本发明涉及一种不饱和含硫杂环化合物氰烷基取代噻吩衍生物及其合成方法。
背景技术：
噻吩衍生物不仅是天然产物、重要药物的结构单元，而且是有机合成的重要中间体，在医药、农药、化工等领域有广泛应用。带有噻吩环的抗生素比苯基同系物具有更好的疗效。一些消炎镇痛新药，如对羟麻黄碱、舒洛芬、噻布洛酸、噻洛芬酸、苯噻啶、舒芬太尼等消炎镇痛药均为噻吩的衍生物。
目前，合成噻吩衍生物的方法主要有两种：在已有的噻吩环的基础上进行官能团化或者利用简单的底物进行关环反应。
技术实现要素：
本发明的目的在于以易制备、具有结构多样性和多反应中心的α-硫羰基-n,s-缩烯酮2为原料一步实现了噻吩环的构建，合成具有潜在药物活性的氰烷基取代噻吩衍生物。
本发明提供一种氰烷基取代噻吩衍生物，其分子结构式ⅰ如下：
r1选自甲基、芳基、萘环、呋喃环、噻吩环丙烷基或芳基环丙烷基；
r2选自甲基、芳基、萘环、呋喃环、噻吩环丙烷基或芳基环丙烷基。
本发明提供一种氰烷基取代噻吩衍生物ⅰ的合成方法，以α-硫羰基-n,s-缩烯酮ⅱ为起始原料，cu盐为促进剂，在碱性条件下，在溶剂中与式ⅲ发生环化反应，一步生成氰烷基取代噻吩衍生物ⅰ
α-硫羰基-n,s-缩烯酮ⅱ的分子结构式如下：
r1选自以下基团：甲基、芳基、萘环、呋喃环、噻吩环或芳基环丙烷基；r2为甲基、芳基、萘环、呋喃环、噻吩环或芳基环丙烷基；r4为甲基、芳基或芳基环丙烷基；其中芳基为苯基、苯环上带有取代基的芳基，苯环上带有取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、羧基中的1-5种，取代基的个数为1-5个。
肟酯式ⅲ的分子结构式如下：
r3选自以下基团：芳基；其中芳基为苯基、苯环上带有取代基的芳基，苯环上带有的取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、羧基中的1-5种，取代基的个数为1-5个。
合成路线如下述反应式所示，
其中：铜盐促进剂为氯化铜(cucl2)、溴化铜(cubr2)、氯化亚铜(cucl)、溴化亚铜(cubr)、醋酸铜(cu(oac)2)、醋酸亚铜(cuoac)中的一种或二种以上，α-硫羰基-n,s-缩烯酮2与铜盐的摩尔比为1:0.1-1:1.0；
碱为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、叔丁醇钾或叔丁醇锂中的一种，α-硫羰基-n,s-缩烯酮2与碱的摩尔比为1:0.1-1:5；
反应溶剂为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亚砜(dmso)、乙腈、甲苯、1,4-二氧六环中的一种或两种以上的混合物；α-硫羰基-n,s-缩烯酮于反应溶剂中的摩尔浓度为0.05-1.0m；
反应气氛为空气、氧气、氮气或氩气；反应时间为0.1-48小时；反应温度为0-130℃。
进一步地，在上述技术方案中，α-硫羰基-n,s-缩烯酮ⅱ生成ⅰ的反应中铜盐最好是cucl。
进一步地，在上述技术方案中，α-硫羰基-n,s-缩烯酮ⅱ生成ⅰ的反应中碱最好是naoac。
进一步地，在上述技术方案中，α-硫羰基-n,s-缩烯酮ⅱ生成ⅰ的反应最好在非质子非极性溶剂n,n-二甲基甲酰胺中进行。
进一步地，在上述技术方案中，α-硫羰基-n,s-缩烯酮ⅱ生成ⅰ的反应最佳反应时间为5-12小时。
进一步地，在上述技术方案中，α-硫羰基-n,s-缩烯酮ⅱ生成ⅰ的反应最佳反应温度是60-80℃。
进一步地，在上述技术方案中，α-硫羰基-n,s-缩烯酮ⅱ生成ⅰ的反应中α-硫羰基-n,s-缩烯酮ⅱ与铜盐的优选摩尔比为1:0.1。
进一步地，在上述技术方案中，α-硫羰基-n,s-缩烯酮ⅱ生成ⅰ的反应中α-硫羰基-n,s-缩烯酮ⅱ式ⅲ的优选摩尔比为1:1.0。
本发明以α-硫羰基-n,s-缩烯酮为起始原料，铜盐为促进剂，通过环化反应，一步生成氰烷基取代噻吩衍生物。与已报道的噻吩衍生物合成方法相比较，本发明原料易得、操作简便、合成反应效率高，收率在45％-84％，且产物具有很好的立体选择性及官能团多样性。本发明合成的氰烷基取代噻吩骨架结构可以作为药物及化工用品结构的中间体。
本发明具有以下优点：
1)合成子α-硫羰基-n,s-缩烯酮ⅱ具有结构多样性，可以用来合成不同类型和结构的多取代噻吩衍生物ⅰ。
2)合成子ⅱ容易制备，制备原料便宜易得，成本低廉，易于工业化生产。
3)氰烷基取代噻吩衍生物ⅰ的合成反应使用价格较低相对无毒的cux2作为促进剂。
4)氰烷基取代噻吩衍生物ⅰ合成反应一步构建噻吩环，产物收率高，最高可达到84％。
5)氰烷基取代噻吩衍生物ⅰ产物有好的立体选择性，及官能团多样性，具有广泛的应用性。
总之，本发明利用α-硫羰基-n,s-缩烯酮ⅱ的结构多样性与多反应中心来高效合成不同类型和结构的多取代噻吩衍生物ⅰ，原料便宜易得，得到氰烷基取代的噻吩结构，操作简便，目标产物收率高。
具体实施方式
在110℃下，在甲苯溶剂中，α-羰基-n,s-缩烯酮a与劳森试剂b反应生成α-硫羰基-n,s-缩烯酮ⅱ。式a中r1、r2、r4中定义同式ⅱ。
具体过程为：将α-羰基-n,s-缩烯酮a(2.0mmol)、劳森试剂b(1.0mmol)溶于3ml甲苯中，在110℃油浴中搅拌反应1min，tlc检测，原料α-羰基-n,s-缩烯酮a反应完全即停止反应。冷至室温后，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝50:1)，得到目标产物ⅱ。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但本发明的内容并不仅限于此。
实施例1
在手套箱中，依次称取1-甲硫基-1-苄胺-1-丁烯-3-苯基-3-硫酮2a1(0.33mmol)、肟酯32(0.3mmol)、氯化亚铜(0.03mmol)、醋酸钠(0.3mmol)于25mlschlenk反应瓶中，在氮气下，加入dmf2ml，放入70℃的油浴中反应12小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝20:1)，得到黄色液体目标产物1a(75mg,收率79％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
原料2a和3采用下述文献方法制备得到：(实施例2-11中原料也为采用下述文献方法制备得到)。
(1)z.q.liu,p.wu,y.he,t.yang,z.k.yu,adv.synth.catal.2018,360,4381-4392.
(2)(a)x.-y.yu,j.-r.chen,p.-z.wang,m.-n.yang,d.liang,w.-j.xiao,angew.chem.int.ed.2018,57,738-743.(b)b.zhao,z.shi,angew.chem.int.ed.2017,56,12727–12731；angew.chem.2017,129,12901–12905.
化合物表征数据
2-丙氰基-3-苄胺基-5-苯基噻吩衍生物(1a)，黄色固体.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.55(m,2h,aromaticch),7.50-7.24(m,8h,aromaticch),6.99(s,1h,thienylch),4.44(s,2h,ch2ph)3.54(br,1h,nh),2.99(t,j＝7.4hz,2h,ch2-ch2-cn),2.59(t,j＝7.4hz,2h,ch2-ch2-cn).13c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ145.4,140.8,139.7,134.3,119.3,129.0,128.8,127.8,127.6,126.9,125.4,115.6,112.4,51.5,23.1,18.7.c20h18n2s的hrms理论值([m+h]+):319.1269；测定值:319.1267.
实施例2
在手套箱中，依次称取(e)-4-甲硫基-4-苯胺-3-丁烯-2-硫酮2b(0.33mmol)、肟酯3(0.3mmol)、氯化亚铜(0.03mmol)、醋酸钠(0.3mmol)于25mlschlenk反应瓶中，在氮气下，加入dmf2ml，放入70℃的油浴中反应12小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝20:1)，得到黄色液体目标产物1b(58mg,收率75％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
化合物表征数据
2-丙氰基-3-苄胺基-5-甲基噻吩衍生物(1b)，黄色液体.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.26and7.20(meach,4:1h,aromaticch),6.32(s,1h,thienylch),4.19(s,2h,ch2ph),3.02(br,1h,nh),2.78(t,j＝7.4hz,2h,ch2-ch2-cn),2.40(t,j＝7.4hz,2h,ch2-ch2-cn),2.28(s,3h,ch3).13c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ144.2,139.9,136.8,119.4,128.7,127.7,127.4,118.3,119.8,51.5,22.9,18.8,15.7.c15h16n2s的hrms理论值([m+h]+):257.1112；测定值:257.1112.
实施例3
在手套箱中，依次称取1-甲硫基-1-苄胺-1-丁烯-3-对甲基苯-3-硫酮2c(0.33mmol)、肟酯3(0.3mmol)、氯化亚铜(0.03mmol)、醋酸钠(0.3mmol)于25mlschlenk反应瓶中，在氮气下，加入dmf2ml，放入70℃的油浴中反应12小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝20:1)，得到黄色液体目标产物1c(60mg,收率60％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
化合物表征数据
2-丙氰基-3-苄胺基-5-对甲基苯基噻吩衍生物(1c)，黄色液体.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.34-7.17(m,7h,aromaticch),7.05(d,j＝8.0hz,2h,aromaticch),6.80(s,1h,ch＝c),4.26(s,2h,ch2ph),3.21(br,1h,nh),2.85(t,j＝7.4hz,2h,ch2＝ch2-cn),2.45(t,j＝7.4hz,2h,ch2＝ch2-cn)，2.25(s,3h，ch3).13c{h}nmr(100mhz,cdcl3)δ145.4,140.9,139.7,137.5,131.6,129.6,128.8,127.8,127.5,125.3,119.3,115.1,111.9,51.6,23.1,21.3,18.7.c21h20n2s的hrms理论值([m+h]+):333.1425；测定值:333.1417.
实施例4
在手套箱中，依次称取1-甲硫基-1-苄胺-1-丁烯-3-对三氟甲基苯-3-硫酮2d(0.33mmol)、肟酯3(0.3mmol)、氯化亚铜(0.03mmol)、醋酸钠(0.3mmol)于25mlschlenk反应瓶中，在氮气下，加入dmf2ml，放入70℃的油浴中反应12小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝20:1)，得到黄色液体目标产物1d(82mg,收率71％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
化合物表征数据
2-丙氰基-3-苄胺基-5-对三氟甲基苯基噻吩衍生物(1d)，黄色液体.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.49(s,4h,aromaticch),7.28(m,5h,aromaticch),6.91(s,1h,thienylch),4.28(s,2h,ch2ph),2.89(t,j＝7.3hz,2h,ch2-ch2-cn),2.50(t,j＝7.3hz,2h,ch2-ch2-cn).13c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ145.8,139.5,138.9,137.7,119.1,129.2,128.9,127.7,127.6,125.4,125.9,124.2,116.6,113.8,51.4,23.1,18.6.c21h17f3n2s的hrms理论值([m+h]+):387.1143；测定值:387.1142.
实施例5
在手套箱中，依次称取1--甲硫基-1-邻氯苄胺-1-丁烯-3-苯基-3-硫酮2e(0.33mmol)、肟酯3(0.3mmol)、氯化亚铜(0.03mmol)、醋酸钠(0.3mmol)于25mlschlenk反应瓶中，在氮气下，加入dmf2ml，放入70℃的油浴中反应12小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝20:1)，得到黄色液体目标产物1e(67mg,收率63％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
化合物表征数据
2-丙氰基-3-邻氯苄胺基-5-苯基噻吩衍生物(1e)，黄色液体.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40,7.30,and7.09(meach,2:2:3h,aromaticch),7.23(t,j＝7.6hz,2h,aromaticch),6.80(s,1h,thienylch),4.34(s,2h,ch2ph),3.40(br,1h,nh),2.86(t,j＝7.4hz,2h,ch2-ch2-cn),2.45(t,j＝7.4hz,2h,ch2-ch2-cn).13c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ144.9,140.8,137.0,134.2,133.4,119.2,129.7,129.6,128.9,128.8,127.6,127.2,and125.3,115.6,113.1,49.1,23.1,18.7.c20h17cln2s的hrms理论值([m+h]+):353.0879；测定值:353.0879.
实施例6
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，2a与3的摩尔比为1:1.1。停止反应，经后处理得到目标产物1a(66mg,收率69％)。
实施例7
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，dmf改为phme。停止反应，经后处理得到目标产物1a(58mg,收率61％)。
实施例8
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，dmf改为dmso。停止反应，经后处理得到目标产物1a(60mg,收率63％)。
实施例9
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，cucl改为cucl2。停止反应，经后处理得到目标产物1a(51mg,收率53％)。
实施例10
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，cucl改为cubr。停止反应，经后处理得到目标产物1a(62mg,收率65％)。
实施例11
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，naoac改为na2co3。停止反应，经后处理得到目标产物1a(54mg,收率57％)。
本发明方法原料易得、操作简便，合成反应条件温和、反应效率高，其官能团具有多样性。