定结果：
结果表明，化合物1-2对人非小细胞肺癌细胞(a-549)有一定的抑制活性，化合物2对人白血病细胞(hl-60)也有一定的抑制活性，但是活性均不是很高；但是化合物1-2对人乳腺癌细胞(mcf-7)均有较好的活性，甚至化合物1的活性显著优于阳性药。故化合物1-2对于人乳腺癌细胞(mcf-7)显示出良好的特异性，可作为潜在的抗乳腺癌药物。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，依据本发明的技术实质，对以上实施例所作的任何简单的修改、等同替换与改进等，均仍属于本发明技术方案的保护范围之内。