一种用于甲磺酸伊马替尼连续化合成的装置的制作方法

本实用新型涉及一种用于甲磺酸伊马替尼连续化合成的装置，属于化工生产设置技术领域。

背景技术：

甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)，化学名为4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]}-苯甲酰胺甲磺酸盐，其是瑞士诺华公司研制的一种小分子酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物，由于具有突破性的抗肿瘤作用机制，于2011年获得FDA特快审批，用于Ot一干扰素给药失败的胚细胞危象病期、慢性病期、加速病期的粒细胞白血病的治疗；同时，在合成该甲磺酸伊马替尼的过程中主要的关键中间体是伊马酸(4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐)。

目前，对于伊马酸中间体及甲磺酸伊马替尼的合成传统的方法主要是采用反应釜作为反应设备，然而，采用反应釜作为合成设备，物料在反应釜中的混合、流动和存在形式及反应过程中存在局部浓度差异等问题，会造成原料的水解或反应不稳定，尤其是采用反应釜的反应时间较长，会导致对氰基氯苄水解以及导致去甲基杂质和其他未知杂质产生，造成成品的纯度不稳定等现象；同时，采用反应釜作为反应设备在伊马酸中间体后的水解过程相当困难，需要采用大量的盐酸进行加热水解，易产生酸性气体，对环境和设备腐蚀的影响大。另外，采用反应釜作用反应设备的反应是间歇性的一般在一批反应结束后，需完全处理完全后才能进行下一批的合成，不能很好的实现连续化生产。

另一方面，由于微通道反应器内部的微结构，能够应用于快速、强放热反应，危险试剂反应，平衡反应和有不稳定中间体产生的反应，极大地提高化学反应的安全性和稳定性。但是，对于甲磺酸伊马替尼及其中间体伊马酸的合成目前还没有采用微通道反应器来合成的文献报道，也没有报道如何利于微通道反应器来有针对性的合成甲磺酸伊马替尼及其中间体伊马酸的相关设备等。

技术实现要素：

本实用新型针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种用于甲磺酸伊马替尼连续化合成的装置，解决的问题是如何实现连续化快速合成且避免反应过于剧烈达到高稳定性。

本实用新型的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种用于甲磺酸伊马替尼连续化合成的装置，包括用于存放对氰基氯苄溶液的储罐一、用于存放碱液的储罐二、用于存放N-甲基哌嗪的储罐三和用于存放盐酸的储罐四，其特征在于，还包括微通道反应器一和微通道反应器二，所述储罐一的出料口与微通道反应器一的进料口一之间通过物料泵一相连通；所述储罐二的出料口与微通道反应器一的进料口二之间通过物料泵二相连通；所述储罐三的出料口与微通道反应器一的进料口三之间通过物料泵三相连通；所述微通道反应器一的出料口一与微通道反应器二的进料口四相通道，所述储罐四的出料口与微通道反应器二的进料口五之间通过物料泵四相连通。

本用于甲磺酸伊马替尼连续化合成的装置通过安装微通道反应器，并使用于合成甲磺酸伊以替尼的原料及辅料分别对应储罐一、储罐二和储罐三各自分开独立设置，使能够实现同步进入微通道反应器的微通道内进行连续快速的反应，从而避免了长时间反应引用的原料分解的问题，同时，由于利用了微通道反应器本身具有极大的比表面积，可达传统机械搅拌釜的几百倍甚至上千倍，有着极好的传热和传质能力，可使物料瞬间达到均匀混合，能够有效避免局部剧烈反应和稳定性差的现象，实现反应的稳定进行；将微通道反应器一的出料口直接与微通道反应器二的其中一个进料口相连通，同样，能够使实现无需对第一步中伊马酸中间体的合成后的后处理，直接进入微通道反应器二中与从储罐四同步进入的物料进行快速反应，避免了采用大量盐酸来水解的缺陷，使盐酸用量能够减少到原来采用反应釜反应的三分之一左右，减少了对环境的污染和大量废酸的产生，实现对环境友好的优点，且本装置各个环节之间是采用一体化的连续性设置的特点，从而也能够实现连续化生产作业的高效特点。

在上述用于甲磺酸伊马替尼连续化合成的装置中，作为优选，所述微通道反应器一的出料口与微通道反应器二的进料口四之间通过管道九相连通，所述管道九上设有视镜一和阀门一，所述阀门一位于视镜一与进料口四之间。由于本装置是直接将微通道反应器一与微通道反应器二相连通来达到连续化生产的高效目的，而通过设置视镜一和阀门一是为了更好的观察第一步反应产生的物料情况，使能够更有效的监控物料颜色和流量情况的效果，同时，还能够更好的判断物料是否有效的进入了微通道反应器二内，避免第二步反应中物料的浪费。

在上述用于甲磺酸伊马替尼连续化合成的装置中，作为优选，所述微通道反应器一包括预热模块一、预热模块二、预热模块三和若干串联设置的混合反应模块一，所述进料口一与第一个混合反应模块一的进料端之间通过预热模块一相连通；所述进料口二与第一个混合反应模块一的进料端之间通过预热模块二相连通；所述进料口三与第一个混合反应模块一的进料端之间通过预热模块三相连通，所述最后一个混合反应模块一的出料端与微通道反应器一的出料口一相连通。采用具有预热模块的微通道反应器一，能够使各物料在进入混合反应模块之前预先起到预热的目的，使反应能够更高效的进行，实现快速转化的效果。

在上述用于甲磺酸伊马替尼连续化合成的装置中，作为优选，所述微通道反应器二包括预热模块四和若干呈串联设置的混合反应模块二，所述进料口四与第一个混合反应模块二的进料端之间通过预热模块四相连通，所述管道九与第一个混合反应模块二的进料端相连通，所述最后一个混合反应模板二的出料端与微通道反应器二的出料口二相连通。采用具有预热模块的微通道反应器二，同样能够使储罐四中的物料在进入混合反应模块之前预先起到预热的目的，使反应能够更高效的进行，实现快速转化的效果。

在上述用于甲磺酸伊马替尼连续化合成的装置中，作为优选，还包括物料接收罐，所述物料接收罐与微通道反应器二的出料口之间通道管道十相连通。使从微通道反应器二中反应好的物料进入到物料接收罐内，方便转移；同时，由于物料接收罐的存在，使在转移物料时无需将整体反应系统关闭或暂停，也有利于整体的连续化生产。

在上述用于甲磺酸伊马替尼连续化合成的装置中，作为优选，所述储罐一的出料口与物料泵一之间通过管道一相连通，所述物料泵一与进料口一之间通过管道二相连通；所述储罐二的出料口与物料泵二之间通过管道三相连通，所述物料泵二与进料口二之间通过管道四相连通；所述储罐三的出料口与物料泵三之间通过管道五相连通，所述物料泵三与进料口三之间通过管道六相连通；所述储罐四的出料口与物料泵四之间通过管道七相连通，所述物料泵四与进料口四之间通过管道八相连通；位于储罐一、储罐二、储罐三和储罐四的出料口下方相应的管道一、管道三、管道五和管道七上均设有视镜二和阀门二，所述视镜二位于阀门二的上方。通过管道连通有利于实现更好的安装，且在每个储罐的下方设有视镜二和阀门二目的是为了更好的观察相应储罐中的流出的对应物料情况和监控。

在上述用于甲磺酸伊马替尼连续化合成的装置中，作为优选，所述微通道反应器一和微通道反应器二内的微通道内沿着微通道的轴向方向均设有若干呈间隔设置的陶瓷挡板，相邻两陶瓷挡板之间填充有陶瓷颗粒层。由于挡板和陶瓷颗粒层的存在使液体物料流经时起到一定的阻挡和撞击效果，从而使物料能够更好的混合，有利于提高反应效率，使反应更充分。

综上所述，本实用新型与现有技术相比，具有以下优点：

1.通过安装微通道反应器一和微通道反应器二，并分开设置各物料储罐一、储罐二、储罐三和储罐四且与相应的微通道反应器各自相互连通，从而有效避免局部剧烈反应和因原料水解导致稳定性差的问题，实现反应温和且稳定性高的优点，以及实现连续化生产的效果。

2.通过在微通道反应器一和微通道反应器二之间设置视镜和阀门一能够更有效的监控第一步反应物料的情况和有效判断其是否进入第二步反应，有利于保证连续化生产的效果。

附图说明

图1是本用于甲磺酸伊马替尼连续化合成的装置的结构示意图。

图2是本单个混合反应模块一和混合反应模块二的结构示意图。

图3是图2的单个混合反应模块一和混合反应模块二中微通道和其内部的结构示意图。

图中，1、储罐一；2、储罐二；3、储罐三；4、储罐四；5微通道反应器一；51、进料口一；52、进料口二；53、进料口三；54、出料口一；55、预热模块一；56、预热模块二；57、预热模块三；58、混合反应模块一；6、微通道反应器二；61、进料口四；62、预热模块四；63、混反应模块二；64、出料口二；65、进料口五；7、物料泵一；8、物料泵二；9、物料泵三；10、物料泵四；101、管道九；102管道十；103、管道一；104管道二；105、管道三；106、管道四；107、管道五；108、管道六；109、管道七；110、管道八；11、视镜一；12、阀门一；13、物料接收罐；14、视镜二；15、阀门二；16、微通道；17、陶瓷挡板；18、陶瓷颗粒层。

具体实施方式

下面通过具体实施例和附图，对本实用新型的技术方案作进一步具体的说明，但是本实用新型并不限于这些实施例。

如图1-3所示，本用于甲磺酸伊马替尼连续化合成的装置包括用于存放对氰基氯苄溶液的储罐一1、用于存放碱液的储罐二2、用于存放N-甲基哌嗪的储罐三3和用于存放盐酸的储罐四4，更重要的是，本装置还包括微通道反应器一5和微通道反应器二6，储罐一1的出料口与微通道反应器一5的进料口一51之间通过物料泵一7相连通，也就是相当于进料口一51和储罐一1的出料口分别与物料泵一7之间通过管道相连通；储罐二2的出料口与微通道反应器一5的进料口二52之间通过物料泵二8相连通，也就是相当于进料口二52和储罐二2的出料口分别与物料泵二8之间通过管道相连通；储罐三3的出料口与微通道反应器一5的进料口三53之间通过物料泵三9相连通，也就是相当于进料口三53和储罐三3的出料口分别与物料泵三9之间通过管道相连通；微通道反应器一5的出料口一54与微通道反应器二6的进料口四61相通道，储罐四4的出料口与微通道反应器二6的进料口五65之间通过物料泵四10相连通，相互之间可以是均通过管道连接相通。实现整体反应系统从原料端到最终产物端呈一体化并通过管道连通各个设备，实现了连续生产的效果，这里上述的物料泵一7、物料泵二8、物料泵三9和物料泵四10均可根据对应物料的性质选择相同或不相同的泵，如可以采用耐腐性好的隔膜泵，也可以采用恒流泵等均可。还可以在微通道反应器一5的出料口一54与微通道反应器二6的进料口四61之间通过管道九101相连通，管道九101上设有视镜一11和阀门一12，阀门一12位于视镜一11与进料口四61之间。能够更高效的反应物料的流动或颜色情况进行监控，使更有利于操作和减少不必要的物料浪费。

更进一步的讲，还可以使微通道反应器一5包括预热模块一55、预热模块二56、预热模块三57和若干串联设置的混合反应模块一58，进料口一51与第一个混合反应模块一58的进料端之间通过预热模块一55相连通；进料口二52与第一个混合反应模块一58的进料端之间通过预热模块二56相连通；进料口三53与第一个混合反应模块一58的进料端之间通过预热模块三57相连通，最后一个混合反应模块一58的出料端与微通道反应器一5的出料口一54相连通。这里对应微通道反应器中设有预热模块和混合反应模块是比较常用的微通道反应器，本装置最重要是的通过利用上述结构的体系的设计使选用的微通道反应器能够适用于本甲磺酸伊马替尼连续化合成过程中的三种原料的同步进入而选取的具有三个预热模块与多个串联的混合反应模块所组成的微通道反应器。使能够更适用合成甲磺酸伊马替尼的反应。当然，这里对于混合反应模块一58的数量可以根据实际需要进行选择，如根据在微通道反应器一5中的反应停留时间等，一般最好选用3-6个混合反应模块一58串联的组合形式。还可以使微通道反应器二6包括预热模块四62和若干呈串联设置的混合反应模块二63，进料口四61与第一个混合反应模块二63的进料端之间通过预热模块四62相连通，管道九101与第一个混合反应模块二62的进料端相连通，最后一个混合反应模板二6的出料端与微通道反应器二6的出料口二64相连通。同样，这里对于混合反应模块二62的数量可以根据实际需要进行选择，如根据在微通道反应器二6中的反应停留时间等，一般最好选用3-6个混合反应模块二62串联的组合形式，这里还可以在微通道反应器一5和微通道反应器二6的外端设有超声波发生器，使能够通过超声作用提高反应效率，达到更快速反应的效果。

更进一步的讲，还包括物料接收罐13，物料接收罐13与微通道反应器二6的出料口二64之间通道管道十102相连通。方便物料的接收和转移，使更有利于连续化生产的效果。这里对物料接收罐13的数量可以根据需要进行调整，如为了更高效的达到连续化生产的目的，一般设置2个物料接收罐13，以实现相互切换的功能。

更进一步的讲，对于上述所说的相连通通常通过连接管道的方式进行连通，更具体的讲，使储罐一1的出料口与物料泵一7之间通过管道一103相连通，物料泵一7与进料口一51之间通过管道二104相连通；储罐二2的出料口与物料泵二8之间通过管道三105相连通，物料泵二8与进料口二52之间通过管道四106相连通；储罐三3的出料口与物料泵三9之间通过管道五107相连通，物料泵三9与进料口三53之间通过管道六108相连通；储罐四4的出料口与物料泵四10之间通过管道七109相连通，所述物料泵四10与进料口五65之间通过管道八110相连通；位于储罐一1、储罐二2、储罐三3和储罐四4的出料口下方相应的管道一103、管道三105、管道五107和管道七109上均设有视镜二14和阀门二15，所述视镜二14位于阀门二15的上方(图1中对应储罐一1和储罐三3下方相应位置上的视镜二14和阀门二15未标出)。通过管道连通既能够实现连续化生产的效果，且上述结构还能够更方便的监控和观察各个原料路线的物料情况。为了更好的控制三种原料的用量情况，还可以在相应的管道上设置流量计量计，以达到更准确控制流量的目的。更进一步的讲，如图2和图3所示，微通道反应器一5和微通道反应器二6内均具有管状的微通道16，微通道16内沿着微通道16的轴向方向均设有若干呈间隔设置的陶瓷挡板17，相邻两陶瓷挡板17之间填充有陶瓷颗粒层18。有利于提高混合的均匀性和充分性，达到实现快速完全反应的效果。

本装置在使用时，将配制好的对氰基氯苄的甲苯溶液抽入到储罐一1内，备用；将配制好的质量百分数为10％的氢氧化钠水溶液抽入储罐二2内，备用；再将N-甲基哌嗪抽入到储罐三3内，备用，然后，再储罐一1、储罐二2和储罐三3的下方的阀门二15打开，再打开相应的物料泵一7、物料泵二8和物料泵9将各原料按照一定的流量速度泵入，如可以使对氰基氯苄的甲苯溶液的流量在50mL/min，10％的氢氧化钠水溶液的流量为45mL/min，N-甲基哌嗪的流量为30mL/min，使从相应的进料口一51、进料口二52和进料口三53进入到微通道反应器一5内，各物料经过相对应的预热模块一55、预热模块二56和预热模块三57后，再混合进入混合反应模块一58，这里预热模块一55、预热模块二56和预热模块三57的设定温度为25℃，从微通道反应器一5反应完全后，物料从出料口一54流出通过管道九101进入到微通道反应器二6的进料口四61，同时，将配制好的盐酸溶液投入到储罐四4内，并打开储罐四4下方的阀门二15通过物料泵四10泵入物料从进料口五65进入微通道反应器二6内，并经过预热模块四63后，设定温度为25℃，进入第一个混合反应模块二56与从进料口四61进入的第一步反应物料形成混合后流经混合反应模块二56进行反应，通过观察口查看有液体流出时，得到相应的最终产物，连续运行10min，取样HPLC检测，纯度≥99％。

本实用新型中所描述的具体实施例仅是对本实用新型的精神作举例说明。本实用新型所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本实用新型的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

尽管对本实用新型已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本实用新型的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。