一种帕瑞昔布钠新晶型及其制备方法与流程

本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种帕瑞昔布钠新晶型及其制备方法。
背景技术：
：帕瑞昔布钠(parecoxibsodium)，商品名为特耐(dynastat)，其中文化学名为n-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，cas号为：198470-85-8，是一种白色或类白色粉末，结构如下：注射用帕瑞昔布钠由辉瑞公司研制开发，2002年3月22日在欧洲上市，批准上市规格为20mg、40mg，是第一个可静脉注射和肌肉注射的特异性环氧合酶-2(cox-2)抑制剂。已知无水、非溶剂化的帕瑞昔布钠有多种晶型，cn101037418a公开了帕瑞昔布钠a、b、e三种无水、非溶剂化晶型，a晶型x-射线粉末衍射特征吸收峰值为5.6、9.6、11.0、14.5、16.5、22.0、24.0、25.3；b晶型的x-射线粉末衍射特征吸收峰值为4.2、8.3、12.3、12.4、16.4、17.5、23.8、24.2、24.7；e晶型的x-射线粉末衍射特征吸收峰值为8.8、12.8、15.6、17.4、18.7、22.4、22.7、26.4，其中a晶型更易从帕瑞昔布钠其他固体形式制备，且制备之后显示出高度的稳定性，这就为a晶型提供了主要的商业优点；cn104910091a公开了一种帕瑞昔布钠a晶型，其x-射线粉末衍射特征吸收峰值为2.580、5.585、9.573、11.053、14.594、16.542；wo2004087682a1公开了结晶帕瑞昔布钠形式i-vi；cn104418818a、cn107011279a分别公开了另一种无水、非溶剂化帕瑞昔布钠晶型。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种稳定性、溶解性均良好，适于制剂生产配液需要的新的帕瑞昔布钠晶型。具体的，本发明涉及一种帕瑞昔布钠多晶型物，其特征在于其x射线粉末衍射图的2θ在4.12、8.24、12.36、12.66、16.50、23.94、24.34、24.86、33.34±0.2°处有衍射峰。进一步地，其x射线粉末衍射图的2θ还在17.58、29.08、37.66±0.2°处有衍射峰更优选的，本发明所述的帕瑞昔布钠多晶型物具有如图1所示的xrpd图谱，其x-衍射数据如表1所示。表1本发明帕瑞昔布钠多晶型物x-衍射数据序号2θd值计数相对强度14.12021.429124959428.24010.72113258100312.3607.1551304598412.6606.986284421516.5005.368685051617.5805.041182313723.9403.714368227824.3403.654376528924.8603.5797323551029.0803.0681549111133.3402.6853271241237.6602.387195414所述的帕瑞昔布钠多晶型物，用kbr压片测得的红外吸收图谱，在3070cm-1、2868cm-1、1597cm-1、1327cm-1、1257cm-1、1144cm-1、1095cm-1、837cm-1、694cm-1、569cm-1处有吸收。更优选的，本发明所述的帕瑞昔布钠多晶型物具有如图2所示的红外吸收图谱。优选的，本发明所述的帕瑞昔布钠多晶型物dsc分析图谱在189.80℃、272.88℃附近有吸热峰，189.80℃是转晶点，272.88℃是熔融点；tg分析图谱显示该晶型失重为±0.5％。本发明还涉及所述的帕瑞昔布钠多晶型物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)将质量百分数5％～20％帕瑞昔布钠/乙醇溶液搅拌升温至65～75℃溶清，冷却至10～30℃搅拌析晶0.5～2h，过滤，滤饼于40～60℃下减压或者鼓风干燥4～8h，得帕瑞昔布钠乙醇合物；(2)将质量百分数5％～10％帕瑞昔布钠乙醇合物/甲基叔丁基醚溶液搅拌下升温至45～55℃回流打浆2～6h，降温至10～30℃搅拌析晶0.5～2h，过滤，滤饼先于35～45℃减压或者鼓风干燥2～4h，再于110～150℃常压或者鼓风干燥10～18h，得本发明帕瑞昔布钠多晶型物成品。本发明中质量百分数是指溶质与溶液的质量比，并以百分数表示。本发明还涉及所述的帕瑞昔布钠多晶型物与一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。优选的，所述药学上可接受的载体选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸、或氢氧化钠。优选的，该组合物用于制备注射剂。本发明还涉及所述的帕瑞昔布钠多晶型物在制备治疗环氧化酶-2(cox-2)介导的病症的药物中的应用。例如在制备用于手术后疼痛的短期治疗药物中的应用。附图说明图1是实施例1制备的帕瑞昔布钠新晶型是x-射线粉末衍射图图2是实施例1制备的帕瑞昔布钠新晶型的红外吸收图谱图3是实施例1制备的帕瑞昔布钠新晶型的tg图图4是实施例1制备的帕瑞昔布钠新晶型的dsc图具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。本发明中所涉及的xprd采用日本产d/max2500/pc型转靶x射线衍射仪，测定条件为铜靶，管电压40kv，管电流100ma，扫描速度5.00°/min，扫描范围0.00～40.00°。本发明中所涉及的dsc和tg采用美国perkinelmer公司产pyrts-1-dsc型热分析仪，tga测试条件为升温速度：10℃/min；温度范围：25℃～800℃；dsc测试条件为升温速度：10℃/min；温度范围：25℃～300℃。本发明中所涉及的产品的纯度测定的分析液相条件为：以苯基硅烷键合硅胶为填充剂(acephenyl，150mm×3.0mm，3μm；或效能相当的色谱柱)，检测波长为215nm，流动相为0.01mol/l磷酸氢二钠溶液(用磷酸调节ph至3.0±0.1)-甲醇(52:48)实施例1：(1)5g帕瑞昔布钠中，加入无水乙醇95g，搅拌升温至65℃溶清，冷却至10℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼于40℃下减压干燥8h，得帕瑞昔布钠乙醇合物3.2g；(2)3.0g帕瑞昔布钠乙醇合物中，加入甲基叔丁基醚57g，搅拌下升温至55℃回流打浆2h，降温至10℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼先于35℃减压干燥4h，再于110℃常压干燥12h，得本发明帕瑞昔布钠多晶型物成品。该产品xrd图见图1；红外图谱见图2；tg图谱见图3；dsc图谱见图4，根据谱图及数据判断，该化合物为帕瑞昔布钠无水物形式。实施例2(1)10g帕瑞昔布钠中，加入无水乙醇190g，搅拌升温至65℃溶清，冷却至10℃搅拌析晶0.5h，过滤，滤饼于40℃下鼓风干燥8h，得帕瑞昔布钠乙醇合物7.0g；(2)7.0g帕瑞昔布钠乙醇合物中，加入甲基叔丁基醚133g，搅拌下升温至55℃回流打浆2h，降温至30℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼先于45℃鼓风干燥1h，再于110℃鼓风干燥18h，得本发明帕瑞昔布钠多晶型物成品。该产品xrd图与实施例1相同。实施例3(1)10g帕瑞昔布钠中，加入无水乙醇90g，搅拌升温至70℃溶清，冷却至20℃搅拌析晶1h，过滤，滤饼于50℃下减压干燥6h，得帕瑞昔布钠乙醇合物8.2g；(2)8.0g帕瑞昔布钠乙醇合物中，加入甲基叔丁基醚98.7g，搅拌下升温至55℃回流打浆4h，降温至20℃搅拌析晶1h，过滤，滤饼先于40℃减压干燥2h，再于120℃常压干燥12h，得本发明帕瑞昔布钠多晶型物成品。该产品xrd图与实施例1相同。实施例4(1)20g帕瑞昔布钠中，加入无水乙醇180g，搅拌升温至70℃溶清，冷却至10℃搅拌析晶1h，过滤，滤饼于50℃下鼓风干燥6h，得帕瑞昔布钠乙醇合物17g；(2)17g帕瑞昔布钠乙醇合物中，加入甲基叔丁基醚210g，搅拌下升温至55℃回流打浆4h，降温至10℃搅拌析晶1h，过滤，滤饼先于40℃鼓风干燥2h，再于150℃鼓风干燥15h，得本发明帕瑞昔布钠多晶型物成品。该产品xrd图与实施例1相同。实施例5(1)5g帕瑞昔布钠中，加入无水乙醇28.5g，搅拌升温至75℃溶清，冷却至30℃搅拌析晶0.5h，过滤，滤饼于60℃下减压干燥4h，得帕瑞昔布钠乙醇合物4.3g；(2)4.0g帕瑞昔布钠乙醇合物中，加入甲基叔丁基醚36g，搅拌下升温至55℃回流打浆6h，降温至30℃搅拌析晶0.5h，过滤，滤饼先于45℃减压干燥2h，再于150℃常压干燥18h，得本发明帕瑞昔布钠多晶型物成品。该产品xrd图与实施例1相同。实施例6(1)10g帕瑞昔布钠中，加入无水乙醇56.7g，搅拌升温至75℃溶清，冷却至30℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼于60℃下鼓风干燥4h，得帕瑞昔布钠乙醇合物9.1g；(2)9.0g帕瑞昔布钠乙醇合物中，加入甲基叔丁基醚81g，搅拌下升温至55℃回流打浆6h，降温至30℃搅拌析晶0.5h，过滤，滤饼先于35℃鼓风干燥4h，再于150℃鼓风干燥10h，得本发明帕瑞昔布钠多晶型物成品。该产品xrd图与实施例1相同。实施例7(对比例)(1)帕瑞昔布钠晶型b的制备向本发明制备的帕瑞昔布钠多晶型物10g中加入无水乙醇50ml，升温至45±5℃，搅拌打浆2h，冷却至10～20℃搅拌析晶1h，过滤，滤饼于50±5℃鼓风干燥12h。向滤饼中加入甲基叔丁基醚187ml，升温至55～60℃搅拌打浆4h，冷却至15～25℃搅拌析晶1h，过滤，滤饼于40±5℃减压干燥2h，再于120±5℃常压干燥12h，得到cn101037418a公开的帕瑞昔布钠晶型b。2)溶剂合物的制备将实施例1～6中步骤1得到的帕瑞昔布钠湿滤饼于100～110℃减压干燥10h，得到cn101037418a公开的帕瑞昔布钠溶剂合物。(3)晶型a的制备将制得的帕瑞昔布钠溶剂合物置于鼓风干燥箱中150℃下继续干燥3h，得到cn101037418a公开的帕瑞昔布钠晶型a。研究发现，b晶型通过多次高温干燥可以转变为a晶型。实施例8不同晶型产品溶解度研究结果对本发明帕瑞昔布钠多晶型物、晶型a、晶型b、溶剂合物溶解度研究，结果如表2所示。表2不同晶型产品溶解度研究结果研究发现，帕瑞昔布钠晶型b和本发明晶型溶解迅速，溶解速率基本一致，晶型a及溶剂合物溶解性较差。实施例9原料药溶解度考察注射用帕瑞昔布钠处方：规格：20mg成分用量帕瑞昔布钠21.18mg无水磷酸氢二钠适量磷酸适量氢氧化钠适量注射用水加至1ml本发明帕瑞昔布钠晶型在水中易溶，该晶型在水中的溶解性完全满足制剂配液的需要，因此，使用本发明帕瑞昔布钠晶型的原料药，符合本品制剂产品的生产需要。实施例10制剂产品晶型的考察为进一步考察采用本发明帕瑞昔布钠晶型的原料药，生产获得的制剂产品的晶型，对注射用帕瑞昔布钠自研品与原研对照制剂的晶型一致性及本品晶型的稳定性进行考察，检查结果见表3。表3注射用帕瑞昔布钠晶型检查结果来源自研品20mg自研品40mg原研制剂晶型结果无定型无定型无定型结果显示，多批自研品间，自研品和对照制剂间结果一致，均为无定型，存放2年再对样品进行晶型考察，结果亦为无定型。实施例11本发明帕瑞昔布钠晶型稳定性检测(1)影响因素考察表4影响因素考察结果本品在光照(4500lx±500lx)条件下放置10天，性状由白色粉末变为类白色粉末，其他各项考察指标均无明显变化；在高温60℃和高温40℃条件下放置10天，各项考察指标(见表4)均无明显变化。以上研究表明，本品在固体形态下，对光及热均较稳定。(2)加速试验模拟市售包装，将本发明帕瑞昔布钠晶型原料用药用低密度聚乙烯袋内包装，铝箔袋外包装，在40℃±2℃、rh75％±5％条件下放置6个月，分别于第1,2,3,6月末取样检测(考察项目与影响因素考试项目相同)，并于0天的结果进行对照。加速试验结果显示，在40℃±2℃、rh75％±5％条件下放置6个月，溶液澄清度由澄清增至浅于1号浊度标准液，其他各项考察指标均无明显变化。(3)长期试验模拟市售包装，将本发明帕瑞昔布钠晶型原料用药用低密度聚乙烯袋内包装，铝箔袋外包装，在25℃±2℃、rh60％±10％条件下放置24个月，分别于第3,6,9,12,18,24月末取样检测(考察项目与影响因素考试项目相同)，并于0天的结果进行对照。长期试验结果显示，在25℃±2℃、rh60％±5％条件下放置24个月，溶液澄清度由澄清增至与0.5号浊度标准液相当，其他各项考察指标均无明显变化。为确证本品晶型的稳定性，将本发明帕瑞昔布钠晶型库存约49个月后进行检测，与放行时晶型一致，说明本品晶型具有很好的稳定性，在效期内不会发生晶型的转变。当前第1页12