一种卡培他滨杂质及其制备方法与流程

本发明涉及一种卡培他滨杂质及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术：

卡培他滨(capecitabine)是一种可以在体内转变成5-fu的抗代谢氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物，由罗氏公司研制，商品名称为希罗达，于1998年5月首先在美国上市，是迄今为止唯一经fda批准的口服氟尿嘧啶药物，也是目前最具生物活性的口服氟尿嘧啶类药物，能够达到甚至超过其他氟尿嘧啶药物静脉给药的疗效。它能够抑制细胞分裂和干扰rna和蛋白质(protein)合成，适用于紫杉醇和包括有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗，主要用于晚期原发性或转移性乳腺癌、直肠癌、结肠癌和胃癌的治疗。卡培他滨具有巧妙的结构设计和独特的活化机制，成功地提高了其抗肿瘤的特异性。

卡培他滨中间体b，化学名为2＇,3＇-二-o-乙酰基-5＇-脱氧-5-氟-n⁴-(戊氧羰基)胞苷，是由2＇,3＇-二-o-乙酰基-5＇-脱氧-5-氟胞苷(ii)与氯甲酸正戊酯反应来合成，合成过程中，经常会在rrt＝(0.27～0.30)出现一个未知杂质，质量标准要求单一杂质不高于0.5％，该杂质经常出现超出标准的情况(附图1)，导致卡培他滨中间体b不符合质量标准，从而导致卡培他滨无法继续进行生产(他滨中间体b经水解去除乙酰基即可得到卡培他滨)，严重影响了卡培他滨的正常生产。因此，确认该杂质并研究该杂质生成机理从而找到措施降低其在合成过程中的生成，是当前需要解决的问题。

技术实现要素：

针对上述问题，本发明首先对卡培他滨中间b合成过程中rrt＝0.27～0.30的杂质进行了结构推理及确认，确定该杂质为2＇,3＇-二-o-乙酰基-5＇-脱氧-5-氟-n⁴-(乙氧羰基)胞苷，此杂质是由2＇,3＇-二-o-乙酰基-5＇-脱氧-5-氟胞苷(ii)与其合成过程产生的醋酸进行反应的产物，本发明还成功合成了该杂质，从而揭开了该杂质的神秘面纱。该杂质的结构确认及杂质的制备，对卡培他滨中间b的质量控制以及指导卡培他滨中间b生产起到重要的作用。

本发明首先公开了一种新的卡培他滨杂质，它为2＇,3＇-二-o-乙酰基-5＇-脱氧-5-氟-n⁴-(乙氧羰基)胞苷，结构式如下所示：

本发明还公开了上述杂质的合成方法，其特征是，以2＇,3＇-二-o-乙酰基-5＇-脱氧-5-氟胞苷(ii)作为起始原料，通过碱作为缚酸剂，用酰化试剂进行酰化合成杂质，然后经过后处理后，减压蒸干，所得油状物即为卡培他滨杂质2＇,3＇-二-o-乙酰基-5＇-脱氧-5-氟-n4-(乙氧羰基)胞苷。

化学反应方程式如下所示：

所述碱为吡啶、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、丁基锂等有机碱，或者无水碳酸钾等无机碱，优选吡啶。

所述碱与化合物ii摩尔比(1～4):1，优选摩尔比2.5:1。

所述的酰化试剂为乙酰卤族化合物、乙酸酐、乙酸及卤族甲酸甲酯类，包括乙酰氯、乙酰溴、乙酰碘、冰乙酸、乙酸酐、氯甲酸甲酯、氟甲酸甲酯、溴甲酸甲酯等，优选酰化试剂为乙酸；

所述酰化试剂与化合物ii摩尔比(1.5～5):1，优选摩尔比为2:1；

所述反应温度为-10～10℃，优选温度为0～5℃；

所述反应时间为0.5～3h，优选反应时间为1.5h。

本发明的优选制备方法如下：将化合物ⅱ加入二氯甲烷中溶解，然后加入吡啶，降温至0～5℃，滴加冰乙酸，滴加过程控制温度不超过5℃，滴加完毕，保温搅拌0.5～3h；反应完毕后加入水终止反应，静置，分层，所得的有机相进行减压蒸馏，无液体蒸出后，所得油状物即为卡培他滨杂质ⅰ。

本发明的有益效果是：

1、本发明首先对卡培他滨中间b合成过程中rrt＝0.27～0.30的杂质i进行了结构确认，该杂质为2＇,3＇-二-o-乙酰基-5＇-脱氧-5-氟-n⁴-(乙氧羰基)胞苷，并成功合成了该杂质，揭开了该杂质的神秘面纱，为以后对该杂质的研究奠定了基础；

2、本发明通过合成杂质，熟悉了该杂质的产生机理，为生产上提出改进措施提供了理论基础，为其提供了工艺改进的方向，可采用的措施包括通过使用增加碳酸钠溶液洗涤中间体b、增长洗涤时间等来降低合成过程中产生的醋酸根在体系中含量，保证了中间体b的质量，使生产过程得以顺利进行。

附图说明

图1为卡培他滨中间体b的hplc色谱图；其中杂质ⅰ的rt＝6.925；卡培他滨中间体b的rt＝24.928；

图2为本发明杂质i的质谱图；

图3为本发明杂质i的¹hnmr图谱；

图4为卡培他滨中间体b(2＇3＇-二-o-乙酰基-5＇-脱氧-5-氟-n4-(戊氧羰基)胞苷)的¹hnmr图谱；

图5为本发明实施例2杂质i的hplc色谱图，其中杂质ⅰ的rt＝6.761；卡培他滨中间体b的rt＝24.324；卡培他滨中间体a(2＇,3＇-二-o-乙酰基-5＇-脱氧-5-氟胞苷)的rt＝6.084。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。

实施例1：确认目标杂质i结构

将卡培他滨中间体b经过液质联用检测，结果如图2所示，经过推理目标杂质i可能有的结构，所推测结构有以下几种：

根据卡培他滨中间体b由2＇,3＇-二-o-乙酰基-5＇-脱氧-5-氟胞苷(ii)在吡啶存在下与氯甲酸正戊酯进行反应的反应过程及条件，合成过程中会有醋酸生成，再结合图3所示的杂质ⅰ的氢谱图(与图4的中间体b进行比较)，确认结构3即为杂质i，化学名为2＇,3＇-二-o-乙酰基-5＇-脱氧-5-氟-n⁴-(乙氧羰基)胞苷。

实施例2：

称量化合物ii3.29g(0.01mol)加入进50ml三口瓶中，加入30ml二氯甲烷溶解，加入吡啶1.58g(0.02mol)，降温至0℃，滴加1.2g冰乙酸(0.02mol)，滴加过程控制温度不超过5℃，滴加完毕，保温搅拌1h，反应完毕后加入10ml纯化水搅拌5min后，静置，分层，所得的有机相进行减压蒸馏，无液体蒸出后，所得油状物即为杂质i，称重为2.70g，hplc检测纯度95.2％。所得油状物和中间体a(作为对照使用)加入到卡培他滨中间体b的二氯溶液中，检测液相，发现杂质i(rrt＝0.29)含量明显升高(见附图5)。

实施例3：

称量化合物ii3.29g(0.01mol)加入进50ml三口瓶中，加入30ml二氯甲烷溶解，加入吡啶2.37g(0.02mol)，降温至0℃，滴加0.9g冰乙酸(0.015mol)，滴加过程控制温度不超过5℃，滴加完毕，保温搅拌1.5h，反应完毕后加入10ml纯化水搅拌5min后，静置，分层，所得的有机相进行减压蒸馏，无液体蒸出后，所得油状物即为杂质i，称重为2.00g，hplc检测纯度93.2％。