一种不对称有机催化合成含有手性2，3-二氢呋喃骨架的多取代吡啶氮氧化合物的方法与流程

本发明属于有机合成方法领域，具体是一种不对称有机催化合成含有手性2，3-二氢呋喃骨架的多取代吡啶氮氧化合物的方法。

背景技术：

吡啶n-氧化物是许多具有生物学特性的天然产物的核心结构，而对映选择性的吡啶n-氧化物已成功用作有机催化剂以及不对称催化领域的配体。2-烯酰基吡啶n-氧化物在不对称转化中用于构建光学活性的吡啶n-氧化物骨架。在过去的十年中，金属配合物催化的2-烯酰基吡啶n-氧化物的不对称反应取得了发展。

在不对称催化领域，不对称有机催化是与生物催化和金属催化并列的重要分支，但2-烯酰基吡啶n-氧化物的不对称有机催化反应罕有报道。这种转化的难点在于：1)找到合适的底物与2-烯酰基吡啶n-氧化物反应；2)对映选择性控制立体构型。

2014年，singh等人以双功能硫脲为催化剂，首次报道了2-烯酰基吡啶n-氧化物与α,α-二氰基烯烃的有机催化不对称直接插烯迈克尔加成；袁伟成等人报道了双功能伯胺-方酰胺催化的5-苯基呋喃-2(3h)-酮与2-烯酰基吡啶n-氧化物的直接插烯迈克尔加成，产率为67％，90％ee，99：1dr。最近，汪志勇等人建立了l-苯丙氨酸钾催化的2-烯酰基吡啶n-氧化物与丙酮的不对称[3+3]环化反应，以良好的产率、对映选择性和非对映选择性得到3,5-二芳基环己烯酮骨架。

尽管取得了以上进展，开发新型的2-烯酰基吡啶n-氧化物的对映选择性反应仍然是必要的。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种不对称有机催化合成含有手性2，3-二氢呋喃骨架的多取代吡啶氮氧化合物的方法。

为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种不对称有机催化合成含有2，3-二氢呋喃骨架的吡啶氮氧化合物的方法，以手性膦化合物为催化剂，式a化合物和式b化合物反应，得到式c化合物：

其中，ar选自苯基、取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基，r选自烷基、苄基。

进一步地，所述取代苯基为卤代苯基、硝基苯基、烷基苯基、烷氧基苯基。

进一步地，所述ar选自苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-硝基苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-硝基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-萘基、2-呋喃基、2-噻吩基，r选自甲基、乙基、异丁基、苄基。

进一步地，所述手性膦化合物选自以下结构之一：

进一步地，所述手性膦化合物的用量至少是10mol％。

进一步地，所述反应以乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃中的一种或多种为溶剂。

进一步地，所述式a化合物和式b化合物的摩尔比为1～3：1。

进一步地，所述反应的温度为室温。

进一步地，所述反应的时间至少是48h。

术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基。

术语“取代苯基”指至少有一个取代基的苯基，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

术语“卤代苯基”指至少有一个卤素(氟、氯、溴、碘)作为取代基的苯基。

术语“硝基苯基”指至少有一个硝基作为取代基的苯基。

术语“烷基苯基”指至少有一个烷基作为取代基的苯基。

术语“烷氧基苯基”指至少有一个烷氧基作为取代基的苯基。

本发明具有以下有益效果：

1、催化效果好，通过有机膦催化的mbh碳酸酯和2-烯酰基吡啶n-氧化物的对映选择性[4+1]环化，得到一系列含有手性2，3-二氢呋喃骨架的多取代吡啶氮氧化合物，产率较高(31～96％)，对映选择性和非对映选择性优异，ee值在96％以上，dr值>20：1。

2、底物适用范围广，2-烯酰基吡啶n-氧化物可以带有多种杂环，对产率、对映选择性没有显著影响。

3、催化效率高，催化剂用量小，可以在较短时间内得到产物。

4、本发明操作简单，成本低廉，具有原子经济性高、环境友好等优点，具有非常良好的工业化应用前景。

附图说明

图1是实施例9的化合物3fa的x射线衍射晶体结构图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。

所有反应均在无水条件下用干燥的新蒸馏溶剂进行。除非另有说明，所有化学品都可以在市场上买到，无需进一步纯化。所有反应均在干燥氮气氛下进行。薄层色谱分析(tlc)使用60f254硅胶板、254和365nm紫外光。硅胶柱层析使用粒径300～400目硅胶。nmr(400mhz或500mhz¹hnmr，100mhz或126mhz¹³cnmr)的溶剂为氯仿，以四甲基硅烷(tms)为内标。化学位移的单位是ppm，耦合常数的单位是hz。在¹hnmr中，δ表示化学位移，s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，q表示四重峰，m表示多重峰。在¹³cnmr中，δ表示化学位移。高分辨质谱(hrms)使用esi电离。

实施例1

在室温、mecn中，使用10mol％手性膦催化剂，2-烯酰基吡啶n-氧化物1a和mbh碳酸酯2a反应48小时。以p-1为催化剂，可以获得2,3-二氢呋喃产物3aa，但是产率和对映选择性不佳。通过手性膦催化剂的筛选，发现催化剂p-4和p-5都可以获得超过90％的ee，就产率和立体选择性而言，p-5获得了最好的结果。为了提高产率，筛选了溶剂，mecn是最佳溶剂。当mbh碳酸盐2a与2-烯酰基吡啶n-氧化物1a的摩尔比增加时，产率得以提高，立体选择性不受影响，尤其是，当使用两当量的mbh碳酸钠2a时，达到90％产率，97％ee和>20：1dr。

a：在ar下，1a(0.2mmol)、2a(0.24mmol)和催化剂(10mol％)在溶剂(1.0ml)中的混合物，在室温下搅拌48小时。

b：2a的用量为0.30mmol。

c：2a的用量为0.36mmol。

d：2a的用量为0.40mmol。

e：2a的用量为0.44mmol。

3aa的表征数据：

淡黄色油状，58mg，90％产率。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.30(d,j＝6.4hz,1h),7.88-7.85(m,1h),7.33-7.22(m,6h),7.21-7.17(m,1h),7.11(d,j＝3.2hz,1h),6.33(s,1h),5.81(s,1h),5.28(d,j＝5.2hz,1h),4.20-4.18(m,1h),3.75(s,3h).¹³cnmr(100hz,cdcl3):δ(ppm)165.8,146.1,142.7,140.6,139.8,139.4,128.6,127.7,127.1,125.1,124.5,124.3,123.9,112.1,85.1,56.8,51.9；hrms:m/z精确质量计算c19h18no4[m+h]⁺324.12303,实测值324.12219；hplc条件:daicelchiralpakod-h柱,正己烷/异丙醇＝90/10,流速＝1.0ml/min,λ＝254nm,保留时间:tr(minor)＝23.191min,tr(major)＝28.756min,97％ee。

通过以上条件筛选，获得通用反应条件：

在氮气气氛下，在室温下搅拌2-烯酰基吡啶n-氧化物1(0.2mmol)，morita-baylis-hillman碳酸盐2(0.4mmol)，催化剂p-5(10mol％)在mecn(1.0ml)中的混合物48小时。除去溶剂后，粗残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到相应的产物3。

在获得通用反应条件之后，将其用于一系列不同的2-烯酰基吡啶n-氧化物和mbh碳酸盐的不对称[4+1]环化反应(实施例2～25)。

具有不同r取代基的mbh碳酸酯均可以在p-5催化下与2-烯酰基吡啶n-氧化物1a反应，非对映选择性均大于20：1，r对立体选择性没有影响。2-(甲氧基羰基)烯丙基叔丁基碳酸酯以90％产率、97％ee得到产物3aa；2-(乙氧基羰基)烯丙基叔丁基碳酸酯以77％产率、97％ee得到产物3ab；2-(异丁氧基羰基)烯丙基叔丁基碳酸酯以89％产率、96％ee得到产物3ac；2-(苄氧基羰基)烯丙基叔丁基碳酸酯反应缓慢，以低产率(48％)得到产物3ad，对映选择性保持在高水平(97％)。

对2-烯酰基吡啶n-氧化物的适用范围进行拓展，本发明的方法适用于带有不同ar基团的2-烯酰基吡啶n-氧化物，以高产率、优异的对映选择性和非对映选择性获得结构多样的2,3,5-三取代-2,3-二氢呋喃类化合物。2-烯酰基吡啶n-氧化物的ar基团可以是含有吸电子(f，cl，br，no2)或给电子取代基(me，meo)的苯基。除2-(3-(2-硝基苯基)丙烯酰基)吡啶n-氧化物1e和2-(3-(4-硝基苯基)丙烯酰基)吡啶n-氧化物1q外，其他2-烯酰基吡啶n-氧化物均能与mbh碳酸盐2a顺利反应，产率73～96％，96～98％ee，>20：1dr。2-烯酰基吡啶n-氧化物1e和1q的反应具有很好的对映选择性和非对映选择性(97～98％ee，>20：1dr)，但是产率不高，分别为31％和62％。苯基的取代基位置对产率和对映选择性有轻微影响。将苯基换成萘基，以88％产率、98％ee、>20：1dr得到产物3ta；将苯基换成其他芳基如呋喃、噻吩，可以以高产率和ee值获得产物。

实施例2

按照通用方法，淡黄色油状，51.6mg，77％产率。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.30(d,j＝6.4hz,1h),7.89-7.86(m,1h),7.33-7.30(m,5h),7.27-7.18(m,2h),7.10(d,j＝3.2hz,1h),6.32(s,1h),5.79(t,j＝1.2hz,1h),5.31(d,j＝5.2hz,1h),4.25-4.16(m,3h),1.21(t,j＝7.0hz,3h).¹³cnmr(100hz,cdcl3):δ(ppm)165.5,146.1,142.7,140.7,139.9,128.7,127.8,127.2,125.2,124.4,124.3,123.9,112.3,85.2,61.0,57.0,14.1；hrms:m/z精确质量计算c20h20no4[m+h]⁺338.13868,实测值338.13742；hplc条件:daicelchiralpakod-h柱,正己烷/异丙醇＝90/10,流速＝1.0ml/min,λ＝254nm,保留时间:tr(minor)＝19.446min,tr(major)＝23.495min,97％ee。

实施例3

按照通用方法，淡黄色油状，65.5mg，89％产率。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.30(d,j＝6.4hz,1h),7.88-7.85(m,1h),7.34-7.29(m,5h),7.26-7.17(m,2h),7.11(d,j＝3.2hz,1h),6.33(s,1h),5.80(t,j＝1.2hz,1h),5.32(d,j＝5.2hz,1h),4.23-4.21(m,1h),4.01-3.90(m,2h),1.91-1.85(m,1h),0.87(t,j＝7.0hz,6h).¹³cnmr(100hz,cdcl3):δ(ppm)165.6,146.1,142.7,140.7,139.9,128.7,127.8,127.2,125.1,124.5,124.4,123.9,112.4,85.2,71.1,57.0,27.8,19.1；hrms:m/z精确质量计算c22h24no4[m+h]⁺366.16998,实测值366.16904；hplc条件:daicelchiralpakod-h柱,正己烷/异丙醇＝90/10,流速＝1.0ml/min,λ＝254nm,保留时间:tr(minor)＝15.271min,tr(major)＝18.326min,96％ee。

实施例4

按照通用方法，淡黄色油状，37.8mg，48％产率。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.30(d,j＝6.0hz,1h),7.85-7.82(m,1h),7.33-7.17(m,11h),7.09(d,j＝3.2hz,1h),6.37(s,1h),5.82(t,j＝1.2hz,1h),5.32(d,j＝5.2hz,1h),5.21(s,2h),4.21-4.19(m,1h).¹³cnmr(100hz,cdcl3):δ(ppm)165.4,146.1,142.6,140.7,139.9,139.7,135.6,128.7,128.4,127.8,127.2,125.1,124.4,123.9,112.3,85.2,66.8,56.9；hrms:m/z精确质量计算c25h22no4[m+h]⁺400.15433,实测值400.15320；hplc条件:daicelchiralpakod-h柱,正己烷/异丙醇＝90/10,流速＝1.0ml/min,λ＝254nm,保留时间:tr(minor)＝35.879min,tr(major)＝40.569min,97％ee。

实施例5

按照通用方法，淡黄色油状，50.4mg，74％产率。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.30(d,j＝6.4hz,1h),7.88-7.86(m,1h),7.38-7.30(m,2h),7.26-7.18(m,2h),7.13-7.02(m,3h),6.36(s,1h),5.87(s,1h),5.32(d,j＝6.0hz,1h),4.58-4.56(m,1h),3.72(s,3h).¹³cnmr(100hz,cdcl3):δ(ppm)165.8,160.2(j＝244.9hz),146.4,140.7,139.8,139.6,129.7,129.4(j＝4.1hz),128.7(j＝8.1hz),125.1,124.7,124.6(j＝3.6hz),124.4,124.0,115.4(j＝22.2hz),111.3,84.4,52.0,49.5；hrms:m/z精确质量计算c19h17no4f[m+h]⁺342.11361,实测值342.11227；hplc条件:daicelchiralpakod-h柱,正己烷/异丙醇＝95/5,流速＝1.0ml/min,λ＝254nm,保留时间:tr(minor)＝47.788min,tr(major)＝51.65min,97％ee。

实施例6

按照通用方法，淡黄色油状，61.3mg，88％产率。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.30(d,j＝6.4hz,1h),7.87-7.84(m,1h),7.45-7.42(m,1h),7.37-7.16(m,5h),7.05(d,j＝3.2hz,1h),6.37(s,1h),5.90(s,1h),5.35(d,j＝6.0hz,1h),4.83-4.80(m,1h),3.71(s,3h).¹³cnmr(100hz,cdcl3):δ(ppm)165.8,146.4,140.7,140.4,139.8,139.7,133.2,129.4,129.3,128.3,127.5,125.1,125.0,124.4,124.0,84.7,53.0,52.1；hrms:m/z精确质量计算c19h17no4cl[m+h]⁺358.08406,实测值358.08304；hplc条件:daicelchiralpakod-h柱,正己烷/异丙醇＝95/5,流速＝1.0ml/min,λ＝254nm,保留时间:tr(minor)＝50.546min,tr(major)＝52.516min,97％ee。

实施例7

按照通用方法，淡黄色油状，76.2mg，95％产率。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.29(d,j＝6.4hz,1h),7.87-7.84(m,1h),7.55-7.53(m,1h),7.45-7.42(m,1h),7.33-7.28(m,2h),7.22-7.18(m,1h),7.12-7.08(m,1h),7.06(d,j＝3.2hz,1h),6.38(s,1h),5.90(s,1h),5.35(d,j＝6.8hz,1h),4.83-4.81(m,1h),3.71(s,3h).¹³cnmr(100hz,cdcl3):δ(ppm)165.8,146.3,142.2,140.7,139.6,132.7,129.4,128.7,128.2,125.1,125.0,124.4,124.0,123.8,112.1,84.9,55.7,52.1；hrms:m/z精确质量计算c19h17no4br[m+h]⁺402.03355,实测值402.03268；hplc条件:daicelchiralpakod-h柱,正己烷/异丙醇＝95/5,流速＝1.0ml/min,λ＝254nm,保留时间:tr(minor)＝54.769min,tr(major)＝56.927min,97％ee。

实施例8

按照通用方法，淡黄色油状，22.8mg，31％产率。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.32(d,j＝6.0hz,1h),7.89-7.86(m,2h),7.65-7.56(m,2h),7.42-7.8(m,1h),7.36-7.32(m,1h),7.25-7.21(m,1h),7.12(d,j＝3.2hz,1h),6.36(s,1h),5.88(s,1h),5.34(d,j＝5.2hz,1h),4.92-4.90(m,1h),3.70(s,3h).¹³cnmr(100hz,cdcl3):δ(ppm)165.8,148.9,147.0,140.8,139.7,139.3,137.7,133.5,130.2,128.0,125.2,124.8,124.6,124.4,124.3,84.9,52.2,51.3；hrms:m/z精确质量计算c19h17n2o6[m+h]⁺369.10811,实测值369.10715；hplc条件:daicelchiralpakid-3柱,正己烷/异丙醇＝70/30,流速＝1.0ml/min,λ＝254nm,保留时间:tr(major)＝28.984min,tr(minor)＝32.681min,97％ee。

实施例9

按照通用方法，淡黄色固体，61.4mg，91％产率。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.28(d,j＝6.4hz,1h),7.87-7.85(m,1h),7.34-7.28(m,2h),7.20-7.12(m,4h),7.05(d,j＝3.2hz,1h),6.34(s,1h),5.86(s,1h),5.36(d,j＝5.2hz,1h),4.49-4.47(m,1h),3.70(s,3h),2.32(s,3h).¹³cnmr(100hz,cdcl3):δ(ppm)165.9,145.7,141.1,140.6,139.9,135.1,130.3,127.7,126.9,126.7,125.1,124.9,124.3,123.8,113.1,85.0,52.8,52.0,19.7；hrms:m/z精确质量计算c20h20no4[m+h]⁺338.13868,实测值338.13763；hplc条件:daicelchiralpakod-h柱,正己烷/异丙醇＝90/10,流速＝1.0ml/min,λ＝254nm,保留时间:tr(minor)＝22.327min,tr(major)＝26.069min,96％ee。

通过单晶x射线衍射分析确定产物3fa的绝对构型，x射线衍射晶体结构如图1所示，3fa的x射线晶体学数据保存在剑桥晶体学数据中心(ccdc)，保藏号为ccdc1868917，可以从http://www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif(剑桥晶体学数据中心)获得。

实施例10

按照通用方法，淡黄色油状，66.5mg，94％产率。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.28(d,j＝6.4hz,1h),7.84-7.81(m,1h),7.35-7.27(m,2h),7.24-7.15(m,2h),7.05(d,j＝3.2hz,1h),6.95-6.91(m,1h),6.85(d,j＝8.0hz,1h),6.33(s,1h),5.89(s,1h),5.30(d,j＝6.4hz,1h),4.74-4.71(m,1h),3.77(s,3h),3.69(s,3h).¹³cnmr(100hz,cdcl3):δ(ppm)166.1,156.6,145.8,140.6,140.5,140.0,130.9,128.4,128.1,125.1,124.6,124.3,123.7,120.9,112.5,110.3,84.4,55.3,51.8,49.7；hrms:m/z精确质量计算c20h20no5[m+h]⁺354.13360,实测值354.13254；hplc条件:daicelchiralpakod-h柱,正己烷/异丙醇＝80/20,流速＝1.0ml/min,λ＝254nm,保留时间:tr(major)＝12.523min,tr(minor)＝14.847min,97％ee。

实施例11

按照通用方法，淡黄色油状，50.5mg，74％产率。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.32(d,j＝6.4hz,1h),7.89-7.86(m,1h),7.34-7.26(m,2h),7.24-7.20(m,1h),7.13-7.04(m,3h),6.97-6.92(m,1h),6.33(s,1h),5.81(s,1h),5.27(d,j＝4.8hz,1h),4.19-4.17(m,1h),3.78(s,3h).¹³cnmr(100hz,cdcl3):δ(ppm)165.9,163.1(j＝244.6hz),146.5,145.3(j＝6.7hz),140.8,139.7,139.2,130.1(j＝8.3hz),125.2,124.8,124.5,124.1,123.5,114.7(j＝21.7hz),114.1(j＝21.1hz),111.5,84.9,56.6,52.0；hrms:m/z精确质量计算c19h17no4f[m+h]⁺342.11361,实测值342.11255；hplc条件:daicelchiralpakod-h柱,正己烷/异丙醇＝95/5,流速＝1.0ml/min,λ＝254nm,保留时间:tr(minor)＝46.951min,tr(major)＝49.04min,98％ee。

实施例12

按照通用方法，淡黄色油状，57.3mg，80％产率。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.31(d,j＝6.4hz,1h),7.89-7.86(m,1h),7.35-7.20(m,6h),7.08(d,j＝3.2hz,1h),6.34(s,1h),5.81(s,1h),5.26(d,j＝5.2hz,1h),4.17-4.14(m,1h),3.78(s,3h).¹³cnmr(100hz,cdcl3):δ(ppm)165.8,146.6,144.8,140.8,139.7,139.2,134.5,130.0,127.9,127.4,126.1,125.2,124.8,124.5,124.2,111.3,84.9,56.6,52.0；hrms:m/z精确质量计算c19h17no4cl[m+h]⁺358.08406,实测值358.08295；hplc条件:daicelchiralpakod-h柱,正己烷/异丙醇＝95/5,流速＝1.0ml/min,λ＝254nm,保留时间:tr(minor)＝49.706min,tr(major)＝53.87min,97％ee。

实施例13

按照通用方法，淡黄色油状，58.3mg，73％产率。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.31(d,j＝6.4hz,1h),7.89-7.86(m,1h),7.47(m,1h),7.40-7.18(m,5h),7.07(d,j＝3.2hz,1h),6.34(s,1h),5.81(s,1h),5.25(d,j＝4.8hz,1h),4.16-4.14(m,1h),3.78(s,3h).¹³cnmr(100hz,cdcl3):δ(ppm)165.8,146.6,145.1,140.7,139.7,139.2,130.8,130.4,130.2,126.6,125.2,124.8,124.5,124.2,122.8,111.3,84.9,56.6,52.0；hrms:m/z精确质量计算c19h17no4br[m+h]⁺402.03355,实测值402.03256；hplc条件:daicelchiralpakod-h柱,正己烷/异丙醇＝95/5,流速＝1.0ml/min,λ＝254nm,保留时间:tr(minor)＝52.739min,tr(major)＝57.815min,96％ee。

实施例14

按照通用方法，淡黄色油状，61.4mg，83％产率。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.33(d,j＝6.0hz,1h),8.22-8.21(m,1h),8.15-8.12(m,1h),7.92-7.90(m,1h),7.70(d,j＝7.6hz,1h),7.52(t,j＝8.0hz,1h),7.39-7.35(m,1h),7.28-7.24(m,1h),7.11(d,j＝3.2hz,1h),6.37(s,1h),5.85(s,1h),5.29(d,j＝4.8hz,1h),4.30-4.28(m,1h),3.80(s,3h).¹³cnmr(100hz,cdcl3):δ(ppm)165.7,148.5,147.1,144.9,140.7,139.4,138.8,134.1,129.6,125.3,124.8,124.6,124.4,122.8,122.3,110.5,84.6,56.5,52.1；hrms:m/z精确质量计算c19h17n2o6[m+h]⁺369.10811,实测值369.10709；hplc条件:daicelchiralpakid-3柱,正己烷/异丙醇＝70/30,流速＝1.0ml/min,λ＝254nm,保留时间:tr(minor)＝34.592min,tr(major)＝35.632min,98％ee。

实施例15

按照通用方法，淡黄色油状，53.2mg，79％产率。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.30(d,j＝6.8hz,1h),7.88-7.86(m,1h),7.33-7.29(m,1h),7.23-7.17(m,2h),7.13-7.05(m,4h),6.32(s,1h),5.81(s,1h),5.28(d,j＝5.2hz,1h),4.17-4.15(m,1h),3.76(s,3h),2.33(s,3h).¹³cnmr(100hz,cdcl3):δ(ppm)165.9,146.0,142.6,140.7,139.9,139.5,138.3,128.5,128.3,127.9,125.1,124.9,124.6,124.4,123.9,112.4,85.2,56.8,51.9,21.5；hrms:m/z精确质量计算c20h20no4[m+h]⁺338.13868,实测值338.13773；hplc条件:daicelchiralpakod-h柱,正己烷/异丙醇＝90/10,流速＝1.0ml/min,λ＝254nm,保留时间:tr(minor)＝21.361min,tr(major)＝28.439min,96％ee。

实施例16

按照通用方法，淡黄色油状，63.7mg，89％产率。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.30(d,j＝6.0hz,1h),7.88-7.85(m,1h),7.33-7.18(m,3h),7.09(d,j＝3.2hz,1h),6.93-6.88(m,2h),6.81-6.78(m,1h),6.32(s,1h),5.81(s,1h),5.29(d,j＝5.2hz,1h),4.18-4.16(m,1h),3.79(s,3h),3.76(s,3h).¹³cnmr(100hz,cdcl3):δ(ppm)165.9,159.9,146.2,144.3,140.7,139.8,139.4,129.6,125.2,124.7,124.4,124.0,120.1,113.6,112.4,112.0,85.0,56.8,55.3,52.0；hrms:m/z精确质量计算c20h20no5[m+h]⁺354.13360,实测值354.13268；hplc条件:daicelchiralpakod-h柱,正己烷/异丙醇＝80/20,流速＝1.0ml/min,λ＝254nm,保留时间:tr(minor)＝14.699min,tr(major)＝19.827min,96％ee。

实施例17

按照通用方法，淡黄色油状，65.3mg，96％产率。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.31(d,j＝6.8hz,1h),7.89-7.86(m,1h),7.35-7.28(m,3h),7.23-7.19(m,1h),7.08(d,j＝3.2hz,1h),7.03-6.99(m,2h),6.32(s,1h),5.81(s,1h),5.23(d,j＝5.2hz,1h),4.18-4.16(m,1h),3.77(s,3h).¹³cnmr(100hz,cdcl3):δ(ppm)165.9,162.1(j＝243.5hz),146.3,140.7,139.8,139.3,138.5,129.3(j＝7.9hz),125.2,124.6,124.4,124.1,115.4(j＝21.1hz),111.9,85.1,56.1,52.0；hrms:m/z精确质量计算c19h17no4f[m+h]⁺342.11361,实测值342.11240；hplc条件:daicelchiralpakic-3柱,正己烷/异丙醇＝90/10,流速＝1.0ml/min,λ＝254nm,保留时间:tr(minor)＝123.331min,tr(major)＝135.036min,97％ee。

实施例18

按照通用方法，淡黄色油状，68.0mg，96％产率。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.31(d,j＝6.4hz,1h),7.88-7.86(m,1h),7.34-7.19(m,6h),7.07(d,j＝3.2hz,1h),6.33(s,1h),5.81(s,1h),5.23(d,j＝4.8hz,1h),4.17-4.15(m,1h),3.77(s,3h).¹³cnmr(100hz,cdcl3):δ(ppm)165.9,146.5,141.3,140.7,139.7,139.2,133.0,129.2,128.8,125.2,124.7,124.4,124.1,111.5,85.0,56.3,52.0；hrms:m/z精确质量计算c19h17no4cl[m+h]⁺358.08406,实测值358.08301；hplc条件:daicelchiralpakod-h柱,正己烷/异丙醇＝95/5,流速＝1.0ml/min,λ＝254nm,保留时间:tr(major)＝43.935min,tr(minor)＝49.107min,96％ee。

实施例19

按照通用方法，淡黄色油状，70.7mg，88％产率。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.31(d,j＝6.4hz,1h),7.88-7.85(m,1h),7.46(m,1h),7.44(m,1h),7.34-7.30(m,1h),7.23-7.19(m,3h),7.07(d,j＝3.2hz,1h),6.32(s,1h),5.81(s,1h),5.23(d,j＝4.8hz,1h),4.15-4.13(m,1h),3.77(s,3h).¹³cnmr(100hz,cdcl3):δ(ppm)165.8,146.5,141.8,140.7,139.7,139.2,131.7,129.5,125.1,124.6,124.4,121.0,111.4,84.9,56.3,52.0；hrms:m/z精确质量计算c19h17no4br[m+h]⁺402.03355,实测值402.03265；hplc条件:daicelchiralpakod-h柱,正己烷/异丙醇＝95/5,流速＝1.0ml/min,λ＝254nm,保留时间:tr(major)＝47.406min,tr(minor)＝53.205min,96％ee。

实施例20

按照通用方法，淡黄色油状，45.4mg，62％产率。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.33(d,j＝6.8hz,1h),8.22-8.18(m,2h),7.91-7.89(m,1h),7.55-7.52(m,2h),7.38-7.34(m,1h),7.28-7.24(m,1h),7.10(d,j＝3.6hz,1h),6.36(s,1h),5.85(d,j＝0.8hz,1h),5.28-5.27(m,1h),4.29-4.27(m,1h),3.79(s,3h).¹³cnmr(100hz,cdcl3):δ(ppm)165.8,150.3,147.2,140.8,139.5,138.8,128.8,125.3,124.9,124.6,124.4,124.0,110.5,84.6,56.7,52.1；hrms:m/z精确质量计算c19h17n2o6[m+h]⁺369.10811,实测值369.10704；hplc条件:daicelchiralpakod-h柱,正己烷/异丙醇＝80/20,流速＝1.0ml/min,λ＝254nm,保留时间:tr(major)＝25.743min,tr(minor)＝36.371min,98％ee。

实施例21

按照通用方法，淡黄色油状，61.3mg，91％产率。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.30(d,j＝6.4hz,1h),7.87-7.85(m,1h),7.32-7.28(m,1h),7.22-7.08(m,6h),6.32(s,1h),5.80(s,1h),5.25(d,j＝5.2hz,1h),4.17-4.15(m,1h),3.76(s,3h),2.33(s,3h).¹³cnmr(100hz,cdcl3):δ(ppm)165.9,146.0,140.6,139.7,139.5,136.7,129.3,127.6,125.1,124.5,124.3,123.9,112.3,85.2,56.5,51.9,21.1；hrms:m/z精确质量计算c20h20no4[m+h]⁺338.13868,实测值338.13767；hplc条件:daicelchiralpakod-h柱,正己烷/异丙醇＝90/10,流速＝1.0ml/min,λ＝254nm,保留时间:tr(minor)＝22.602min,tr(major)＝24.694min,96％ee。

实施例22

按照通用方法，淡黄色油状，57.2mg，81％产率。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.30(d,j＝6.4hz,1h),7.88-7.85(m,1h),7.33-7.18(m,4h),7.08(d,j＝3.2hz,1h),6.86(m,2h),6.31(s,1h),5.79(d,j＝1.2hz,1h),5.23(d,j＝5.2hz,1h),4.16-4.14(m,1h),3.79(s,3h),3.77(s,3h).¹³cnmr(100hz,cdcl3):δ(ppm)166.0,158.8,145.9,140.7,139.9,139.5,134.9,128.8,125.2,124.5,124.3,123.9,114.0,112.4,85.3,56.1,55.3,52.0；hrms:m/z精确质量计算c20h20no5[m+h]⁺354.13360,实测值354.13258；hplc条件:daicelchiralpakia-3柱,正己烷/异丙醇＝90/10,流速＝1.0ml/min,λ＝254nm,保留时间:tr(major)＝28.984min,tr(minor)＝32.681min,98％ee。

实施例23

按照通用方法，淡黄色油状，65.3mg，88％产率。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.31(d,j＝6.0hz,1h),7.91-7.88(m,1h),7.83-7.79(m,3h),7.75(s,1h),7.51-7.48(m,1h),7.47-7.41(m,2h),7.32-7.28(m,1h),7.20-7.16(m,2h),6.35(s,1h),5.84(s,1h),5.36(d,j＝5.2hz,1h),4.38-4.36(m,1h),3.75(s,3h).¹³cnmr(100hz,cdcl3):δ(ppm)165.9,146.3,140.7,140.1,139.9,139.5,133.6,132.8,128.5,127.9,127.7,126.3,126.1,125.7,125.2,124.8,124.4,124.0,112.1,85.1,57.0,52.0；hrms:m/z精确质量计算c23h20no4[m+h]⁺374.13868,实测值374.13785；hplc条件:daicelchiralpakod-h柱,正己烷/异丙醇＝90/10,流速＝1.0ml/min,λ＝254nm,保留时间:tr(minor)＝32.159min,tr(major)＝34.038min,98％ee。

实施例24

按照通用方法，淡黄色油状，44.4mg，71％产率。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.29(d,j＝6.0hz,1h),7.85-7.82(m,1h),7.38-7.37(m,1h),7.32-7.28(m,1h),7.22-7.18(m,1h),7.05(d,j＝3.2hz,1h),6.35(s,1h),6.33-6.32(m1h),6.20(d,j＝3.2hz,1h),5.85(s,1h),5.43(d,j＝6.0hz,1h),4.35-4.33(m,1h),3.78(s,3h).¹³cnmr(100hz,cdcl3):δ(ppm)165.8,154.7,146.5,142.1,140.7,139.1,125.2,125.1,124.5,124.1,110.5,109.1,106.1,82.3,52.1,50.3；hrms:m/z精确质量计算c17h16no5[m+h]⁺314.10230,实测值314.10114；hplc条件:daicelchiralpakod-h柱,正己烷/异丙醇＝95/5,流速＝1.0ml/min,λ＝254nm,保留时间:tr(minor)＝57.401min,tr(major)＝61.967min,>99％ee。

实施例25

按照通用方法，淡黄色油状，55.8mg，84％产率。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.32-8.30(m,1h),7.86-7.84(m,1h),7.33-7.28(m,1h),7.23-7.19(m,2h),7.16(d,j＝3.2hz,1h),7.00-6.99(m,1h),6.97-6.95(m,1h),6.34(s,1h),5.80(s,1h),5.32(d,j＝4.8hz,1h),4.50-4.48(m,1h),3.82(s,3h).¹³cnmr(100hz,cdcl3):δ(ppm)165.8,146.5,146.0,140.7,139.7,138.8,127.0,125.1,124.7,124.5,124.1,111.0,85.2,52.1,51.6；hrms:m/z精确质量计算c17h16nso4[m+h]⁺330.07946,实测值330.07867；hplc条件:daicelchiralpakod-h柱,正己烷/异丙醇＝90/10,流速＝1.0ml/min,λ＝254nm,保留时间:tr(minor)＝31.376min,tr(major)＝37.341min,97％ee。

实施例26

放大试验

为了验证该方法的实用性，在最佳反应条件下进行产物3aa的制备规模合成；1.0mmol的2-烯酰基吡啶n-氧化物1a与2.0mmol的mbh碳酸盐2a反应，得到295.1mg(91％产率)3aa，97％ee和>20：1dr。反应性、产率和立体选择性没有变化，表明该反应具有工业化应用价值。

实施例27

后期转化

用dibalh处理，将3aa的酯基转化为羟基，得到醇4aa，产率为79％，ee>99％。

向干燥的schlenk管中加入3aa(64.8mg，0.2mmol)和干燥的ch2cl2(2ml)，在-78℃下缓慢加入二异丁基氢化铝(0.8ml，4当量，1.0m的己烷溶液)。将反应混合物在-78℃下搅拌12小时。然后将反应混合物用meoh淬灭，减压除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，加入饱和的盐水溶液，直至溶液澄清。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用na2so4干燥。减压除去溶剂得到残余物，将其通过硅胶柱色谱纯化(meoh/乙酸乙酯)，得到4aa，79％产率(46.7mg)，为浅黄色油状物。

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.30(d,j＝6.4hz,1h),7.83-7.80(m,1h),7.35-7.25(m,6h),7.22-7.18(m,1h),7.08(d,j＝2.8hz,1h),5.26(s,1h),5.14(s,1h),5.00(d,j＝8.0hz,1h),4.38-4.35(m,1h),4.31(s,2h).¹³cnmr(100hz,cdcl3):δ(ppm)147.3,146.5,142.6,140.7,140.0,128.9,127.9,127.3,125.6,124.6,124.0,112.8,112.2,89.5,62.3,56.0；hrms:m/z精确质量计算c18h17no3na[m+na]⁺318.11006,实测值318.10898；hplc条件:daicelchiralpakid-3柱,正己烷/异丙醇＝90/10,流速＝1.0ml/min,λ＝254nm,保留时间:tr(major)＝94.496min,>99％ee。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。