用C5a活性抑制剂治疗炎性疾病的制作方法

本发明涉及c5a活性抑制剂及其在治疗对象的皮肤中性粒细胞性炎性疾病中的用途。发明背景炎症中的靶标c5ac5a是其“母体分子”c5的74个氨基酸跨度的裂解产物，代表补体激活级联的一个末端。它可以通过激活至少三个充分描述的途径(替代途径、经典途径和mbl途径)来产生。所有途径均在c3水平上融合，形成c5转化酶或替代的c5转化酶，使c5裂解为c5a和c5b。后者与c6、c7、c8和多个c9分子结合，最终导致在例如细菌膜中形成孔(终端攻膜复合物＝mac)。当补体系统在炎症以及其他免疫和炎性症状/疾病的情况下被激活时，产生c5a。在补体激活产物中，c5a是最有效的炎性肽之一，其具有广谱功能(guo和ward，2005)。c5a通过高亲和力的c5a受体(c5ar和c5l2)发挥作用(ward，2009)。c5ar属于视紫红质家族的g蛋白偶联受体，具有七个跨膜区段；c5l2具有相似的结构，但似乎不是g蛋白偶联的。目前认为c5a主要通过c5a-c5ar相互作用发挥生物学功能，因为很少发现c5a-c5l2相互作用的生物学反应。但是，最新的报道表明也通过c5l2激活进行信号传导(rittirsch等人，2008)。c5ar在许多器官尤其是肺和肝中的髓系细胞，包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和单核细胞以及非髓系细胞中广泛表达，这表明c5a/c5ar信号传导的重要性。c5ar表达的广泛上调发生在败血症发作期间，并且抗c5a或抗c5ar抗体或c5ar拮抗剂对c5a/c5ar相互作用的阻断在败血症的啮齿动物模型中起到了高度保护作用(czermak等人，1999；huber-lang等人，2001；riedemann等人，2002)。c5a具有多种生物学功能(guo和ward，2005)。c5a是中性粒细胞的强化学引诱物，并且对单核细胞和巨噬细胞也具有趋化活性。c5a在中性粒细胞中引起氧化爆发(消耗o2)，并增强颗粒酶的吞噬和释放。还发现c5a是血管扩张剂。已经显示c5a参与调节来自各种细胞类型的细胞因子表达，并增强中性粒细胞上表达的黏附分子的表达。高剂量的c5a可导致中性粒细胞非特异性趋化性“脱敏”，从而引起广泛的功能障碍。许多炎性疾病可归因于c5a的影响，包括败血症、急性肺损伤、炎性肠病、类风湿性关节炎等。在败血症的实验环境中，中性粒细胞暴露于c5a可导致中性粒细胞功能障碍和信号传导途径停顿，从而导致nadph氧化酶组装缺陷，mapk信号传导级联停顿，氧化爆发、吞噬作用和趋化性的急剧降低(guo等人，2006；huber-lang等人，2002)。胸腺细胞凋亡和中性粒细胞延迟凋亡是败血症发展的两个重要的致病事件，它们取决于c5a的存在。在实验性败血症期间，c5a上调中性粒细胞上的β2-整联蛋白表达，从而促进细胞向器官的迁移，这是造成多器官衰竭(mof)的主要原因之一。还发现c5a可归因于实验性败血症中发生的凝血途径的激活。c5a刺激促炎性细胞因子例如tnf-α、il-1β、il-6、il-8和巨噬细胞迁移抑制因子(mif)的合成和从人白细胞的释放。考虑到补体激活是在急性炎症发作期间发生的事件，因此c5a可能在大多数炎性“细胞因子风暴”出现之前就起作用了。似乎c5a在协调和放大细胞因子网络的性能以及系统性炎症反应综合征(sirs)的形成中起关键作用。在适应性免疫的免疫调节网络中，c5a影响树突细胞(dc)与δεt细胞之间的串扰，这可能导致产生大量的炎症介质，例如il-17(xu等人，2010)。在系统性红斑狼疮(sle)中的致病性th17应答的产生中，已经确定并定义了c5a的重要作用(pawaria等人，2014)。另外，据报道c5a是treg细胞的关键调节因子，对treg的繁殖和诱导具有强大的抑制作用(strainic等人，2013)。考虑到treg和th17是自身免疫性疾病环境中的必不可少的参与物，对c5a信号传导的抑制有望显著降低自身免疫性疾病中过度活跃的免疫状态。ifx-1ifx-1是一种嵌合单克隆igg4抗体，其特异性结合可溶性人补体裂解产物c5a。ifx-1由1328个氨基酸组成，分子量为约148472道尔顿。ifx-1的cdr和fr序列在下表3中公开。ifx-1作为重组蛋白在哺乳动物cho细胞系中表达，并最终配制在磷酸盐缓冲盐溶液中以进行静脉内给药。该抗体与人c5a的结合通过使c5a与其相应的细胞结合受体结合并反应发生障碍，而促进c5a诱导的生物学效应的高效阻断。为了评估ifx-1的药理学和毒理学方面所进行的各种非临床研究可分为体外/离体测试和体内研究，包括食蟹猕猴中的glp毒理学研究(使用ifx-1)。进行的非临床测试和研究均未发现ifx-1有任何毒理学或安全性问题。人体i期试验表明，安全性实验室参数、生命体征和ecg参数均未显示临床相关的时间或剂量相关的变化。对ifx-1的体外分析表明，它与可溶性人c5a具有很强的结合能力，并且对c5a诱导的生物学效应，如从人中性粒细胞释放溶菌酶或人全血中性粒细胞中的cd11b上调具有很高的阻断活性。一个ifx-1抗体具有在体外实验环境中以接近100％的效率中和2分子c5a的作用的能力。正在进行ifx-1的临床试验以测试其在几种炎性疾病中的临床功效，包括败血症器官功能障碍和复杂的心脏手术。中性粒细胞中性粒细胞是循环寿命短的终末分化细胞，是人体中最丰富的白细胞。作为抵御入侵微生物的第一道防线，中性粒细胞的特征是具有吞噬细胞的功能，从其颗粒中释放裂解酶并在刺激后产生活性氧。除微生物类别外，其他刺激物如免疫复合物也可诱导中性粒细胞的呼吸爆发，从而导致炎症增强和炎性细胞募集(kaplan，2013)。中性粒细胞浸润到发炎的组织后，会参与许多其他细胞类型，例如巨噬细胞、树突细胞(dc)、自然杀伤细胞、淋巴细胞和间充质干细胞，调节先天性和适应性免疫应答。例如，中性粒细胞可以调节dc的成熟以及t细胞的增殖和极化，并且它们还可以直接引发抗原特异性1型t辅助细胞和17型t辅助细胞(abiabdallah等人，2011)。多种刺激物诱导中性粒细胞脱粒，包括c5a、甲酰基-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸(fmlp)、脂多糖、血小板活化因子和肿瘤坏死因子(tnf)(kaplan，2013)。由脱粒释放的内容物和氧化物质以及中性粒细胞活化产生的细胞因子和趋化因子是引起组织损伤的主要炎症介质，并且据信这种机制可归因于多种类型的炎症组织损伤。化脓性汗腺炎(hs)hs是一种慢性毁灭性皮肤病，影响富含顶浆腺的区域，其被认为是中性粒细胞相关的皮肤炎性疾病之一。结节在患处出现，并且随着脓的释放，结节逐渐肿胀和破裂。这个过程反复发生，导致窦道形成和瘢痕(jemec，2004)。这种病程给患者和医生带来了令人沮丧的处境。据报道，时点患病率为1％至4％(jemec等人，1996)。hs的确切病理生理学尚不明确。吸烟、饮食习惯和遗传易感性均与hs有关(kurzen等人，2008；slade等人，2003)。与健康对照相比，nk细胞的百分比增加，而cd4淋巴细胞的百分比减少，这可能暗示该病症存在自身免疫性倾向。已经发现il-1β和il-17在hs病变中被上调，这与炎性小体的活化相关(lima等人s，2016)。化脓性汗腺炎(hs)表现为大量中性粒细胞浸润到发炎的皮肤，尤其是在疾病晚期(lima等人，2016；marzano，2016)。活化的中性粒细胞可能是一种重要的效应细胞类型，通过对其他效应细胞(在这种疾病环境下例如为活性t细胞和th17)的直接有害作用或间接调节作用而引起组织损伤。近年来提出了一种假设，即hs的发病机理暗含一些自身免疫或自身炎症机制。在前瞻性安慰剂对照研究中，施用tnf拮抗剂的阳性结果进一步证实了这一假设，这使得批准了阿达木单抗(一种针对肿瘤坏死因子α的抗体)用于中度至重度hs患者。一个主要但尚未解决的问题是中性粒细胞如何被募集到受影响的皮肤病灶以及活化的中性粒细胞在多大程度上促使疾病发展。不同研究提出的多种可能的致病机制可能暗示hs与宿主机制有关，而非与外源因素有关。考虑到抗感染(抗生素)和促感染(抗tnf、类固醇皮质激素、免疫抑制药物)疗法可能都会有所帮助的悖论，hs可能表现为基于毛囊先天性免疫缺陷的自身炎性疾病(revuz，2009)，病灶和病灶周围皮肤的促炎性细胞因子如白介素(il)-1β和肿瘤坏死因子-α肿瘤坏死因子)显著增加的事实支持了这一点(wollina等人，2013)。嗜中性皮病嗜中性皮病(nd)是一组以皮肤损害为特征的病症，其组织学检查显示为主要由中性粒细胞组成的强烈炎症浸润，且没有感染迹象。nd主要包括sweet综合症(ss)、坏疽性脓皮病(pg)、角膜下脓疱性皮肤病(spd)、其他定义明确的实体，以及它们的非典型或过渡形式(prat等人，2014)。基于在发炎的皮肤中观察到大量中性粒细胞浸润，近来化脓性汗腺炎(hs)已被划入nd家族(lima等人，2016；marzano，2016)。坏疽性脓皮病(pg)和化脓性汗腺炎(hs)是嗜中性皮病的原型，它们被认为是自身炎性疾病，都具有中性粒细胞在皮肤中积累的特征(braun-falco等人，2012；marzano等人，2014)。自身炎性综合症代表了与自身免疫、过敏性和感染性疾病不同的新兴炎症病况。从病理生理学的角度来看，所有的自身炎性综合征，例如papa(化脓性关节炎、pg和痤疮)、pash(pg、痤疮和化脓性汗腺炎)或papash(化脓性关节炎、痤疮、pg和化脓性汗腺炎)具有共同的机制，包括先天免疫系统的过度活化和“无菌”中性粒细胞富集的皮肤炎症(cugno等人，2017)。badas(肠相关皮肤病-关节炎综合征)的特征是发热、流感样症状、关节炎和炎性皮肤感染。后者的特征在于病变引起不同的中性粒细胞性皮肤病，如丘疹和斑块(sweet综合征)、脓疱和溃疡(坏疽性脓皮病)或结节、脓肿或瘘管(化脓性汗腺炎)。另外，痤疮和中性粒细胞性脂膜炎也可能合并。患者通常会经历对称性非侵蚀性多关节炎，其主要涉及小关节(cugno等人，2018)。滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎(sapho)综合征最初描述于1987年。sapho综合征是一种罕见疾病，可能会出现误诊。尽管其发病机理仍然难以捉摸，但人们日益认识到sapho与其他自身炎性疾病有相似之处(cugno等人，2018)。中性粒细胞和自身免疫性疾病自身免疫性疾病被定义为自身和非自身分子的分化存在缺陷，从而导致自身分子和组织不适当地被识别为外来结构，并伴有对宿主器官的免疫攻击。自身免疫性疾病的发病机制通常可分为两个阶段，免疫阶段和效应阶段。免疫阶段的特征是出现自身反应性t淋巴细胞。然后，那些t细胞通过活化各种其他细胞类型(b细胞、细胞毒性t细胞、nk细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、破骨细胞、成纤维细胞等)触发导致组织损伤的再次应答阶段。自身反应性t细胞对这些效应细胞的活化可以认为是效应阶段，期可以通过多种水平介导，包括自身抗体的产生、细胞因子网络或直接的细胞-细胞接触(nemeth和mocsai，2012)。中性粒细胞在自身免疫性疾病的病理生理发展中的作用被有限地确定，但越来越受到重视。中性粒细胞可能参与自身免疫性疾病过程的多个步骤，包括抗原呈递、其他免疫细胞类型活性的调节和直接组织损伤。中性粒细胞在活化时或由于凋亡而死亡时，或在中性粒细胞胞外陷阱(net)形成期间会暴露/释放自身抗原。它们还可以促进自身抗体的组织沉积，或者作为效应细胞类型，它们自身可以诱导组织损伤。积累的研究表明，中性粒细胞在自身免疫性疾病的发展中起积极作用，例如类风湿性关节炎(ra)、系统性红斑狼疮(sle)、大疱性类天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、anca相关性血管炎、家族性地中海热、冷吡啉相关周期性综合征(caps)和痛风等(nemeth和mocsai，2012；nemeth等人，2016)。由于皮肤很容易成为免疫应答的靶标，因此皮肤炎症是这些自身免疫性疾病最常见的综合征之一。然而，类风湿性中性粒细胞性皮肤病是严重类风湿性关节炎患者中罕见的皮肤表现。它主要影响患有严重血清反应阳性类风湿性关节炎的患者，主要是女性(比例2∶1)，但也在血清反应阴性类风湿性关节炎中观察到(cugno等人，2018)。本发明的技术问题如上所述，在现有技术中需要有效的疗法来治疗嗜中性皮病，例如化脓性汗腺炎(hs)和皮肤中性粒细胞性自身免疫性疾病。本发明人现已出人意料地发现，抑制c5a信号传导的分子例如抗c5a抗体非常适合治疗化脓性汗腺炎。本发明人还研究了导致中性粒细胞活化的生理机制，并发现c5a是中性粒细胞活化的关键驱动因子。因此，本发明人预期，抑制c5a活性将是治疗各种中性粒细胞性病症，特别是皮肤中性粒细胞性炎性疾病的合适的治疗方法。技术实现要素：在第一方面，本发明涉及一种化合物，其用于治疗对象的皮肤中性粒细胞性炎性疾病，其中所述化合物是c5a活性的抑制剂，并且其中所述皮肤中性粒细胞性炎性疾病选自化脓性汗腺炎(hs)；坏疽性脓皮病(pg)；papa(化脓性关节炎、pg和痤疮)；pash(pg、痤疮和化脓性汗腺炎)；papash(化脓性关节炎、痤疮、pg和化脓性汗腺炎)；sweet综合征(ss)；角膜下脓疱性皮肤病(spd)；获得性大疱性表皮松解症；持久隆起性红斑(eed)；中性粒细胞性脂膜炎；肠相关皮肤病-关节炎综合征(badas)；sapho(滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎)综合征；类风湿性中性粒细胞性皮肤病；家族性地中海热、冷吡啉相关病症；痛风和施尼茨勒综合征。在第二方面，本发明涉及一种用于治疗对象的皮肤中性粒细胞性炎性疾病的方法，该方法包括以下步骤：向有需要的对象施用治疗有效量的化合物，其中所述化合物是c5a活性的抑制剂，并且其中所述皮肤中性粒细胞性炎性疾病选自化脓性汗腺炎(hs)；坏疽性脓皮病(pg)；papa(化脓性关节炎、pg和痤疮)；pash(pg、痤疮和化脓性汗腺炎)；papash(化脓性关节炎、痤疮、pg和化脓性汗腺炎)；sweet综合征(ss)；角膜下脓疱性皮肤病(spd)；获得性大疱性表皮松解症、持久隆起性红斑(eed)；中性粒细胞性脂膜炎；肠相关皮肤病-关节炎综合征(badas)；sapho(滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎)综合征；类风湿性中性粒细胞性皮肤病；家族性地中海热；冷吡啉相关病症；痛风和施尼茨勒综合征。在第三方面，本发明涉及化合物在制备用于治疗皮肤中性粒细胞性炎性疾病的药物组合物中的用途，其中所述化合物是c5a活性的抑制剂，并且其中所述皮肤中性粒细胞性炎性疾病选自化脓性汗腺炎(hs)；坏疽性脓皮病(pg)；papa(化脓性关节炎、pg和痤疮)；pash(pg、痤疮和化脓性汗腺炎)；papash(化脓性关节炎、痤疮、pg和化脓性汗腺炎)；sweet综合征(ss)；角膜下脓疱性皮肤病(spd)；获得性大疱性表皮松解症；持久隆起性红斑(eed)；中性粒细胞性脂膜炎；肠相关皮肤病-关节炎综合征(badas)；sapho(滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎)综合征；类风湿性中性粒细胞性皮肤病；家族性地中海热；冷吡啉相关病症；痛风和施尼茨勒综合征。
发明内容不一定描述本发明的所有特征。通过阅读随后的详细描述，其他实施方案将变得显而易见。附图说明图1：ifx-1对重组人c5a(rhc5a)诱导的血液中性粒细胞cd11b上调的阻断活性。ifx-1-004和ifx-1-012代表两个不同的生产批次。将人全血与缓冲液、单独的抗体、单独的rhc5a或不同浓度的抗体和rhc5a的组合一起孵育。孵育后，将细胞用抗小鼠cd11b：fitc染色，并通过流式细胞术分析cd11bmfi。结果表示为平均值±sd。标出了ifx-1对c5a诱导的cd11b表达的阻断活性百分比(箭头)。通过单因素方差分析计算统计学差异，p＜0.05的p值具有统计学显著性。图2：ifx-1对中性粒细胞中内源性c5a(ec5a)驱动的cd11b上调的阻断活性。酵母多糖激活的人血浆(zap)作为ec5a的来源。将全血与缓冲液、单独的ifx-1、单独的zap、或ifx-1和zap的组合一起孵育。孵育后，将细胞用抗小鼠cd11b：fitc染色，并通过流式细胞术分析。结果表示为平均值±sd。标出了ifx-1对ec5a诱导的cd11b表达的阻断活性百分比(箭头)。通过单因素方差分析计算统计学差异，p＜0.05的p值具有统计学显著性。图3：酵母多糖激活血液中性粒细胞和ifx-1阻断活性。将全血与hbss、rhc5a和单独的酵母多糖a或不同浓度的ifx-1和rhc5a或酵母多糖a的组合一起孵育。孵育后，将细胞用抗小鼠cd11b：fitc染色，并通过流式细胞术分析cd11bmfi。结果表示为平均值±sd。标出了ifx-1对c5a诱导的cd11b表达的阻断活性百分比(箭头)。通过单因素方差分析计算统计学差异，p＜0.05的p值具有统计学显著性。图4：ifx-1抑制酵母多糖诱导的人全血中il-8的产生。在存在ifx-1(空心圈)或不存在ifx-1(实心圈)的情况下，将人全血与不同浓度的酵母多糖a(如x轴所示)一起孵育后，通过elisa获得il-8浓度。结果表示为平均值±sd。图5：14个健康对照和54个化脓性汗腺炎(hs)患者血浆中c3a(a)、c5a(b)和c5b-9(c)的浓度。圆圈表示离群值，星号表示极端值。p值表示患者与对照之间的显著差异。图6：hs血浆对血液中性粒细胞活化的影响以及c5a的潜在作用。在存在和不存在ifx-1的情况下，将hs血浆样品与人全血一起孵育，并通过流式细胞分析来确定血液中性粒细胞中cd11b的表达。对照和hs样品中的c5a水平标记在嵌入的表中。图7：ifx-1治疗后hs患者的hiscr应答。hiscr应答者定义为与基线相比，炎性病变计数(脓肿+炎性结节)减少≥50％并且脓肿或引流性瘘管未增加。图8.不同的抗c5ar抗体对c5a诱导的cd11b上调的阻断。在不存在或存在各自的抗c5ar抗体的情况下，将作为中性粒细胞来源的全血与(加入)血浆样品一起孵育。每种抑制剂的阻断活性表示为相应样品的百分比。图9.c5ar拮抗剂pmx-53对c5a诱导的cd11b上调的阻断。在不存在或存在低浓度(a)或高浓度(b)c5ar拮抗剂pmx-53的情况下，将作为中性粒细胞来源的全血与(加入)血浆样品一起孵育。pmx-53的阻断活性表示为相应样品的百分比。图10.c5a阻断抗体ifx-1对c5a诱导的cd11b上调的阻断。在不存在或存在ifx-1的情况下，将作为中性粒细胞来源的全血与(加入)血浆样品一起孵育。ifx-1的阻断活性表示为相应样品的百分比。图11.c5ar抑制剂avacopan对c5a诱导的cd11b上调的阻断。在不存在或存在avacopan的情况下，将作为中性粒细胞来源的全血与(加入)血浆样品一起孵育。avacopan的阻断活性表示为相应样品的百分比。具体实施方式定义在下面详细描述本发明之前，应当理解，本发明不限于本文描述的特定方法、方案和试剂，因为它们可以变化。还应理解，本文所使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而不旨在限制本发明的范围，本发明的范围仅由所附权利要求书来限制。除非另外限定，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。优选地，本文所用的术语如″amultilingualglossaryofbiotechnologicalterms：(iupacrecommendations)″，leuenberger，h.g.w，nagel，b.和h.编辑(1995)，helveticachimicaacta，ch-4010basel，switzerland”中所述定义。在整个说明书和随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”和“包含”将被理解为暗示包括所述的整数或步骤，或整数或步骤的组，但不排除任何其他整数或步骤，或整数或步骤的组。在本说明书的全文中引用了一些文件(例如：专利、专利申请、科学出版物、制造商的说明书、说明、genbank登录号序列提交等)。本文中的任何内容均不得解释为承认本发明由于在先的发明而无权享有先于这些公开内容的权利。本文引用的一些文档的特征在于“通过引用并入”。在这种并入的参考文献的定义或教导与本说明书中引用的定义或教导之间发生冲突的情况下，以本说明书的文本为准。序列：本文所指的所有序列均在所附序列表中公开，其全部内容和公开内容是本说明书的一部分。在本发明的上下文中，c5a特别是指人c5a。人c5a是具有以下氨基酸序列的74个氨基酸的肽：人c5的氨基酸序列可以以登录号uniprotkbp01031(co5_human)找到。如本文所用，术语“c5a活性的抑制剂”是指以任何方式降低c5a活性的任何化合物。可以通过直接或间接降低c5a的浓度，或通过降低c5a的活性，或通过防止c5a对其一种或多于一种受体(例如，对c5ar或c5l2)发挥作用，或通过降低c5a的一种或多于一种受体的浓度或活性来降低该活性。在本发明的上下文中，表述“c5a受体”是指细胞表面上任何潜在的c5a结合配体，尤其是指c5a可以结合并引发受体上的反应(例如受体的活化或抑制)的任何受体蛋白。术语“c5a受体”特别包括两个受体c5ar和c5l2。c5ar的替代名称是c5ar1和cd88。c5l2的替代名称是c5ar2。本发明的一些实施方案涉及干扰c5a受体的c5a抑制剂(例如通过结合c5a受体或通过阻断c5a受体的表达)。在这些情况下，术语“c5a受体”可以指(i)c5ar或(ii)c5l2或(iii)c5ar和c5l2两者。这意味着一些c5a抑制剂仅干扰一种c5a受体(即c5ar或c5l2)，而其他c5a抑制剂则干扰两种c5a受体(即c5ar和c5l2)。在本发明的上下文中，表述“蛋白配体”是指由通过肽键连接的氨基酸组成并且能够与另一分子特异性结合的任何分子，而不考虑分子的总大小。因此，表述“蛋白配体”包括寡肽(≤100个氨基酸)和多肽(＞100个氨基酸)。表述“蛋白配体”也包括环状肽，而不考虑其大小。表述“蛋白配体”特别包括抗体、抗体的抗原结合片段、抗体样蛋白和肽模拟物。如本文所用，如果第一化合物(例如蛋白配体或核酸适配体)与第二化合物(例如靶蛋白)的解离常数kd为1mm或小于1mm，优选100μm或小于100μm，优选50μm或小于50μm，优选30μm或小于30μm，优选20μm或小于20μm，优选10μm或小于10μm，优选5μm或小于5μm，更优选1μm或小于1μm，更优选900nm或小于900nm，更优选为800nm或小于800nm，更优选为700nm或小于700nm，更优选为600nm或小于600nm，更优选为500nm或小于500nm，更优选为400nm或小于400nm，更优选为300nm或小于300nm，更优选为200nm或小于200nm，甚至更优选为100nm或小于100nm，甚至更优选为90nm或小于90nm，甚至更优选为80nm或小于80nm，甚至更优选为70nm或小于70nm，甚至更优选为60nm或小于60nm，甚至更优选为50nm或小于50nm，甚至更优选为40nm或小于40nm，甚至更优选为30nm或小于30nm，甚至更优选为20nm或小于20nm，甚至更优选为10nm或小于10nm，则认为第一化合物与第二化合物“结合”。根据本发明的术语“结合”优选地涉及特异性结合。“特异性结合”是指与结合至另一靶标相比，化合物(例如蛋白配体或核酸适配体)更强地结合至其特定的靶标如表位。如果化合物以比相对于第二靶标的解离常数更低的解离常数(kd)结合第一靶标，则相比第二靶标，该化合物与第一靶标的结合更强。优选化合物与其特异性结合的靶标的解离常数(kd)比与其未特异性结合的靶标的解离常数(kd)低超过10倍，优选超过20倍，更优选超过50倍，甚至更优选超过100倍、200倍、500倍或1000倍。如本文所用，术语“kd”(通常以“mol/l”度量，有时缩写为“m”)旨在表示化合物(例如蛋白配体)与靶标分子之间的特定相互作用的解离平衡常数。用于确定化合物的结合亲和力的方法，即用于确定解离常数kd的方法是本领域普通技术人员已知的，并且可以选自例如以下本领域已知的方法：基于表面等离子体共振(spr)的技术、生物层干涉法(bli)、酶联免疫吸附测定(elisa)、流式细胞术、等温滴定量热法(itc)、分析超速离心、放射免疫测定(ria或irma)和增强化学发光法(ecl)。通常，解离常数kd在20℃、25℃、30℃或37℃下确定。如果没有另外特别说明，则本文所述的kd值通过elisa在20℃下测定。“表位”也称为抗原决定簇，是可被免疫系统识别，特别是被抗体、b细胞或t细胞识别的大分子的一部分。如本文所用，“表位”是能够结合如本文所述的化合物(例如抗体或其抗原结合片段)的大分子的一部分。在上下文中，术语“结合”优选地涉及特异性结合。表位通常由分子的化学活性表面基团例如氨基酸或糖侧链组成，并且通常具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。构象表位和非构象表位的区别在于，在存在变性溶剂的情况下，与构象表位的结合丧失而与非构象表位的结合不丧失。“互补位”是与表位结合的抗体部分。在本发明的上下文中，“互补位”是本文描述的化合物(例如蛋白配体)结合表位的部分。术语“抗体”通常是指包含通过二硫键相互连接的至少两条重(h)链和两条轻(l)链的糖蛋白或其抗原结合部分。术语“抗体”还包括抗体的所有重组形式，特别是本文所述的抗体的所有重组形式，例如如下所述，在原核生物中表达的抗体、未糖基化的抗体、在真核生物(例如cho细胞)中表达的抗体、糖基化的抗体以及任何抗原结合抗体片段和衍生物。每条重链由重链可变区(在本文中缩写为vh或vh)和重链恒定区组成。每条轻链由轻链可变区(在本文中缩写为vl或vl)和轻链恒定区组成。vh和vl区可以进一步细分为高变区，称为互补决定区(cdr)，其间散布着更为保守的区域，称为框架区(fr)。每个vh和vl由三个cdr和四个fr组成，从氨基端到羧基端按以下顺序排列：fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3、fr4。重链和轻链的可变区包含与抗原相互作用的结合域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，所述宿主组织或因子包括免疫系统的各种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一组分(c1q)。如本文所用，术语抗体的“抗原结合片段”(或简称为“结合部分”)是指保留特异性结合抗原的能力的抗体的一个或多于一个片段。已经显示抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段来执行。术语抗体的“抗原结合部分”所涵盖的结合片段的实例包括：(i)fab片段，由vl、vh、cl和ch结构域组成的单价片段；(ii)f(ab’)2片段，包含在铰链区通过二硫键连接的两个fab片段的二价片段；(iii)由vh和ch结构域组成的fd片段；(iv)由抗体单臂的vl和vh结构域组成的fv片段，(v)dab片段(ward等人，(1989)nature341：544-546)，由vh结构域组成；(vi)分离的互补决定区(cdr)；和(vii)两个或多于两个分离的cdr的组合，其可以任选地通过合成接头连接。此外，尽管fv片段的两个结构域vl和vh由不同的基因编码，但是它们可以使用重组方法通过合成的接头连接，从而使它们成为一条蛋白链，其中vl区和vh区配对形成单价分子(称为单链fv(scfv)；参见例如bird等人(1988)science242：423-426；和huston等人(1988)proc.natl.acad.sci.usa85：5879-5883)。这样的单链抗体也旨在包含在术语抗体的“抗原结合片段”内。另一个实例是结合域免疫球蛋白融合蛋白，其包含(i)与免疫球蛋白铰链区多肽融合的结合域多肽，(ii)与铰链区融合的免疫球蛋白重链ch2恒定区，和(iii)与ch2恒定区融合的免疫球蛋白重链ch3恒定区。结合域多肽可以是重链可变区或轻链可变区。结合域免疫球蛋白融合蛋白还公开在us2003/0118592和us2003/0133939中。使用本领域技术人员已知的常规技术获得这些抗体片段，并以与完整抗体相同的方式对片段进行实用性筛选。“抗原结合片段”的其他实例是衍生自单个cdr的所谓的微抗体。例如，heap等人，2005，描述了由针对hiv-1的gp120包膜糖蛋白的抗体的重链cdr3衍生的17个氨基酸残基的微抗体(heapc.j.等人(2005)analysisofa17-aminoacidresidue，virus-neutralizingmicroantibody.j.gen.virol.86：1791-1800)。其他实例包括小的抗体模拟物，其包含两个或多于两个彼此融合的cdr区，优选通过同源框架区融合。这种包含通过同源vhfr2连接的vhcdr1和vlcdr3的小抗体模拟物已由qiu等人描述(qiux.-q.等人(2007)smallantibodymimeticscomprisingtwocomplementary-determiningregionsandaframeworkregionfortumortargeting.naturebiotechnology25(8)：921-929)。因此，如本文所用，术语“抗体或其抗原结合片段”是指免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即包含免疫特异性结合抗原的抗原结合位点的分子。还包括免疫球蛋白样蛋白，其通过包括例如噬菌体展示的技术筛选出来，以特异性结合靶分子或靶表位。本发明的免疫球蛋白分子可以是任何类型(例如igg、ige、igm、igd、iga和igy)、类别(例如igg1、igg2、优选igg2a和igg2b、igg3、igg4、iga1和iga2)或子类的免疫球蛋白分子。可用于本发明的抗体及其抗原结合片段可以来自任何动物来源，包括鸟类和哺乳动物。优选地，抗体或片段来自人类、黑猩猩、啮齿动物(例如小鼠、大鼠、豚鼠或兔)、鸡、火鸡、猪、绵羊、山羊、骆驼、牛、马、驴、猫或狗。特别优选地，抗体是人源或鼠源的。本发明的抗体还包括嵌合分子，其中来自一个物种优选人的抗体恒定区与来自另一物种例如小鼠的抗原结合位点组合。此外，本发明的抗体包括人源化分子，其中源自非人类物种(例如来自小鼠)的抗体的抗原结合位点与人来源的恒定区和架构区组合。如本文所例示的，本发明的抗体可以直接从表达该抗体的杂交瘤中获得，或者可以在宿主细胞(例如cho细胞或淋巴细胞)中克隆并重组表达。宿主细胞的其他实例是微生物，例如大肠杆菌和真菌如酵母。或者，它们可以在转基因非人类动物或植物中重组产生。术语“嵌合抗体”是指这样的抗体，其中重链和轻链的每个氨基酸序列的一个部分与衍生自特定物种或属于特定类别的抗体中的相应序列同源，而链的其余片段与另一物种或类别中的相应序列同源。通常，轻链和重链的可变区模拟衍生自一种哺乳动物的抗体的可变区，而恒定部分与衍生自另一种哺乳动物的抗体的序列同源。这种嵌合形式的一个明显的优点是可变区可以使用容易获得的b细胞或来自非人宿主生物体的杂交瘤与衍生自例如人类细胞制剂的恒定区的组合方便地从现今已知的来源中获得。在可变区具有易于制备的优点，并且特异性不受来源的影响的情况下，当注射抗体时，来自人的恒定区与来自非人来源的恒定区相比，不太可能引起人类对象的免疫应答。然而，定义不限于该特定实例。术语“人源化抗体”是指具有基本上来源于非人类物种的免疫球蛋白的抗原结合位点的分子，其中分子的其余免疫球蛋白结构基于人免疫球蛋白的结构和/或序列。抗原结合位点可以包含融合到恒定结构域上的完整可变结构域，或者仅包含接枝到可变结构域中适当框架区上的互补决定区(cdr)。抗原结合位点可以是野生型的，也可以经一个或多于一个氨基酸置换修饰，例如经修饰以更类似于人免疫球蛋白。一些形式的人源化抗体保留了所有cdr序列(例如，包含来自小鼠抗体的所有六个cdr的人源化小鼠抗体)。其他形式具有相对于原始抗体改变的一个或多于一个cdr。如almagro和fransson，2008，frontiersinbioscience，13：1619-1633所综述的，用于使抗体人源化的不同方法是本领域技术人员已知的，其内容通过引用整体并入本文。almagro和fransson撰写的综述文章在us2012/0231008a1中进行了简要概述，该专利申请是国际专利申请wo2011/063980a1的国家阶段申请。us2012/0231008a1和wo2011/063980a1的内容通过引用整体并入本文。如本文所用，“人类抗体”包括具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。本发明的人类抗体可包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，由体外随机或位点特异性诱变或体内体细胞突变引入的突变)。本发明的人类抗体包括从人免疫球蛋白文库中分离或从转基因了一种或多于一种人免疫球蛋白的动物中分离的并且不表达内源性免疫球蛋白的抗体，如在kucherlapati和jakobovits的美国专利第5939598号中所述。如本文所用，术语“单克隆抗体”是指单一分子组成的抗体分子的制剂。单克隆抗体显示出对特定表位的单一结合特异性和亲和力。在一个实施方案中，单克隆抗体是由杂交瘤产生的，该杂交瘤包括将获自非人类动物例如小鼠的与无限增殖细胞融合的b细胞。如本文所用，术语“重组抗体”包括通过重组方式制备、表达、产生或分离的所有抗体，例如(a)从就免疫球蛋白基因进行转基因或转染色体的动物(例如小鼠)由其制备的杂交瘤中分离的抗体，(b)从转化以表达抗体的宿主细胞中分离的抗体，例如从转染瘤中分离的抗体，(c)从重组组合抗体文库中分离的抗体，和(d)通过任何涉及将免疫球蛋白基因序列剪接至其他dna序列的其他方式制备、表达、产生或分离的抗体。如本文所用，术语“转染瘤”包括表达抗体的重组真核宿主细胞，例如cho细胞、ns/0细胞、hek293细胞、hek293t细胞、植物细胞、或真菌，包括酵母细胞。如本文所用，“异源抗体”是就产生这种抗体的转基因生物体定义的。该术语是指抗体的对应于生物体中存在的序列的氨基酸序列或编码核酸序列不构成转基因生物体的序列，并且其通常衍生自除转基因生物以外的物种。如本文所用，“杂合抗体”是指具有不同生物体来源的轻链和重链的抗体。例如，具有与鼠轻链相连的人重链的抗体是杂合抗体。因此，适用于本发明的“抗体及其抗原结合片段”包括但不限于多克隆抗体、单克隆抗体、单价抗体、双特异性抗体、异源缀合抗体、多特异性抗体、重组抗体、异源抗体、杂合抗体、嵌合抗体、人源化(特别是cdr接枝的)抗体、去免疫抗体、或人抗体、fab片段、fab′片段、f(ab′)2片段、由fab表达文库产生的片段、fd、fv、二硫键连接的fv(dsfv)、单链抗体(例如scfv)、双抗体或四抗体(holligerp.等人(1993)proc.natl.acad.sci.u.s.a.90(14)，6444-6448)、纳米抗体(也称为单结构域抗体)、抗独特型(抗-id)抗体(包括例如本文所述抗体的抗-id抗体)以及以上任何一项的表位结合片段。本文所述的抗体优选是分离的。如本文所用，“分离的抗体”旨在指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体(例如，特异性结合c5a的分离的抗体基本上不含与c5a以外的抗原特异性结合的抗体)。然而，与人c5a的表位、同种型或变体特异性结合的分离的抗体可能与例如来自其他物种的其他相关抗原具有交叉反应(例如c5a物种的同系物，例如大鼠c5a+)。此外，分离的抗体可以基本上不含其他细胞材料和/或化学物质。在本发明的一个实施方案中，“分离的”单克隆抗体的组合涉及具有不同特异性并且组合在明确定义的组合物中的抗体。如本文所用，术语“天然存在”应用于物体时是指该物体可以存在于自然界中。例如，可以从自然界中分离并且未被人为故意修饰的存在于生物体(包括病毒)中的多肽或多核苷酸序列是天然存在的。如本文所用，术语“核酸适配体”是指已经通过反复循环的体外选择或selex(通过指数富集的配体的系统进化)工程化以结合至靶分子的核酸分子(综述参见：brodye.n.和goldl.(2000)，aptamersastherapeuticanddiagnosticagents.j.biotechnol.74(1)：5-13)。核酸适配体可以是dna或rna分子。适配体可以包含修饰，例如，经修饰的核苷酸，例如2′-氟取代的嘧啶，和/或可包含一个或多于一个具有l-核糖单元(或l-脱氧核糖)而不是标准d-核糖单元(或d-脱氧核糖单元)的核苷酸。如本文所用，术语“抗体样蛋白”是指已经被工程改造(例如通过环的诱变)以特异性结合靶分子的蛋白。通常，这种抗体样蛋白包含至少一个可变肽环，该可变肽环的两端均连接至蛋白支架。这种双重结构限制极大地增加了抗体样蛋白的结合亲和力水平，使其可与抗体相当。可变肽环的长度通常为10个至20个氨基酸。支架蛋白可以是任何具有良好溶解性的蛋白。优选地，支架蛋白是小球状蛋白。抗体样蛋白包括但不限于亲和体、亲和蛋白、亲和物、亲和素、α体，抗运载蛋白、亲和多聚体、darp蛋白(设计的锚蛋白重复蛋白)、fynomer、kunitz结构域肽和单体(综述参见：binzh.k.等人(2005)engineeringnovelbindingproteinsfromnonimmunoglobulindomains.nat.biotechnol.23(10)：1257-1268)。抗体样蛋白可以衍生自大的突变体文库，例如可以从大型噬菌体展示库中淘选，并且可以类似于常规抗体进行分离。而且，可以通过球状蛋白的表面暴露残基的组合诱变获得抗体样结合蛋白。抗体样蛋白有时被称为“肽适配体”或“抗体模拟物”。如本文所用，“肽模拟物”是被设计为模拟肽的小蛋白样链。肽模拟物通常来自对现有肽的修饰，以改变分子的性质。例如，它们可能来自改变分子稳定性或生物活性的修饰。这可能对从现有肽开发药物样化合物有作用。这些修饰涉及对肽进行不会自然发生的改变(例如骨架改变和非天然氨基酸的掺入)。在本发明的上下文中，术语“小分子”是指具有2kda或小于2kda的分子量、优选具有1kda或小于1kda的分子量的分子。术语“小分子”特别是指既不是寡肽也不是寡核苷酸的分子。在本发明的上下文中，通用表述“其中a与b竞争结合c”(例如在表述“其中所述抗体或其抗原结合片段与(a)所示的抗体之一竞争结合c5a”)用于定义在位置a处列出的化合物的结合特性。所述化合物a与c结合，化合物b也与c结合，但是化合物a和化合物b不能同时与c结合；即a和b与c上相同的表位结合(或至少与重叠的表位结合)。这种结合竞争可以通过竞争性elisa或基于表面等离子体共振(spr)的技术或上面确定结合亲和力的上下文中列出的任何其他技术来确定。除非另有明确说明，否则化合物的竞争性结合特性是通过elisa在20℃下使用等摩尔浓度的两种竞争性化合物确定的。如本文所用，“皮肤中性粒细胞性炎性疾病”是指与皮肤的炎症以及与受所述疾病折磨的个体皮肤的中性粒细胞浸润(例如进浸润到表皮中)相关的任何疾病。术语“皮肤中性粒细胞性炎性疾病”特别是指化脓性汗腺炎(hs)；坏疽性脓皮病(pg)；papa(化脓性关节炎、pg和痤疮)；pash(pg、痤疮和化脓性汗腺炎)；papash(化脓性关节炎、痤疮、pg和化脓性汗腺炎)；sweet综合征(ss)；角膜下脓疱性皮肤病(spd)；获得性大疱性表皮松解症；持久隆起性红斑(eed)；中性粒细胞性脂膜炎；肠相关皮肤病-关节炎综合征(badas)；sapho(滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎)综合征；类风湿性中性粒细胞性皮肤病；家族性地中海热；冷吡啉相关病症；痛风和施尼茨勒综合征。如本文所用，表述“hs相关疾病”包括但不限于坏疽性脓皮病(pg)；papa(化脓性关节炎、pg和痤疮)；pash(pg、痤疮和化脓性汗腺炎)；papash(化脓性关节炎、痤疮、pg和化脓性汗腺炎)；sweet综合征(ss)；和角膜下脓疱性皮肤病(spd)。ifx-1(替代名称：cacp29；inflarxgmbh，德国)是与c5a特异性结合的抗体。ifx-1的cdr序列和fr序列公开于wo2015/140304a1(表3)，其内容通过引用整体并入本文。inab708(inflarxgmbh，德国)是与c5a特异性结合的另一种抗体。inab708的cdr序列和fr序列也公开于wo2015/140304a1(表3)，其内容通过引用整体并入。medi-7814(medimmune)是重组人源化抗c5a抗体。与medi7814结合的人c5a的晶体结构可在rcsb蛋白数据库中以4uu9获得(doi：10.2210/pdb4uu9/pdb)。alxn-1007(alexion)是人源化的抗c5a抗体。nox-d21(noxxon)是聚乙二醇化的混合l-rna/dna适配体(spiegelmertm)，其序列为40kda的peg-氨基己基-gcgaug(du)gguggugaaggguuguuggg(du)gucgacgca(dc)gc(seqidno：34)。nox-d21靶向c5a(hyzewiczj，tanihataj，kuraokam，nitahara-kasaharay，beyliert，rueggut，vatera和takedas.2017.low-intensitytrainingandthec5acomplementantagonistnox-d21rescuethemdxphenotypethroughmodulationofinflammation.am.j.pathol.，187(5)：1147-1161；印刷前电子出版：2017年3月18日)。依库珠单抗(替代名称：soliristm，5g1-1；h5g1.1；alexionpharmaceuticals)是一种重组人源化单克隆igg2/4κ抗体，其通过鼠骨髓瘤细胞培养产生，并通过标准生物加工技术纯化。依库珠单抗特异性结合人c5。依库珠单抗包含来自人igg2序列和人igg4序列的人恒定区和接枝到人框架轻链和重链可变区的鼠互补决定区。依库珠单抗由两条448个氨基酸的重链和两条214个氨基酸的轻链组成，分子量为约148kda。依库珠单抗的重链和轻链在例如wo2016/061066a1中分别公开为seqidno：1和seqidno：34。编码依库珠单抗的重链和轻链的核酸公开在例如美国专利第6355245号中。alxn1210(替代名称：bnj441；alexionpharmaceuticals)是抗c5抗体。alxn1210的重链和轻链在wo2016/209956a1分别公开为seqidno：14和seqidno：11。alxn5500(alexion)是人源化的抗c5抗体。它是下一代依库珠单抗候选物。lfg316(替代名称：tesidolumab，nov-4；morphosys，novartis)是抗c5抗体。coversintm(替代名称：ev576；pas-coversin；rev576；组织靶向的coversintm-akari；akaritherapeutics，evolutec)是重组蛋白分子(16.7kda)，其衍生自毛白钝缘蜱(ornithodrosmoubata)的唾液分子，其在不引起宿主免疫反应的情况下帮助寄生虫进食。ev576蛋白(即coversin)的氨基酸序列及其编码核苷酸序列在wo2008/029167的图2中示出。coversintm与c5结合。ra101495(rapharma)是c5的大环合成肽抑制剂(ricardoa，aratam，demarcos，dhamnaskark，hammerr，fridkis-harelim，rajagopalv，seybk，tangg-q，tobes和trecod.2015.preclinicalevaluationofra101495，apotentcyclicpeptideinhibitorofc5forthetreatmentofparoxysmalnocturnalhemoglobinuria.blood126：939)。(替代名称：抗c5适配体；arc-187；arc-1905；avacincaptadpegol钠；ophthotech公司，archemix公司)是抑制补体因子c5的聚乙二醇化rna适配体。arc1905(即zimura)的核苷酸序列例如在wo2005/079363a2中以seqidno：67示出，其结构在wo2005/079363a2的图22中示出。amy-201(amyndas制药公司)是因子h的工程改造的形式，其直接连接调节和表面识别结构域；因此，它是一种微型fh分子。mirococept(替代名称：apt070和apt070c；原研厂家：adprotech；开发者：inflazyme制药公司)由人补体受体1的前三个短共有结构域组成，其在重组细菌中产生，并基于天然存在的膜结合肉豆蔻酰静电开关肽用膜靶向两亲性肽修饰(souzadg，esserd，bradfordr，vieiraat，和teixeiramm.2005.apt070(mirococept)，amembrane-localisedcomplementinhibitor，inhibitsinflammatoryresponsesthatfollowintestinalischaemiaandreperfusioninjury.brjpharmaco1145(8)：1027-1034)。bikaciomab(novelmed)是抗因子bb抗体nm001的f(ab)2片段。抗体nm001由杂交瘤细胞系1d3产生以atcc登录号pta-8543保藏。lampalizumab(替代名称：抗因子dfab；fcfd4514s；rg7417；tnx-234；原研厂家：tanox，开发者：genentech)是人源化抗因子dfab片段，其通过与因子d的外位点结合而抑制因子d和替代补体途径。aln-cc5(alnylam)是靶向人类、灵长类和啮齿动物c5的rnai治疗剂。靶向c5基因的示例性irna组合物描述于wo2016/044419。avacopan(也称为ccx168；chemocentryx)是一种小分子(mw＝581.66g/mol)，其具有式i的结构：avacopan的iupac/化学名称是(2r，3s)-2-[4-(环戊基氨基)苯基]-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-n-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酰胺。avacopan是c5ar的选择性抑制剂。在本发明的上下文中，术语“avacopan”是指根据式i的化合物及其生理上可接受的盐。在国际专利申请wo2010/075257a1和wo2011/163640a1中公开了也适用于实施本发明的类似于avacopan的化合物，其内容通过引用整体并入本文。因此，在一些实施方案中，c5a活性的抑制剂是具有式ii的化合物及其药学上可接受的盐、水合物和旋转异构体：其中c1选自芳基和杂芳基，其中杂芳基具有1个至3个选自n、o和s的杂原子作为环成员；并且其中芳基和杂芳基任选地被1个至3个r1取代基取代；c2选自芳基和杂芳基，其中杂芳基具有1个至3个选自n、o和s的杂原子作为环成员；并且其中芳基和杂芳基任选地被1个至3个r2取代基取代；c3选自c1-8烷基或杂烷基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基、杂芳基-c1-4烷基、杂环烷基或杂环烷基-c1-4烷基，其中杂环烷基或部分具有1个至3个选自n、o和s的杂原子，并且其中杂芳基具有1个至3个选自n、o和s的杂原子作为环成员，并且每个c3任选地被1个至3个r3取代基取代；每个r1独立地选自卤素、-cn、-rc、-co2ra、-conrarb、-c(o)ra、-oc(o)nrarb、-nrbc(o)ra、-nrbc(o)2rc、-nra-c(o)nrarb、-nrac(o)nrarb、-nrarb、-ora、和-s(o)2nrarb；其中ra和rb各自独立地选自氢、c1-8烷基和c1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，可以与该氮原子组合形成五元环或六元环，该五元环或六元环具有0个至2个选自n、o或s的另外的杂原子作为环成员，并且每个ra和rb任选地被一个或两个氧代取代；每个rc独立地选自c1-8烷基或杂烷基、c1-8卤代烷基、c3-6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中ra、rb和rc的脂肪族和环部分任选地进一步被1个至3个卤素、羟基、甲基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基取代；任选地，当两个r1取代基在相邻原子上时，它们组合形成稠合的五元或六元碳环或杂环；每个r2独立地选自卤素、-cn、-no2、-rf、-co2rd、-conrdre、-c(o)rd、-oc(o)nrdre、-nrec(o)rd、-nrec(o)2rf、-nrdc(o)nrdre、-nrdc(o)nrdre、-nrdre、-ord、和-s(o)2nrdre；其中rd和re各自独立地选自氢、c1-8烷基和c1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，可以与该氮原子组合形成五元环或六元环，该五元环或六元环具有0个至2个选自n、o或s的另外的杂原子作为环成员，并且每个rd和re任选地被一个或两个氧代取代；每个r独立地选自c1-8烷基或杂烷基、c1-8卤代烷基、c3-6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中rd、re和rf的脂肪族和环部分任选地进一步被1个至3个卤素、羟基、甲基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基取代；任选地，当两个r2基团在相邻原子上时，它们组合形成五元或六元环；每个r3独立地选自卤素、-cn、-ri、-co2rg、-conrgrh、-c(o)rg、-c(o)ri、-oc(o)nrgrh、-nrhc(o)rg、-nrhco2ri、-nrgc(o)nrgrh、-nrgrh、-org、-orj、-s(o)2nrgrh、-x4-rj、-nh-x4-rj、-o-x4-rj、-x4-nrgrh、-x4-nhrj、-x4-conrgrh、-x4-nrhc(o)rg、-x4-co2rg、-o-x4-co2rg、-nh-x4-co2rg、-x4-nrhco2ri、-o-x4-nrhco2ri、-nhrj和-nhch2rj，其中x4是c1-4亚烷基；rg和rh各自独立地选自氢、c1-8烷基或杂烷基、c3-6环烷基和c1-8卤代烷基，或者当连接至相同的氮原子时，可以与该氮原子组合形成四元环、五元环或六元环，该四元环、五元环或六元环具有0个至2个选自n、o或s的另外的杂原子作为环成员，并且每个rg和rh任选地被一个或两个氧代取代；每个ri独立地选自c1-8烷基或杂烷基、c1-8卤代烷基、c3-6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；和每个rj选自c3-6环烷基、咪唑基、嘧啶基、吡咯啉基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和s，s-二氧代-四氢噻喃基，和其中rg、rh、ri和rj的脂肪族和环部分任选地进一步被1个至3个卤素、甲基、cf3、羟基、c1-4烷氧基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、-c(o)o-c1-8烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基取代，以及任选地，当两个r3基团在相邻原子上时，它们组合形成五元或六元环；和x是氢或ch3。wo2017/176620a2中公开了与avacopan相似但具有改善的溶解度特征的化合物，其内容通过引用整体并入本文。因此，在一些其他实施方案中，c5a活性的抑制剂是下式iii的化合物或其药学上可接受的盐：其中：r1选自h、-o-ch2-o-p(o)oraorb、-o-c(o)-c1-6亚烷基-l2-x1、o-p(o)oraorb和-o-c(o)-a1-(c1-3亚烷基)n-c4-7杂环基，其中c4-7杂环基任选地被1个至6个rc基团取代；a1选自c6-10芳基、c3-10环烷基、c5-10杂芳基和c5-10杂环基，它们各自任选地被1个至5个相同或不同的rx取代；n＝0或1；l2独立地选自键、-o-c(o)-c1-6亚烷基-和-nrd-c(o)-c1-6亚烷基-；x1独立地选自-nrerf、-p(o)oraorb、-o-p(o)oraorb、和-co2h；r2选自h、-l3-c1-6亚烷基-l4-x2、-l3-(c1-6亚烷基)m-a2-x2、-p(o)oraoc(o)-c1-6烷基、-p(o)oranrgrh和-p(o)oraorb；l3独立地选自-c(o)-o-和-c(o)-；l4独立地选自键、-o-c(o)-c2-6亚烯基-、-o-c(o)-c1-6亚烷基-和-nrd-c(o)-c1-6亚烷基-，其中-nrd-c(o)-c1-6亚烷基-和-o-c(o)-c1-6亚烷基-中的c1-6亚烷基任选地被nrerf取代；x2独立地选自-nrkr1、-p(o)oraorb、-o-p(o)oraorb、和-co2h；m＝0或1；a2选自c6-10芳基、c3-10环烷基、c5-10杂芳基和c5-10杂环基，它们各自任选地被1个至5个相同或不同的rx取代；r3是h或-l5-p(o)oraorb，其中l5独立地选自键和-ch2-o-；每个rx独立地选自卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6杂烷基、cn、nryrz、sry和ory；每个rc独立地选自卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6杂烷基、cn、nryrz、sry和ory；ra、rb、rd、re、rf、rg、rk、rl、ry和rz各自独立地选自h和c1-6烷基。每个rh独立地选自h和c1-6烷基，其中c1-6烷基任选地被1个至5个独立地选自co2h、nrirj、c6-10芳基、c3-10环烷基、c5-10杂芳基和c5-10杂环基的取代基取代，其中ri和rj各自独立地为h或c1-6烷基；其中r1、r2和r3中的两个是h，并且r1、r2和r3中的一个不是h。pmx-53是c5ar(cd88)的有效拮抗剂。它是由六个氨基酸组成的环肽，具有以下序列：ac-phe-环(orn-pro-d-cha-trp-arg)，其中在orn-2和arg-6之间形成内酰胺桥。由于pmx-53包含至少一个d-氨基酸(即d-cha)，因此不包括在本申请所附的序列表中。pmx-53可以通过bio-technegmbh(德国wiesbaden-nordenstadt)以目录号5473商购获得。在国际专利申请wo99/00406a1、wo03/033528a1和wo2008/009062a1中公开了也适用于实施本发明的类似于pmx-53的化合物，其全部内容通过引用并入本文。因此，在一些实施方案中，c5a活性的抑制剂是式iv的环肽或肽模拟物。其中a是h、烷基、芳基、nh2、nh-烷基、n(烷基)2、nh-芳基、nh-酰基、nh-苯甲酰基、nhso3、nhso2-烷基、nhso2-芳基、oh、o-烷基或o-芳基；b是烷基、芳基、苯基、苄基、萘基或吲哚基、或d-氨基酸或l-氨基酸的侧链，但不是甘氨酸、d-苯丙氨酸、l-高苯丙氨酸、l-色氨酸、l-高色氨酸、l-酪氨酸或l-高酪氨酸的侧链；c是d-氨基酸、l-氨基酸或高氨基酸的侧链，但不是异亮氨酸、苯丙氨酸或环己基丙氨酸的侧链；d是中性d-氨基酸的侧链，但不是甘氨酸或d-丙氨酸的侧链、大体积的平面侧链或大体积的带电荷侧链；e是大体积的取代基，但不是d-色氨酸、l-n-甲基色氨酸、l-高苯丙氨酸、l-2-萘基l-四氢异喹啉、l-环己基丙氨酸、d-亮氨酸、l-芴基丙氨酸或l-组氨酸的侧链；f是l-精氨酸、l-高精氨酸、l-瓜氨酸或l-刀豆氨酸或其生物电子等排体的侧链；和x1为-(ch2)nnh-或(ch2)ns-，其中n为1至4的整数；-(ch2)2o-；-(ch2)3o；-(ch2)3-；-(ch2)4-，-ch2-cochrnh-；或-ch2-chcochrnh-，其中r是任何常见或不常见氨基酸的侧链。在本文中，术语“常见氨基酸”是指由标准遗传密码定义的二十种蛋白原氨基酸。术语“不常见氨基酸”包括但不限于d-氨基酸、高氨基酸、n-烷基氨基酸、脱氢氨基酸、除了苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸以外的芳香族氨基酸、邻氨基苯甲酸、间氨基苯甲酸或对氨基苯甲酸、鸟氨酸、瓜氨酸、刀豆氨酸、正亮氨酸、δ-谷氨酸、氨基丁酸、l-芴基丙氨酸、l-3-苯并噻吩基丙氨酸和α，α-二取代氨基酸。适用于实施本发明的c5ar(cd88)的特异性拮抗剂包括如wo2008/009062a1中所公开的pmx95、pmx218、pmx200、pmx273、pmx205和pmx201。克隆s5/1是识别人c5a受体(cd88)的单克隆抗体。针对包含c5ar的n末端结构域(met1-asn31)的合成肽产生克隆s5/1。该抗体已经显示出抑制c5a与其受体的结合。其可以通过hycultbiotech(荷兰uden)，以目录号hm2094商购获得。克隆7h110是识别人c5a受体(cd88)的单克隆小鼠抗体。其可以通过biomolgmbh(德国汉堡)以目录号c2439-60n商购获得。如本文所用，“患者”是指可以从本文所述的化合物(即本文所述的c5a活性的抑制剂)治疗中受益的任何哺乳动物或鸟类。优选地，“患者”选自实验动物(例如小鼠或大鼠)、家畜(包括例如豚鼠、兔子、鸡、火鸡、猪、绵羊、山羊、骆驼、牛、马、驴、猫或狗)或灵长类动物，包括黑猩猩和人类。特别优选地，“患者”是人类。如本文所用，对疾病或病症的“治疗”或“处理”是指完成以下一项或多于一项：(a)减少疾病的严重程度和/或持续时间；(b)限制或预防所治疗病症特征性症状的发展；(c)抑制所治疗病症特征性症状的恶化；(d)限制或预防先前患有病症的患者的该病症的复发；和(e)限制或预防先前有病症的症状的患者的症状复发。如本文所用，“预防”或“防止”疾病或病症是指预防对象中发生疾病或病症。“有效量”是足以达到预期目的的治疗剂的量。给定治疗剂的有效量将随诸如该治疗剂的性质、给药途径、接受该治疗剂的动物的大小和种类以及给药目的等因素而变化。每种情况下的有效量可以由技术人员根据本领域中已建立的方法凭经验确定。“药学上可接受的”是指由美国联邦或州政府的监管机构批准或在美国药典或其他公认的药典中列出的用于动物尤其是人类。本发明的实施方案现在将进一步描述本发明。在以下段落中，更详细地定义了本发明的不同方面。除非明确指出相反的情况，否则以下定义的每个方面可以与一个或多于一个其他方面组合。特别地，任何被指示为优选或有利的特征可以与被指示为优选或有利的任何其他特征组合。在第一方面，本发明涉及一种化合物，其用于治疗对象的皮肤中性粒细胞性炎性疾病，其中所述化合物是c5a活性的抑制剂，并且其中所述皮肤中性粒细胞性炎性疾病选自化脓性汗腺炎(hs)；坏疽性脓皮病(pg)；papa(化脓性关节炎、pg和痤疮)；pash(pg、痤疮和化脓性汗腺炎)；papash(化脓性关节炎、痤疮、pg和化脓性汗腺炎)；sweet综合征(ss)；角膜下脓疱性皮肤病(spd)；获得性大疱性表皮松解症；持久隆起性红斑(eed)；中性粒细胞性脂膜炎；肠相关皮肤病-关节炎综合征(badas)；sapho(滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎)综合征；类风湿性中性粒细胞性皮肤病；家族性地中海热；冷吡啉相关病症；痛风和施尼茨勒综合征。在第二方面，本发明涉及一种用于治疗对象的皮肤中性粒细胞性炎性疾病的方法，该方法包括以下步骤：向有需要的对象施用治疗有效量的化合物，其中所述化合物是c5a活性的抑制剂，并且其中所述皮肤中性粒细胞性炎性疾病选自化脓性汗腺炎(hs)；坏疽性脓皮病(pg)；papa(化脓性关节炎、pg和痤疮)；pash(pg、痤疮和化脓性汗腺炎)；papash(化脓性关节炎、痤疮、pg和化脓性汗腺炎)；sweet综合征(ss)；角膜下脓疱性皮肤病(spd)；获得性大疱性表皮松解症；持久隆起性红斑(eed)；中性粒细胞性脂膜炎；肠相关皮肤病-关节炎综合征(badas)；sapho(滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎)综合征；类风湿性中性粒细胞性皮肤病；家族性地中海热；冷吡啉相关病症；痛风和施尼茨勒综合征。在第三方面，本发明涉及化合物在制备用于治疗皮肤中性粒细胞性炎性疾病的药物组合物中的用途，其中所述化合物是c5a活性的抑制剂，并且其中所述皮肤中性粒细胞性炎性疾病选自化脓性汗腺炎(hs)；坏疽性脓皮病(pg)；papa(化脓性关节炎、pg和痤疮)；pash(pg、痤疮和化脓性汗腺炎)；papash(化脓性关节炎、痤疮、pg和化脓性汗腺炎)；sweet综合征(ss)；角膜下脓疱性皮肤病(spd)；获得性大疱性表皮松解症；持久隆起性红斑(eed)；中性粒细胞性脂膜炎；肠相关皮肤病-关节炎综合征(badas)；sapho(滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎)综合征；类风湿性中性粒细胞性皮肤病；家族性地中海热；冷吡啉相关病症；痛风和施尼茨勒综合征。在本发明任何方面的一些实施方案中，c5a活性的抑制剂：-降低c5的浓度(例如，通过抑制c3转化酶的形成和/或活性；通过抑制c5转化酶的形成和/或活性；通过抑制c5基因的转录；通过阻断c5mrna的翻译；通过增加c5mrna的降解；通过增加c5蛋白的降解；或通过阻止c5从肝分泌)；-抑制c5裂解为c5a和c5b(例如，通过抑制c5转化酶或通过结合至c5上的裂解位点从而阻断裂解)；-降低c5a的浓度(例如，通过增加c5a蛋白的降解)；-抑制c5a和c5a受体之间的结合(例如通过结合至c5a或通过结合至c5a受体)；-降低c5a受体的浓度(例如，通过抑制c5a受体基因的转录；通过阻断c5a受体mrna的翻译；通过增加c5a受体mrna的降解；通过增加c5a受体蛋白的降解)；和/或-抑制c5a受体的活性。在本发明任何方面的一些实施方案中，c5a活性的抑制剂选自蛋白配体(如上所定义)；寡核苷酸；和小分子(如上定义)。充当c5a活性的抑制剂的寡核苷酸可以例如通过与核酸分子结合(从而抑制转录和/或翻译)或通过与蛋白结合(例如，当寡核苷酸是核酸适配体时)实现其抑制作用。在本发明任何方面的一些实施方案中，c5a活性的抑制剂是与c5蛋白、或c5a蛋白或c5a受体蛋白特异性结合的蛋白配体。在其他实施方案中，蛋白配体选自：(i)抗体(例如抗c5抗体、抗c5a抗体、抗c5ar抗体或抗c5l2抗体)，(ii)抗体的抗原结合片段，(iii)抗体样蛋白，(iv)c5a的抑制性变体，(v)c5a受体的抑制性变体(例如诱饵受体)，(vi)作用于补体途径的蛋白(例如coversin)；和(i)(vii)肽(例如ra101495(rapharma，剑桥，ma)；pmx-53(bio-technegmbh(德国wiesbaden-nordenstadt))。在本发明任何方面的一些实施方案中，c5a活性的抑制剂是特异性结合由人c5a的氨基酸序列ndetceqra(seqidno：2)和shkdmql(seqidno：3)形成的构象表位的蛋白配体或寡核苷酸，优选蛋白配体。结合由根据seqidno：2和seqidno：3的氨基酸序列形成的构象表位是指蛋白配体或寡核苷酸结合根据seqidno：2的氨基酸序列内的至少一个氨基酸和结合根据seqidno：3的氨基酸序列内的至少一个氨基酸。seqidno：2对应于人c5a的氨基酸30-38。seqidno：3对应于人c5a的氨基酸66-72。在本发明任何方面的一些实施方案中，蛋白配体或寡核苷酸，优选蛋白配体，与根据detceqr(seqidno：4)的氨基酸序列内的至少一个氨基酸结合。seqidno：4对应于人c5a的氨基酸31-37。在本发明任何方面的一些实施方案中，蛋白配体或寡核苷酸，优选蛋白配体，与根据detceqr(seqidno：4)的氨基酸序列内的至少一个氨基酸结合。seqidno：4对应于人c5a的氨基酸31-37。在本发明任何方面的一些实施方案中，蛋白配体或寡核苷酸，优选蛋白配体，与根据hkdmq(seqidno：5)的氨基酸序列内的至少一个氨基酸结合，更优选与氨基酸序列kdm内的至少一个氨基酸结合。seqidno：5对应于人c5a的氨基酸67-71；序列kdm对应于人c5a的氨基酸68-70。在本发明任何方面的一些实施方案中，蛋白配体或寡核苷酸，优选蛋白配体，与氨基酸序列detceqr(seqidno：4)内的至少一个氨基酸结合，并与氨基酸序列hkdmq(seqidno：5)内的至少一个氨基酸结合。在本发明任何方面的一些实施方案中，蛋白配体或寡核苷酸，优选蛋白配体，与氨基酸序列detceqr(seqidno：4)内的至少一个氨基酸结合，并与氨基酸序列kdm内的至少一个氨基酸结合。在本发明任何方面的一些实施方案中，形成c5a的构象表位的两个序列(例如，根据seqidno：2和3；seqidno：4和5；或seqidno：4和序列kdm的序列对)被不参与结合本发明结合部分的1个至50个连续氨基酸分开。在下文中，不参与结合本发明结合部分的氨基酸被称为“非结合氨基酸”。形成构象表位的两个序列优选地被6个至45个连续的非结合氨基酸分开，更优选地被12个至40个连续的非结合氨基酸分开，更优选地被18个至35个连续的非结合氨基酸分开，更优选地被24个至30个连续的非结合氨基酸分开，更优选地被25个至29个连续的非结合氨基酸分开，甚至更优选地被26个至28个连续的非结合氨基酸分开，最优选地被27个连续的非结合氨基酸分开。在本发明任何方面的一些实施方案中，特异性结合c5a的构象表位的蛋白配体或寡核苷酸，优选蛋白配体，与人c5a的结合常数的kd值为10nm或小于10nm，优选为9nm或小于9nm，更优选为8nm或小于8nm，更优选为7nm或小于7nm，更优选为6nm或小于6nm，更优选为5nm或小于5nm，更优选为4nm或小于4nm，更优选为3nm或小于3nm，更优选为2nm或小于2nm，甚至更优选1nm或小于1nm。在本发明任何方面的一些实施方案中，结合部分与人c5a的解离常数kd为1pm(皮摩尔)至5nm(纳摩尔)，更优选为2pm至4nm，更优选为5pm至3nm，更优选为10pm至2nm，更优选为50pm至1nm，更优选为100pm至900pm，更优选为200pm至800pm，更优选为300pm至700pm，甚至更优选为400pm至600pm。在本发明任何方面的一些实施方案中，特异性结合c5a的蛋白配体或寡核苷酸，优选蛋白配体，对于由一分子c5a，特别是人c5a诱导的生物学效应表现出至少75％的阻断活性，优选至少80％的阻断活性，更优选至少85％的阻断活性，更优选至少90％的阻断活性，更优选至少95％的阻断活性。这些特定的阻断活性是指在那些实施方案中，结合部分包含与c5a，优选人c5a结合的单个互补位。在其中结合部分包含两个或多于两个c5a特异性互补位的实施方案中，当一个结合部分分子与数量等于结合部分中存在的c5a特异性互补位数量的c5a分子接触时，实现至少75％、优选至少80％、更优选至少85％等的所述阻断活性。换句话说，当本文描述的结合部分的互补位和c5a以等摩尔浓度存在时，结合部分对于c5a诱导的生物学效应表现出至少75％的阻断活性，优选至少80％的阻断活性，更优选至少85％的阻断活性，更优选至少90％的阻断活性，更优选至少95％的阻断活性。优选的待阻断的生物学效应是c5a诱导的人全血细胞的溶菌酶释放。用于确定该c5a诱导的溶菌酶释放及其阻断的测定方法描述于例如wo2011/063980a1和相应的美国国家阶段申请us2012/0231008a1中。在本发明任何方面的一些实施方案中，蛋白配体是抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)seqidno：6所示的重链cdr3序列；或(ii)seqidno：7所示的重链cdr3序列；其中重链cdr3序列任选地包含1个、2个或3个氨基酸交换，优选保守氨基酸交换，1个、2个或3个氨基酸缺失和/或1个、2个或3个氨基酸添加。在本发明任何方面的一些实施方案中，蛋白配体是抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(iii)seqidno：8所示的轻链cdr3序列；或(iv)seqidno：9所示的轻链cdr3序列；其中轻链cdr3序列任选地包含1个、2个或3个氨基酸交换，优选保守氨基酸交换，1个、2个或3个氨基酸缺失和/或1个、2个或3个氨基酸添加。在本发明任何方面的一些实施方案中，蛋白配体是抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)seqidno：6所示的重链cdr3序列和seqidno：8所示的轻链cdr3序列；或(ii)seqidno：7所示的重链cdr3序列和seqidno：9所示的轻链cdr3序列；其中重链cdr3序列任选地包含1个、2个或3个氨基酸交换，优选保守氨基酸交换，1个、2个或3个氨基酸缺失和/或1个、2个或3个氨基酸添加；并且其中轻链cdr3序列任选地包含1个、2个或3个氨基酸交换，优选保守氨基酸交换，1个、2个或3个氨基酸缺失和/或1个、2个或3个氨基酸添加。在本发明任何方面的一些实施方案中，蛋白配体是抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含以下序列中的至少一种：(v)根据seqidno：10的重链cdr2序列；(vi)根据seqidno：11的重链cdr2序列；(vii)根据seqidno：12的轻链cdr2序列；(viii)根据seqidno：13的轻链cdr2序列；(ix)根据seqidno：14的重链cdr1序列；(x)根据seqidno：15的重链cdr1序列；(xi)根据seqidno：16的轻链cdr1序列；或(xii)根据seqidno：17的轻链cdr1序列；其中重链cdr2序列任选地包含1个、2个或3个氨基酸交换，优选保守氨基酸交换，1个、2个或3个氨基酸缺失和/或1个、2个或3个氨基酸添加；其中轻链cdr2序列任选地包含1个、2个或3个氨基酸交换，优选保守氨基酸交换，1个、2个或3个氨基酸缺失和/或1个、2个或3个氨基酸添加；其中重链cdr1序列任选地包含1个、2个或3个氨基酸交换，优选保守氨基酸交换，1个、2个或3个氨基酸缺失和/或1个、2个或3个氨基酸添加；并且其中轻链cdr1序列任选地包含1个、2个或3个氨基酸交换，优选保守氨基酸交换，1个、2个或3个氨基酸缺失和/或1个、2个或3个氨基酸添加。在具体的实施方案中，在根据seqidno：6、seqidno：7、seqidno：8、seqidno：9、seqidno：10、seqidno：11、seqidno：13、seqidno：14、seqidno：15、seqidno：16、和seqidno：17的氨基酸序列的每一个中，以上列举的这些可选变化的总数，即交换、缺失和添加的总数为1或2。在具体的实施方案中，抗体或其抗原结合片段中存在的所有cdr的交换、缺失和添加的总数为1至5(例如1、2、3、4或5)。在本发明任何方面的一些实施方案中，蛋白配体是抗体或其抗原结合片段，其包含以下表1中所列的重链cdr3、重链cdr2和重链cdr1序列集a至h之一，其中每个重链cdr3序列任选地包含1个、2个或3个氨基酸交换，优选保守氨基酸交换，1个、2个或3个氨基酸缺失和/或1个、2个或3个氨基酸添加；其中每个重链cdr2序列任选地包含1个、2个或3个氨基酸交换，优选保守氨基酸交换，1个、2个或3个氨基酸缺失和/或1个、2个或3个氨基酸添加；并且其中每个重链cdr1序列任选地包含1个、2个或3个氨基酸交换，优选保守氨基酸交换，1个、2个或3个氨基酸缺失和/或1个、2个或3个氨基酸添加：表1：适用于本发明的抗体或其片段的重链cdr序列集重链集的标记cdr3序列cdr2序列cdr1序列aseqidno：6seqidno：10seqidno：14bseqidno：6seqidno：10seqidno：15cseqidno：6seqidno：11seqidno：14dseqidno：6seqidno：11seqidno：15eseqidno：7seqidno：10seqidno：14fseqidno：7seqidno：10seqidno：15gseqidno：7seqidno：11seqidno：14hseqidno：7seqidno：11seqidno：15在本发明任何方面的一些实施方案中，蛋白配体是抗体或其抗原结合片段，其包含以下表2中所列的轻链cdr3、轻链cdr2和轻链cdr1序列集i至iv之一，其中每个轻链cdr3序列任选地包含1个、2个或3个氨基酸交换，优选保守氨基酸交换，1个、2个或3个氨基酸缺失和/或1个、2个或3个氨基酸添加；其中每个轻链cdr2序列任选地包含1个、2个或3个氨基酸交换，优选保守氨基酸交换，1个、2个或3个氨基酸缺失和/或1个、2个或3个氨基酸添加；并且其中每个轻链cdr1序列任选地包含1个、2个或3个氨基酸交换，优选保守氨基酸交换，1个、2个或3个氨基酸缺失和/或1个、2个或3个氨基酸添加。表2：适用于本发明的抗体或其片段的轻链cdr序列集由于抗体ifx-1的cdr2轻链序列(seqidno：12)与抗体inab708的cdr2轻链序列(seqidno：13)相同，因此包括seqidno：13的集对于包括seqidno：12的集是多余的。因此，该表仅列出了四个轻链cdr序列集。轻链集的编号cdr3序列cdr2序列cdr1序列iseqidno：8seqidno：12seqidno：16iiseqidno：8seqidno：12seqidno：17iiiseqidno：9seqidno：12seqidno：16ivseqidno：9seqidno：12seqidno：17在本发明的任何方面的一些实施方案中，蛋白配体是抗体或其抗原结合片段，其包含以上表1中列出的重链cdr集a-h之一和以上表2中列出的轻链cdr集i-iv之一，即下列序列集的组合之一：a-i、a-ii、a-hi、a-iv、b-i、b-ii、b-iii、b-iv、c-i、c-ii、c-iii、c-iv、d-i、d-ii、d-ih、d-iv、e-i、e-ii、e-iii、e-iv、f-i、f-ii、f-iii、f-iv、g-i、g-ii、g-hi、g-iv、h-i、h-ii、h-iii、或h-iv(其中组合a-i和h-iv是特别优选的)，其中每个重链cdr3序列任选地包含1个、2个或3个氨基酸交换，优选保守氨基酸交换，1个、2个或3个氨基酸缺失和/或1个、2个或3个氨基酸添加；其中每个重链cdr2序列任选地包含1个、2个或3个氨基酸交换，优选保守氨基酸交换，1个、2个或3个氨基酸缺失和/或1个、2个或3个氨基酸添加；其中每个重链cdr1序列任选地包含1个、2个或3个氨基酸交换，优选保守氨基酸交换，1个、2个或3个氨基酸缺失和/或1个、2个或3个氨基酸添加；其中每个轻链cdr3序列任选地包含1个、2个或3个氨基酸交换，特别是保守氨基酸交换，1个、2个或3个氨基酸缺失和/或1个、2个或3个氨基酸添加；其中每个轻链cdr2序列任选地包含1个、2个或3个氨基酸交换，优选保守氨基酸交换，1个、2个或3个氨基酸缺失和/或1个、2个或3个氨基酸添加；并且其中每个轻链cdr1序列任选地包含1个、2个或3个氨基酸交换，优选保守氨基酸交换，1个、2个或3个氨基酸缺失和/或1个、2个或3个氨基酸添加。在本发明的任何方面的一些实施方案中，蛋白配体是抗体或其抗原结合片段，包含vh结构域，该vh结构域包含以下序列、基本上由以下序列组成或由以下序列组成：(i)ifx-1的vh结构域或(ii)inab708的vh结构域。下表3示出了定义ifx-1和inab708的vh结构域的fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3和fr4序列。在本发明的任何方面的一些实施方案中，蛋白配体是抗体或其抗原结合片段，包含vl结构域，该vl结构域包含以下序列、基本上由以下序列组成或由以下序列组成：(i)ifx-1的vl结构域或(ii)inab708的vl结构域。下表3示出了定义ifx-1和inab708的vl结构域的fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3和fr4序列。表3：抗体ifx-1和inab708的cdr和fr序列(chothia分类模式)在本发明任何方面的一些实施方案中，c5a活性的抑制剂是与c5、或与c5a、或与c5a受体特异性结合的寡核苷酸。在其他实施方案中，寡核苷酸是核酸适配体。核酸适配体可以选自dna适配体、d-rna适配体和l-rna适配体(例如，spiegelmerstm)。在本发明任何方面的一些实施方案中，c5a活性的抑制剂降低c5蛋白或c5a受体蛋白的表达。在进一步的实施方案中，降低c5蛋白或c5a受体蛋白表达的c5a活性的抑制剂是选自反义dna、反义rna、sirna和mirna的寡核苷酸。在本发明任何方面的一些实施方案中，c5a受体是c5ar和/或c5l2。在本发明任何方面的优选实施方案中，c5a受体是c5ar(也称为cd88或c5ar1)。在本发明任何方面的一些实施方案中，c5a活性的抑制剂选自：(a)ifx-1、inab708、medi-7814、alxn-1007、或nox-d21、或其抗原结合片段；(b)抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与(a)所示的抗体之一竞争结合c5a；(c)依库珠单抗、alxn1210、alxn5500或lfg316或其抗原结合片段；(d)抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与(c)所示的抗体之一竞争结合c5；(e)coversin或ra101495；(f)抗体或其抗原结合片段或蛋白或大环肽，其中所述抗体或其抗原结合片段或蛋白或大环肽与(e)所示的蛋白或肽之一竞争结合c5；(g)zimura；(h)抗体或其抗原结合片段或适配体，其中所述抗体或其抗原结合片段或适配体与zimura竞争结合c5；(i)amy-201或mirococept；(j)抗体或其抗原结合片段或蛋白，其中所述抗体或其抗原结合片段或蛋白与(i)所示的蛋白之一竞争结合c3b；(k)bikaciomab；(l)抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与bikaciomab竞争结合因子b；(m)lampalizumab；(n)抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与lampalizumab竞争结合因子d；(o)aln-cc5；(p)avacopan或根据式ii或式iii的化合物或pmx-53或根据式iv的化合物；(q)抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与avacopan或pmx-53竞争结合c5ar；(r)克隆s5/1或克隆7h110，或其抗原结合片段；和(s)抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与(r)所示的抗体之一竞争结合c5ar。在本发明任何方面的一些实施方案中，皮肤中性粒细胞性炎性疾病是：-自身炎性疾病(更确切地：皮肤中性粒细胞性自身炎性疾病)；或-具有皮肤炎症的自身免疫性疾病(更确切地：具有皮肤中性粒细胞性炎症的自身免疫性疾病)。在本发明任何方面的一些实施方案中，皮肤中性粒细胞性炎性疾病是选自化脓性汗腺炎(hs)；坏疽性脓皮病(pg)；papa(化脓性关节炎、pg和痤疮)；pash(pg、痤疮和化脓性汗腺炎)；papash(化脓性关节炎、痤疮、pg和化脓性汗腺炎)；sweet综合征(ss)；角膜下脓疱性皮肤病(spd)；获得性大疱性表皮松解症；持久隆起性红斑(eed)；中性粒细胞性脂膜炎；肠相关皮肤病-关节炎综合征(badas)；和sapho(滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎)综合征的自身炎性疾病。在本发明任何方面的一些实施方案中，皮肤中性粒细胞性炎性疾病是hs或选自坏疽性脓皮病(pg)；papa(化脓性关节炎、pg和痤疮)；pash(pg、痤疮和化脓性汗腺炎)；papash(化脓性关节炎、痤疮、pg和化脓性汗腺炎)；sweet综合征(ss)和角膜下脓疱性皮肤病(spd)的hs相关疾病。在本发明任何方面的一些实施方案中，皮肤中性粒细胞性炎性疾病是具有皮肤炎症的自身免疫性疾病，其选自类风湿性中性粒细胞性皮肤病、家族性地中海热、冷吡啉相关病症、痛风和施尼茨勒综合征。在本发明第一方面和第三方面的一些实施方案中，化合物以每周一次800mg的剂量或每周两次800mg的剂量施用。在第一或第三方面的其他实施方案中：-c5a活性的抑制剂是与c5a特异性结合的化合物(优选选自ifx-1、inab708、medi-7814、alxn-1007、nox-d21及其抗原结合片段；更优选地，c5a活性的抑制剂选自ifx-1、inab708、medi-7814、alxn-1007及其抗原结合片段；甚至更优选地，c5a活性的抑制剂选自ifx-1及其抗原结合片段；最优选地，c5a活性的抑制剂是ifx-1)；并且-皮肤中性粒细胞性炎性疾病是化脓性汗腺炎(hs)；并且-化合物以每周一次800mg的剂量或每周两次800mg的剂量施用。在第一或第三方面的其他实施方案中，c5a活性的抑制剂通过静脉内施用。在第一或第三方面的其他实施方案中，在治疗的第一周以800mg的剂量每周两次施用c5a活性的抑制剂，在治疗的第二周和随后周以800mg的剂量每周一次施用c5a的抑制剂。在第一或第三方面的其他实施方案中，治疗的总持续时间为5周至12周(例如5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或12周)。在本发明第二方面的一些实施方案中，化合物以每周一次800mg的剂量或每周两次800mg的剂量给药。在第二方面的其他实施方案中：-c5a活性的抑制剂是与c5a特异性结合的化合物(优选选自ifx-1、inab708、medi-7814、alxn-1007、nox-d21及其抗原结合片段；更优选地，c5a活性的抑制剂选自ifx-1、inab708、medi-7814、alxn-1007及其抗原结合片段；甚至更优选地，c5a活性的抑制剂选自ifx-1及其抗原结合片段；最优选地，c5a活性的抑制剂是ifx-1)；并且-皮肤中性粒细胞性炎性疾病是化脓性汗腺炎(hs)；并且-化合物以每周一次800mg的剂量或每周两次800mg的剂量施用。在第二方面的其他实施方案中，c5a活性的抑制剂通过静脉内施用。在第二方面的其他实施方案中，在治疗的第一周以800mg的剂量每周两次施用化合物，在治疗的第二周和随后周以800mg的剂量每周一次施用化合物。在第二方面的其他实施方案中，治疗的总持续时间为5周至12周(例如5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或12周)。药物组合物和给药方式在本发明任何方面的实践中，化合物(例如本文所述的c5a活性的抑制剂)或包含该化合物的药物组合物可以通过本领域中建立的在患者体内提供足够水平的化合物的任何途径施用给患者。可以全身给药或局部给药。这样的给药可以是肠胃外给药、透黏膜给药，例如经口给药、经鼻给药、直肠给药、阴道内给药、舌下给药、黏膜下给药、经皮给药或通过吸入给药。优选地，通过肠胃外给药例如通过静脉内或腹膜内注射，并且还包括但不限于动脉内、肌内、皮内和皮下给药。如果本文所述的化合物(例如本文所述的c5a活性的抑制剂)或包含该化合物的药物组合物是局部给药的，则可以将其直接注射到待治疗的器官或组织中。适于经口给药的药物组合物可以以胶囊或片剂；散剂或颗粒剂；溶液、糖浆剂或混悬剂(在水性或非水性液体中)；可食用的泡沫或点心；或乳剂的形式提供。片剂或硬明胶胶囊可包含乳糖、淀粉或其衍生物、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁、硬脂酸或其盐。明胶软胶囊可包含植物油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。溶液和糖浆剂可包含水、多元醇和糖。预期用于经口给药的活性剂可以涂有或混合有在胃肠道中延迟该活性剂的崩解和/或吸收的材料(例如，可以使用单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)。因此，可以在数小时内实现活性剂的持续释放，并且如果需要，可以保护活性剂免于在胃内降解。用于经口给药的药物组合物可配制用于促进由于特定的ph或酶促条件而在特定胃肠道位置处释放活性剂。适于透皮给药的药物组合物可以以独立的贴剂提供，其旨在与接受者的表皮保持紧密接触一段很长的时间。适用于局部给药的药物组合物可以以软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂的形式提供。为了向皮肤、口腔、眼睛或其他外部组织局部施用，优选使用局部软膏剂或乳膏剂。当制成软膏剂时，活性成分可以与石蜡或与水混溶的软膏剂基质一起使用。或者，可以将活性成分与水包油型基质或油包水型基质一起配制成乳膏剂。适于局部施用于眼睛的药物组合物包括滴眼剂。在这些组合物中，可以将活性成分溶解或悬浮在合适的载体中，例如水性溶剂中。适用于口腔局部给药的药物组合物包括锭剂、片剂和漱口剂。适用于经鼻给药的药物组合物可以包含固体载体，例如粉末(优选粒度为20微米至500微米)。可以以吸入鼻烟的方式施用粉末，即从保持靠近鼻子的粉末容器中经鼻快速吸入。或者，用于经鼻给药的组合物可包含液体载体，例如鼻喷雾剂或滴鼻剂。这些组合物可包含活性成分的水溶液或油溶液。可以通过特别改装的装置提供通过吸入给药的组合物，所述装置包括但不限于加压喷雾器、雾化器或吹入器，其可以被配置为提供预定剂量的活性成分。药物组合物也可以经由鼻腔施用至肺。适用于直肠给药的药物组合物可以以栓剂或灌肠剂的形式提供。适于阴道给药的药物组合物可以以阴道栓、卫生棉条、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式提供。适合于肠胃外给药的药物组合物包括水性和非水性无菌注射溶液或混悬剂，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，从而使组合物与预期接受者的血液基本上等渗。此类组合物中可存在的其他组分包括例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。适于肠胃外给药的组合物可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶和小瓶中，并且可以在仅需要添加无菌液体载体，例如用于注射的无菌生理盐水后立即可用的冷冻干燥(冻干)条件下储存。临时注射溶液和混悬剂可以由无菌散剂、颗粒剂和片剂制备。在一个优选的实施方案中，根据常规程序将本文所述的化合物(例如本文所述的c5a活性的抑制剂)配制为适于静脉内施用给人类的药物组合物。通常，用于静脉内给药的组合物是在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。必要时，组合物还可包含增溶剂和局部麻醉剂，例如利多卡因，以减轻注射部位的疼痛。通常，成分以单位剂型单独或混合在一起提供，例如，以置于表明活性剂的量的密封容器例如安瓿瓶或小药囊中的干燥冻干粉末或无水浓缩物提供。当组合物要通过输注给药时，可以用装有无菌药物级水或盐水的输液瓶来分配组合物。在通过注射施用组合物的情况下，可以提供无菌盐水的安瓿瓶，使得可以在给药之前将成分混合。在另一个实施方案中，例如，可以以控释系统递送化合物(例如本文所述的c5a活性的抑制剂)或包含该化合物的药物组合物。例如，可以使用静脉内输注、可植入的渗透泵、透皮贴剂、脂质体或其他给药方式来施用化合物。在一个实施方案中，可以使用泵(参见sefton(1987)crccrit.ref.biomed.eng.14：201；buchwald等人(1980)surgery88：507；saudek等人(1989)n.eng.j.med.321：574)。在另一个实施方案中，可以以囊泡特别是脂质体来递送化合物(参见langer(1990)science249：1527-1533；treat等人(1989)inliposomesinthetherapyofinfectiousdiseaseandcancer，lopez-berestein和fidler(编)，liss，n.y.，353-365；wo91/04014；u.s.4,704,355)。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料(参见medicalapplicationsofcontrolledrelease(1974)langer和wise(编)，crcpress：bocaraton，fla.；controlleddrugbioavailability，drugproductdesignandperformance，(1984)smolen和ball(编)，wiley：n.y.；ranger和peppas(1953)j.macromol.sci.rev.macromol.chem.23：61；还参见levy等人(1985)science228：190；during等人(1989)ann.neurol.25：351；howard等人(1989)j.neurosurg.71：105)。在又一个实施方案中，可将控释系统放置在治疗靶标即靶细胞、组织或器官的附近，因此仅需要全身剂量的一部分(参见，例如，goodson(1984)115-138inmedicalapplicationsofcontrolledrelease，卷2)。在langer的综述(1990，science249：1527-1533)中讨论了其他控释系统。在一个具体的实施方案中，可能期望在需要治疗的区域局部施用本文所述的化合物(例如本文所述的c5a活性的抑制剂)或包含所述化合物的药物组合物。这可以通过例如但不限于以下方式来实现：手术期间的局部输注、局部施用，例如结合术后伤口敷料、注射、借助于导管、栓剂、或植入物，所述植入物是多孔的、无孔的或凝胶状的材料，包括膜，例如硅胶膜或纤维。优选的有效剂量的选择将由技术人员基于对本领域普通技术人员已知的几个因素来确定。此类因素包括药物组合物的特定形式，例如多肽或载体及其药代动力学参数，例如生物利用度、代谢、半衰期等，这些将在通常用于获得药物化合物监管批准的常规开发过程中确定。考虑剂量的其他因素包括正常个体的待预防和/或治疗的疾病或病况，或要获得的益处，患者的体重，给药途径，给药是短期还是长期，伴随用药，以及已知会影响所施用药物功效的其他因素。因此，应根据标准临床技术，根据从业者的判断和每个患者的情况，例如根据个体患者的病况和免疫状况，来确定精确剂量。实施例提供以下实施例以进一步说明本发明。然而，本发明不限于此，并且以下实施例仅基于以上描述显示了本发明的实用性。1.方法1.1酵母多糖a储备溶液和酵母多糖a活化的血浆(zap)的制备将酵母多糖a在50ml无菌盐水中溶解至2mg/ml，并在100℃下煮沸1小时。离心后，弃去上清液，将沉淀重悬于50ml无菌盐水中。在第二离心步骤之后，将沉淀重悬于5ml无菌盐水中以获得20mg/ml的储备溶液。将储备溶液等分，并在-20℃下储存直至使用。为了活化血浆，将酵母多糖a储备溶液和100μl血浆混合并在37℃下孵育30分钟。孵育后，将管离心，将上清液等分并保存在-20℃下直至使用。1.2使用rhc5a或zap作为刺激物的cd11b测定用rhc5a或zap刺激人全血。为了测试ifx-1和不相关对照igg4对rhc5a的阻断活性，将抗体稀释至最终ab/ag摩尔比为1∶1和0.5∶1。为了测试ifx-1对ec5a的阻断活性，将ifx-1稀释至最终ab/ag摩尔比为约4∶1/3∶1/2∶1/1∶1/0.5∶1。仅具有缓冲液的血液用作非刺激对照，以评估基线cd11b表达。使用具有单独的抗体的血液来确定在非刺激条件下对抗体的cd11b表达的影响。将完整混合物(ab/ag/血)在37℃孵育20min，以评估c5a诱导的cd11b上调。在添加抗小鼠cd11b：fitc后，将样品在冰上孵育30min以最大程度地减少背景染色。对粒细胞设门，并用流式细胞仪检测fitc标记的(表达cd11b的)粒细胞的平均荧光强度(mfi)。1.3在全血中使用rhc5a或酵母多糖a进行cd11b测定用rhc5a或酵母多糖a刺激人血，并将完整混合物(ab/ag/血)在37℃孵育20min，以刺激c5a诱导的cd11b上调。孵育后，添加2μl抗小鼠cd11b：fitc或同种型：fitc对照，并将样品在冰上孵育30min，以最大程度地减少背景染色。裂解后，使用流式细胞仪分析细胞。在fsc/ssc点图上，对粒细胞设门，并检查整个样品组的fitc标记的(表达cd11b的)粒细胞的平均荧光强度(mfi)。1.4细胞因子il-8elisa按照使用手册“测定程序”部分(加利福尼亚州圣地亚哥ebioscienceinc.)中的建议进行人il-8elisa。简而言之，使用100μl的1x捕获抗体在4℃包被过夜。在室温下，使用200μl的1x测定稀释液封闭板1小时。将标准储备溶液用1x测定稀释剂稀释至所需浓度，然后进行6个连续的1∶2稀释。样品上清液根据需要在1x测定稀释液中稀释。根据“测定程序”，将100μl标准稀释液和样品稀释液添加至包被的板中，并在室温下孵育1h，然后与100μl的1x检测抗体(室温，1h)和100μl的1x抗生物素蛋白-hrp(室温，30min)一起孵育。在室温下，在黑暗中用100μltmb底物溶液进行显色10min，然后用100μl终止液终止显色。使用酶标仪在450nm下在30min内读取吸光度。从所有标准品和样品中减去零标准值(空白)。使用包括的标准样品的log(x)/log(y)标准曲线计算样品的细胞因子浓度。1.5c5aelisa将纯化的抗人c5a单克隆抗体(inflarxgmbh，德国耶拿)以终浓度0.5μg/ml在elisa板上包被过夜。在用测定稀释剂(含有0.05％吐温20和2％热灭活的fbs的1xpbs)封闭后，将校准样品(重组人c5a，sigma，taufkirchen，德国)和在测定稀释液中稀释的样品在室温下孵育90分钟。将在测定稀释液中稀释至2μg/ml的小鼠抗人c5/c5a抗体克隆561(hycultbiotech，uden，荷兰)用作第一检测抗体，以在室温下孵育60分钟，然后与在测定稀释液中稀释至0.05μg/ml的辣根过氧化物酶标记的二抗(山羊抗小鼠igg2a多克隆抗体，southernbiotech，美国伯明翰)在室温下一起孵育30分钟。用四甲基联苯胺底物溶液(tmb，biozol，eching，德国)进行显色，并用3.7n硫酸终止显色。通过具有tecanmagellantm的tecan读取器(tecangroup，maennedorf，瑞士)读取od为450nm的吸光度。根据ema关于生物分析方法验证的指南，对内部开发的c5a用elisa进行了验证。在五个不同浓度下测试的测定内和测定间精密度表明，六次重复和18次重复的方差系数(cv)分别为0.65％至4.96％和1.50％至4.88％。在缓冲液中加入重组人c5a的回收率分析的结果是定量下限的回收率为86.98±1.20％(平均值±sd)，定量上限的回收率为91.50±3.29％。未检测到c3、c3a和c4的交叉反应性，并且c5b-6的交叉反应性＜0.01％。人igg4抗体不干扰测定。来自20位人类志愿者的柠檬酸盐血浆中的平均c5a水平为17.08ng/ml±6.96ng/ml，范围为7.52ng/ml至30.17ng/ml。1.6补体激活产物的测定通过elisa测定补体激活产物c3a、c5a和攻膜复合物c5b-9的浓度。c3aelisa(bdopteiatm人c3aelisa试剂盒，bdbioscience，德国)根据制造商的说明进行。使用基于bdopteiatm人c5b-9elisa试剂盒(bdbioscience)的inflarx验证的c5b-9elisa确定c5b-9浓度。使用通过上述inflarx建立并验证的c5aelisa测量c5a浓度。1.7统计分析将所有结果表示为平均值±标准偏差。基线校正后，各组之间的统计差异由包括tukey多重比较检验的单因素方差分析来计算或通过针对两组的学生t检验来计算。计算中使用p值0.05来确定两组之间是否存在显著差异。使用(美国加利福尼亚州)进行图形创建和统计分析。2.临床前相关数据2.1c5a引起的中性粒细胞活化和ifx-1的阻断作用由于cd11b的上调是中性粒细胞活化的敏感标志，因此采用中性粒细胞cd11b的水平来评估中性粒细胞的活化。在本研究中，使用人全血模型评估ifx-1对重组人c5a(rhc5a)的阻断活性。将人全血与缓冲液、单独的抗体、单独的rhc5a、或不同浓度的抗体和rhc5a的组合一起孵育。孵育后，将细胞用抗小鼠cd11b：fitc染色，并通过流式细胞术分析cd11bmfi，以检查血液中性粒细胞的活化水平。如图1所示，重组人c5a强烈刺激人中性粒细胞的cd11b上调。在抗人c5a抗体ifx-1的存在下，这种作用可以被完全阻断。这种抑制是高度特异性的，不相关的人igg4抗体不显示任何阻断活性。作为内源性c5a(ec5a)的来源，酵母多糖活化的血浆(zap)用于刺激血液中性粒细胞。使用商业c5aelisa试剂盒测量zap中ec5a的量。此处提供的数据(图2)指出，zap中的ec5a诱导的cd11b上调水平与rhc5a诱导的cd11b上调水平相当。即使在ab∶ag摩尔比为0.5∶1的情况下，ifx-1的存在也会显著降低人中性粒细胞cd11b的表达。根据ab∶ag的比例，ifx-1对zap诱导的cd11b上调的总体阻断活性为100％至82％。尽管zap中存在高水平的ec3a和其他补体激活产物，但ifx-1仍可以特异性阻断cd11b上调最高达100％。因此可以得出结论，ec5a是zap刺激后中性粒细胞活化的唯一驱动因素，而ifx-1可以完全阻断它。2.2c5a的阻断使人全血中酵母多糖诱导的炎症反应减弱酵母多糖a作为活性真菌细胞壁组分，可以在人全血中诱导强烈的炎症反应，其特征在于中性粒细胞的活化以及细胞因子和趋化因子水平的升高。在这项研究中，在存在或不存在ifx-1的情况下，将掺入酵母多糖a人全血中，并通过流式细胞分析来测量血液中性粒细胞的cd11b表达。如图3所示，当人全血中存在酵母多糖时，血液中性粒细胞中的cd11b强烈上调。酵母多糖刺激的cd11b上调可以被抑制79％至93％，这取决于所添加的ifx-1的浓度。作为阳性对照，rhc5a刺激的cd11b上调被ifx-1100％阻断。因此，可以肯定的是，经酵母多糖a刺激后，血液中性粒细胞的cd11b上调主要是由ec5a引起的。此外，可以得出结论，一旦由酵母多糖a刺激在全血中生成ec5a后，ec5a就首先与ifx-1结合，从而阻断ifx-1接近其天然受体。在相同的实验设置中，测量了il-8的水平，并将其用于评估炎症反应。在不存在ifx-1的情况下，各种剂量的酵母多糖a刺激后的il-8浓度范围为458pg/ml至3218pg/ml。如图4所示，ifx-1的存在显著降低了用各种浓度的酵母多糖a刺激后il-8的产生，并且观察到降低率最高达54％。因此，在炎症的全血环境中，酵母多糖诱导的炎症反应很大程度上取决于c5a的存在。3.临床相关数据3.1从临床样品中获得的数据3.1.1hs患者的补体激活共有54位hs患者和14位健康志愿者参加了研究。希腊attikon大学医院门诊部传染病免疫学部门对患者进行了随访。该研究得到医院伦理委员会的批准。所有患者均提供了书面知情同意书。hs的诊断基于以下标准：a)青春期后早期发作；b)在富含顶浆腺的皮肤区域存在皮下结节；和c)从患病区域反复引流脓液的相容病史。测定了54名患者和14名健康对照者的血浆中以及7名患者的脓液中的补体因子c3a和c5a以及攻膜复合物sc5b-9的循环浓度。如图5所示，患者血浆中的循环c5a显著大于对照血浆中的循环c5a(p＜0.01)，并且患者与对照之间c3a和c5b-9的差异具有相似的显著性。因此，可以得出结论，hs中存在补体激活。考虑到补体激活在先天性免疫和适应性免疫中的重要作用，发明人认为靶向补体激活可能是治疗hs的新治疗策略。然而，从以上结果尚不清楚c3a、c5a或c5-9b或其他补体激活产物中的哪一种将是这种新治疗策略的最有希望的靶标，以及仅靶向这些因子中的一种是否足够，或者是否必须靶向涉及补体激活的两种或两种以上的因子。3.1.2阻断hs血浆诱导的中性粒细胞cd11b上调为了确定hs血浆样品中c5a对中性粒细胞活化的作用，选择了具有高水平c5a的hs血浆样品并通过采用人全血模型进行了评估。如图6所示，与具有低c5a水平的对照血浆样品(ctrl008和ctrl012)相比，具有高c5a水平的hs血浆样品(pat.088和pat.092)显著上调了血液中性粒细胞的cd11b表达。重组人c5a被用作阳性对照，而健康志愿者的血浆被选作阴性对照。hs血浆诱导的cd11b上调可以被ifx-1100％抑制，这表明c5a是hs血浆中引发中性粒细胞活化的最重要的激活因子。发明人从这些新颖的结果中得出结论，hs患者中c5a的阻断足以实现对中性粒细胞活化的强烈抑制。3.2从临床试验中获得的数据3.2.1试验设计在希腊attikon大学医院内科中进行了一项针对11例中度至重度化脓性汗腺炎患者的ii期开放性标记试验。该试验的主要目的是探讨在8周内服用ifx-1的安全性和耐受性。该试验的次要目的是评估ifx-1的药代动力学和药效学，并生成有关ifx-1在临床终点(例如hiscr、dlqi、用于疾病状态的vas、用于疼痛的vas、hs-pga、修改后的sartorius得分)方面的功效的初步数据以得到进一步的假设。招募的患者在第一周接受800mgifx-1的治疗，此后每周接受一次800mgifx-1治疗，共进行8周的治疗；即ifx-1在第1、4、8、15、22、29、36、43和50天以九次静脉内800mgifx-1剂量给药。所有患者均接受了另外12周的随访。筛选时的入选标准：1.≥18岁的男性或女性患者2.书面知情同意3.诊断为hs至少1年4.至少2个不同解剖区域具有hs病变，其中之一是hurleyii期或iii期5.总an(脓肿和结节)计数≥36.原发性或继发性生物治疗失败或不符合接受其他生物制剂治疗的患者。注意：原发性失败定义为用生物化合物治疗至少12周无效果，继发性失败定义为用生物化合物治疗至少12周后达到初始反应并随后复发。7.先前的抗菌治疗失败筛选时的排除标准：1.体重超过150kg或体重低于60kg2.基线时瘘管引流计数大于303.计划在接下来的24周内进行手术管理4.在最近14天内发生hs爆发，导致进行静脉内抗菌治疗5.任何可能干扰研究产品评估、结果评估或研究满意进行的其他疾病和病症：a)活动性感染b)严重的充血性心力衰竭(即nyhaiv级)c)抑郁d)系统性红斑狼疮或类风湿性关节炎的病史e)任何免疫缺陷病f)活动性血液学或实体恶性肿瘤g)患者不得患有可能干扰hs评估的任何其他活动性皮肤疾病或病况(例如细菌、真菌或病毒感染)。6.以下异常实验室结果之一：a)白细胞计数＜2500/mm3b)中性粒细胞计数＜1000/mm3c)血清肌酐＞3x正常上限(unl)d)总胆红素＞2xunle)丙氨酸转氨酶(alat)＞2xunlf)乙型肝炎、丙型肝炎或hiv1/2的阳性筛查7.最近3个月内事先服用了任何生物化合物8.类固醇皮质激素的摄入确定为在过去三周中每日摄入泼尼松或超过等同量1mg/kg；9.在过去30天内摄入免疫抑制药物(例如环孢霉素、他克莫司)10.一般排除标准：a)孕妇(有生育能力的妇女必须进行尿液妊娠试验)或哺乳期妇女b)有生育能力的妇女(定义为上一次月经后的两年内)，在参加试验时不愿意采取适当的避孕措施(例如，依托孕烯植入剂、注射、口服避孕药、宫内节育器、伴侣输精管结扎、禁欲)c)最近三个月内参与任何介入性临床试验d)已知的静脉药物滥用e)研究地点的员工、任何研究人员的配偶/伴侣或亲戚(例如研究人员、下属研究人员或研究护士)或与担保人有关系3.2.2临床试验结果hs患者对ifx-1的耐受性良好。在治疗期间未报告与药物相关的严重不良事件。化脓性汗腺炎临床反应(hiscr)中常用的功效参数。hiscr由三种类型病变的状态(定义标准)来定义：脓肿(波动，有或无引流，压痛或疼痛)、炎性结节(压痛，红斑，化脓性肉芽肿病变)、和引流性瘘管(窦道，与皮肤表面连通，排出脓性液体)。建议的治疗应答者(hiscr获得者)的定义为：(i)至少减少50％的an，(ii)脓肿的数量没有增加，并且(iii)从基线开始的引流性瘘管的数量没有增加。hiscr最近被证实是hs炎症反应的应答性临床意义终点(kimball等人，2014)。在本研究中研究了在8周治疗期内的hiscr应答，直到第56天为止，已经接受治疗的11位患者中有8位产生了应答，这代表72.7％的应答率且95％的置信区间为43％至91％。为了将这些结果与历史数据进行比较，进行了文献检索以观察使用hiscr作为功效参数的安慰剂对照临床研究。下表4总结了最近完成的五项研究：表4.使用hiscr作为功效参数的完整临床研究。1修美乐ema评估报告：http：//www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_-_assessment_report_-_variation/human/000481/wc500195564.pdf2阿那白滞素研究(tzanetakou等人，2016)。3出版社发布的xbiotech(http：//investors.xbiotech.com/phoenix.zhtml？c＝253990&p＝irol-newsarticle&id＝2246777)在这些研究的安慰剂组中，总共治疗了179名患者，应答率为19.0％，95％置信区间为14％至25％。由于置信区间(例如历史安慰剂患者和接受ifx-1治疗的患者)不重叠，因此可以得出ifx-1具有显著治疗效果。患病区域的影像记录证实了这些发现，即皮肤炎症大大减少，治疗后炎性肿胀和发红的视觉减少也证明了这一点。因此，抗c5a代表了hs疾病环境下强有力的抗炎药。该临床发现表明，c5a的阻断对于减少中性粒细胞的活化非常有效，从而有效减轻皮肤中性粒细胞性炎性疾病。4.通过c5a-c5ar轴抑制作用阻断化脓性汗腺炎患者中活化的补体因子诱导的cd11b上调4.1目的以下研究的目的是证明抗人c5a单克隆抗体ifx-1、抗人c5a受体c5ar(cd88)抗体和c5ar拮抗剂以及c5ar抑制剂对中性粒细胞表面上化脓性汗腺炎(hs)患者血浆诱导的cd11b上调的阻断作用。4.2测定原理炎症部位中性粒细胞的积累取决于黏附分子的表达，包括cd11b(也称为整联蛋白αm)(larson和springer，1990；carlos和harlan，1990)。胞内库的cd11b/cd18的上调以及向中性粒细胞表面的动员对于人类中性粒细胞的滚动作用和迁移是必不可少的(smith等人，1989)。因此，cd11b/cd18的表达增强反映了炎症触发事件。使用流式细胞仪进行人cd11b测定，以检测中性粒细胞表面上fitc偶联的抗cd11b抗体。活化的补体产物，特别是hs患者血浆样品中增加的内源性c5a(ec5a)，可以通过c5a与其在中性粒细胞上的受体c5ar(cd88)的结合而强烈上调cd11b表达。因此，预期c5a-c5ar轴的阻断将会消除或减弱中性粒细胞表面的cd11b上调。已证明ifx-1作为进入临床开发的首个抗人c5a单克隆抗体，可控制导致组织和器官损伤的炎症反应。该抗体目前正处于iib期研究中，以评估其对中度或重度化脓性汗腺炎患者的作用。其特异性地且直接地中和末端补体过敏毒素c5a并阻断c5a作为关键炎症介质在急性和慢性炎症疾病中的有害作用(klos等人，2009；guo和ward，2005；riedemann等人，2017)。c5a通过与高亲和力c5a受体(c5ar和c5l2)相互作用而发挥作用(guo和ward，2005)。c5ar属于视紫红质家族的g蛋白偶联受体，具有七个跨膜区段，而c5l2不是g蛋白偶联的。一般认为，c5a-c5ar信号传导在促炎结果的发病机制中非常重要(ward，2009)。因此，靶向c5ar是抑制补体依赖性炎性疾病的另一种策略。开发了一系列源自c5a的c末端的小分子作为c5ar拮抗剂。其中，先导化合物环六肽pmx-53(acf-[op(d-cha)wr])(finch等人，1999)已显示出在静脉、皮下、腹膜内、和经口施用后减轻许多炎症动物模型中的损伤(proctor等人2006)。由于它们与c5a的结构相似性，此类拮抗剂与c5a竞争中性粒细胞上的c5a受体(march等人，2004)。此外，抗c5ar抗体可阻断c5a与c5ar的结合，从而减少髓样抑制细胞和中性粒细胞的累积和活化(markiewski等人，2008)。在这项研究中测试了两种可商购获得的单克隆抗c5ar抗体，即克隆s5/1和7h110。它们通过分别针对包含c5ar的n末端胞外域(met1-asn31)的合成肽和包含重组人c5ar(met1-val350)的合成肽在小鼠中产生，两种抗体被描述为中和抗体。avacopan(ccx168)是经口施用的小分子药物候选物，可选择性抑制补体c5a受体(c5ar)，并正在开发用于炎症和自身免疫性疾病(bekker等人，2008；jayne等人，2017)。针对中性粒细胞cd11b上调的阻断，通过流式细胞术来监测这些靶向c5a-c5ar轴的阻断剂的抑制作用。4.3实验详细说明4.3.1样品根据2009年化脓性汗腺炎基金会认可的定义和诊断标准，本研究包括两个hs患者(pat.088和pat.092)和两个健康对照(ctrl009和ctrl010)的血浆样品。c3a、c5a和c5b-9水平升高表明在hs的发病机制中补体系统被激活(参见下表5)。088和092患者的c5a水平(分别为93.77ng/ml和70.01ng/ml)显著高于健康对照组(21.02ng/ml和11.77ng/ml)。表5.在研究对象血浆样品中测得的补体因子浓度患者编号基质c5a[ng/ml]c3a[ng/ml]c5b-9[ng/ml]pat.088血浆93.7713177.50＞最大值pat.092血浆70.018801.00276.12ctrl009血浆21.021818.68122.76ctrl010血浆11.772625.40129.524.3.2试剂●analar水，vwr(darmstadt，德国)，目录号102923c，normapur用于分析，无菌过滤●acd，sigmaaldrich(taufkirchen，德国)，目录号c3821-50ml●用于流式细胞术的试剂○facsflow鞘液，bdbioscience(nj，usa)，目录号342003○facs关机液，bdbioscience(nj，usa)，目录号334224○facs清洗液，bdbioscience(nj，usa)，目录号340345○大鼠抗小鼠cd11b：fitc，bdbioscience(nj，usa)，目录号553310，0.5mg/ml○10×facs裂解液，bdbioscience(nj，usa)，目录号349202→工作液：1×facs裂解液(在analar水中按1∶10稀释)○染色缓冲液：1％热灭活fbs+0.1％叠氮化钠于1×pbs溶液中●fbs，thermofisherscientific(darmstadt，德国)，目录号10099133热灭活：56℃，30min●pbs粉，sigmaaldrich(taufkirchen，德国)，目录号p3813-10pak●叠氮化钠，vwr(darmstadt，德国)，目录号1.06688.0250●重组人c5a(rhc5a)，hycultbiotech(uden，荷兰)，目录号hc2101，在大肠杆菌中表达，溶于无菌analar水中●0.9％无菌氯化钠(盐水)，b.braun(melsungen，德国)，目录号3200950●ifx-1，用作对照的抗人c5a抗体，inflarx(jena，德国)，10mg/ml在pbs中+0.05％吐温80●pmx-53，bio-techne(wiesbaden-nordenstadt，德国)，目录号5473●抗-c5ar(cd88)抗体克隆s5/1，hycultbiotech(uden，荷兰)，目录号hm2094●抗-c5ar(cd88)抗体克隆7h110，biomol(hamburg，德国)，目录号c2439-60n●avacopan，medkoobiosciencesinc.(morrisville，美国)，目录号319575●来自健康供体的含12％acd的人血(立即使用)●耶拿大学医院的人血浆库(柠檬酸盐血浆)。4.3.3设备●流式细胞仪(带有diva软件v6.1.2的facscantoii)4.3.4程序a)人cd11b效能测定(流式细胞术测定)在不存在或存在c5a-c5ar轴阻断剂(抗c5a抗体ifx-1，抗c5ar抗体克隆s5/1和克隆7h110，c5ar拮抗剂pmx-53和c5ar抑制剂avacopan；10μl)的情况下，将两个患者血浆样品pat.088和pat.092(5μl)与新鲜的人血(60μl，作为中性粒细胞来源)一起孵育，总体积为100μl。根据应用于患者样品的程序制备的两个对照血浆样品(ctrl009和ctrl010，5μl)用作非特异性激活的对照。仅加生理盐水(40μl)或正常人血浆库(hupp5μl+生理盐水35μl)的血液作为未刺激的对照以确定cd11b的基线表达。具有正常人血浆库并加入重组人c5a(rhc5a)的血液样品模拟了刺激的情况。将所有样品在37℃孵育20分钟以激活cd11b上调。在冰上冷却后，将2μlfitc偶联的抗小鼠cd11b抗体添加到样品中。将标记的样品在黑暗中于冰上再放置30分钟，以最大程度地减小背景信号。然后在室温下用1xfacs裂解液裂解红细胞10分钟。用2ml染色缓冲液洗涤剩余的细胞两次。在2500rpm下离心3min后，将细胞重悬于0.5ml染色缓冲液中，准备进行facs分析。针对fsc与ssc图设门，以仅分析中性粒细胞大小的细胞。使用以下公式计算c5a-c5ar轴阻断测试材料的阻断活性(ba)百分比。其中mfi是由中性粒细胞上cd11b结合的fitc发出的平均荧光强度。ba(％)＝(mfi患者血浆-mfi加入测试材料的患者血浆)÷(mfi患者血浆-mfihupp)×100b)统计分析使用graphpadprism7(美国加利福尼亚州)生成图。4.4结果与讨论整联蛋白cd11b在中性粒细胞上的表达用来自两名健康供体(ctrl009和ctrl010)和两名诊断为hs的患者(pat.088和pat.092)的血浆样品评估中性粒细胞上cd11b的表达。对照样品的平均荧光强度(mfi)为2156.9±114.3，其落入未刺激的cd11b基线表达范围(mfi≤3500)内。相较而言，hs患者样品(pat.088，pat.092)或20nm重组人c5a(rhc5a)诱导cd11b表达提高2.3倍至3.9倍(图8、图9、图10和图11；表6、表7和表8)。这些数据表明，cd11b表达的显著上调是由hs患者中的炎症因子介导的。假定，补体活化产物，尤其是c5a，在cd11b上调中起主要作用(表5)。表6.抗c5ar抗体克隆s5/1和7h110以及c5ar拮抗剂pmx-53对补体因子诱导的cd11b上调的阻断活性。表7.抗c5a抗体ifx-1和c5ar拮抗剂pmx-53对补体因子诱导的cd11b上调的阻断活性。抗人c5ar单克隆抗体、c5ar拮抗剂和c5ar抑制剂抑制cd11b上调如图8所示，rhc5a(20nm)和两个具有高水平ec5a的hs患者血浆样品(pat.088和pat.092)强烈上调了血液中性粒细胞上cd11b的表达，而终浓度为50nm的靶向c5ar的阻断抗体的存在可显著减弱由rhc5a或hs患者血浆样品驱动的cd11b表达。通过使用抗c5ar抗体、克隆7h110和克隆s5/1，获得了71％至79％的高阻断活性(图8，表9和表6)。相较而言，小的六肽c5ar拮抗剂pmx-53不如c5ar特异性单克隆抗体那样有效。由相同浓度的pmx-53(50nm)产生的阻断活性为50％至57％(图9a，表9和表6)。为了检查是否可以通过c5ar的抑制来消除cd11b的上调，在相同的实验条件下，进一步评估了高浓度的pmx-53(20μm)的阻断活性。结果，在高水平的pmx-53存在下，由hs患者血浆样品以及rhc5a诱导的cd11b上调被完全消除(图9b，表9和表7)。在c5ar抑制剂avacopan的存在下也获得了相似的数据(图11，表8和表9)。在存在100μmavacopan的情况下，阻断活性为77％至80％，而在存在500μmavacopan的情况下，由hs患者血浆诱导的cd11b上调被完全阻断(图11，表8和表9)。这些结果表明，c5a/c5ar轴主要负责血液中性粒细胞的cd11b上调，并且c5ar可以作为阻断c5a活性的潜在靶标。表8.c5ar抑制剂avacopan对补体因子诱导的cd11b上调的阻断活性。表9.概括的所有c5a-c5ar轴阻断测试分子对由hs患者血浆或加入rhc5a的健康人血浆诱导的cd11b上调的阻断活性(％)。抗人c5a单克隆抗体ifx-1完全阻断hs诱导的cd11b上调通过采用与上述相同的实验设置，如所预期的，rhc5a和hs患者血浆样品(pat.088和pat.092)强烈激活血液中性粒细胞上的cd11b表达，添加浓度低至20nm的ifx-1可以完全消除cd11b的上调(图10)。这些结果表明，ifx-1在抑制c5a/c5ar驱动的炎症反应中更有效。4.5结论综上所述，我们的结果表明，靶向c5a的方法，即施用抗c5a单克隆抗体ifx-1有效消除了c5a介导的cd11b上调。此外，抗c5ar抗体、c5ar拮抗剂以及c5ar抑制剂在相同的实验条件下也表现出很强的阻断活性。因此，用阻断抗体或拮抗剂靶向c5ar代表了在炎性条件下(例如hs)阻断c5a/c5ar轴的另一种策略。参考文献abiabdallahds，egance.butcherba，denkersey.2011.mouseneutrophilsareprofessionalantigen-presentingcellsprogrammedtoinstruetth1andth17t-celldifferentiation.intimmunol23(5)：317-326.bekker，p.等人.characterizationofpharmacologicandpharmacokineticpropertiesofccx168，apotentandselectiveorallyadministeredcomplement5areceptorinhibitor，basedonpreclinicalevaluationandrandomizedphaseiclinicalstudy.plosone11，e0164646，doi：10.1371/journal.pone.0164646(2016).braun-falcom，kovnerytyyo，lohsep，ruzickat.2012.pyodermagangrenosum，acne，andsuppurativehidradenitis(pash)-anewautoinflammatorysyndromedistinctfrompapasyndrome.jamacaddermatol66(3)：409-415.carlos.t.m.&harlan.j.m.membraneproteinsinvolvedinphagocyteadherencetoendothelium.immunolrev114，5-28(1990).cugnom，borghia，marzanoav.2017，papa.pashandpapashsyndromes：pathophysiology，presentationandtreatment.amjclindermatol.cugnom，gualtierottir，meronipl，marzanoav.2018.inflammatoryjointdisordersandneutrophiliedermatoses：acomprehensivereview.clinicrevallergimmunol54：269-281.doi：10.1007/s12016-017-8629-0czermakbj，sarmav，piersoncl，warnerrl，huber-langm.blessnm，schmalh.friedlhp，wardpa.1999.protectiveeffectsofc5ablockadeinsepsis.natmed5(7)：788-792.finch，a.m.等人.low-molecular-weightpeptidicandcyclicantagonistsofthereceptorforthecomplementfactorc5a.jmedchem42.1965-1974，doi：10.1021/jm9806594(1999)guorf，riedemannnc，sunl，gaoh，shikx，reubenjs，sarmavj，zetounefs，wardpa.2006，divergentsignalingpathwaysinphagocyticcellsduringsepsis.jimmunol177(2)：1306-1313.guorf，wardpa.2005.roleofc5aininflammatoryresponses.annurevimmunol23：821-852，doi：10.1146/annurev.immunol.23.021704.115835(2005).huber-langms，sarmajv，mcguiresr，lukt，guorf，padgaonkarva.younkinem，laudesij，riedemannnc，youngerjgandothers.2001.protectiveeffectsofanti-c5apeptideantibodiesinexperimentalsepsis.fasebj15(3)：568-570.huber-langms，younkinem.sarmajv，mcguiresr.lukt.guorf，padgaonkarva，curnuttejt，ericksonr，wardpa.2002.complement-inducedimpairmentofinnateimmunityduringsepsis.jimmunol169(6)：3223-3231.jayne.d.r.w.等人.randomizedtrialofc5areceptorinhibitoravacopaninanca-associatedvasculitis.jamsocnephrol28，2756-2767，doi：10.1681/asn.2016111179(2017).jemecgb.2004.medicaltreatmentofhidrad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