本发明属于医药及其中间体合成领域，尤其涉及一种卡洛芬及其中间体的合成方法。
背景技术：
卡洛芬，为丙酸类非甾体抗炎药，其化学名称为：2-(6-氯-9h-咔唑-2-基)丙酸，化学结构如式a所示：
随着卡洛芬在实际中的应用发展，开发新的卡洛芬的合成方法很有必要。
技术实现要素：
本发明提供了一种新的卡洛芬及其中间体的合成方法：
(1)4-氯苯胺和2-碘-4-溴氯苯反应，生成m-1所示5-溴-2-氯-n-(4-氯苯基)苯胺。
(2)式m-1所示5-溴-2-氯-n-(4-氯苯基)苯胺经过反应，生成m-2所示5-乙基-2-氯-n-(4-氯苯基)苯胺。
(3)式m-2所示5-乙基-2-氯-n-(4-氯苯基)苯胺经过反应，生成式m-3所示n-(2-氯-5-乙基苯基)-n-(4-氯苯基)乙酰胺。
(4)式m-3所示n-(2-氯-5-乙基苯基)-n-(4-氯苯基)乙酰胺经过反应生成式m-4所示2-(4-氯-3-(n-(4-氯苯基)乙酰氨基)苯基)丙酸乙酯。
(5)式m-4所示2-(4-氯-3-(n-(4-氯苯基)乙酰氨基)苯基)丙酸乙酯经过反应生成式m-5所示2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氯苯基)丙酸。
(6)式m-5所示2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氯苯基)丙酸经过反应生成式a所示卡洛芬，即2-(6-氯-9h-咔唑-2-基)丙酸。
同时，本发明还提供了式m-1所示化合物及其在卡洛芬合成中的应用。
另一方面，本发明还提供了式m-2所示化合物及其在卡洛芬合成中的应用。
另一方面，本发明还提供了式m-3所示化合物及其在卡洛芬合成中的应用。
另一方面，本发明还提供了式m-4所示化合物及其在卡洛芬合成中的应用。
本发明有益效果如下：
本发明提供了新的卡洛芬的合成方法。
具体实施方式
根据本发明，式a所示卡洛芬的制备方法提供的可选因素较多，根据本发明的权利要求可以组合出不同的实施例，实施例仅用于对本发明进行进一步描述，并不对本发明构成限制。下面将结合实施例对本发明进行进一步的说明。
实施例1式a所示卡洛芬的合成：
(1)4-氯苯胺和2-碘-4-溴氯苯反应，生成m-1所示5-溴-2-氯-n-(4-氯苯基)苯胺。
1000毫升三口瓶中，氮气保护下，加入500毫升dmf(n，n-二甲基甲酰胺)，加入31.7克(0.1mol)2-碘-4-溴氯苯，12.7克(0.1mol)对氯苯胺，然后，缓慢加入6.72克(0.12mol)氢氧化钾，搅拌30分钟，然后加入10克氧化亚铜，缓慢升温至100℃，反应60小时，然后降至室温，过滤，向得到的母液中加入水和二氯甲烷分液，有机层水洗至中性，硫酸钠干燥后，浓缩至干，用甲醇重结晶，得到式m-1所示5-溴-2-氯-n-(4-氯苯基)苯胺9.2克，收率29％。
对得到的式m-1所示产品进行了质谱检测，得到产品的m/e：317。
对得到的式m-1所示产品进行了核磁检测，得到的核磁解析数据如下：
1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ7.70(m，2h)，δ7.31(m，2h)，δ7.25(m，2h)，δ7.16(m，1h)，δ6.66(s，1h)。
(2)式m-1所示5-溴-2-氯-n-(4-氯苯基)苯胺经过反应，生成m-2所示5-乙基-2-氯-n-(4-氯苯基)苯胺。
500毫升三口瓶，氮气保护，加入100毫升四氢呋喃，3.17克(0.01mol)m-1所示化合物，0.54克(0.001mol)ni(dppp)cl2(1，3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍)，控制温度10～15℃，缓慢滴加50毫升(0.05mol)乙基溴化镁的1m的四氢呋喃溶液，加毕缓慢升温至50℃反应4小时，降温，缓慢加入10毫升甲醇，然后加入氯化铵溶液，搅拌30分钟。再加入水和二氯甲烷分液，有机层水洗至中性，硫酸钠干燥后，硅胶柱层析分离，石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1(体积比)洗脱，得到式m-2所示5-乙基-2-氯-n-(4-氯苯基)苯胺1.6克，收率60.1％。
对得到的式m-2所示产品进行了质谱检测，得到产品的m/e：265。
对得到的式m-2所示产品进行了核磁检测，得到的核磁解析数据如下：
1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ7.68(m，2h)，δ7.38(d，1h)，δ7.31(m，2h)，δ7.22(d，1h)，δ6.86(m，1h)，δ6.47(s，1h)，δ2.73(m，2h)，δ1.19(m，3h)。
(3)式m-2所示5-乙基-2-氯-n-(4-氯苯基)苯胺经过反应，生成式m-3所示n-(2-氯-5-乙基苯基)-n-(4-氯苯基)乙酰胺。
250毫升三口瓶，加入100毫升二氯甲烷，2.66克(0.01mol)式m-2所示化合物，1.5克(0.015mol)三乙胺，控制温度20～25℃，缓慢滴加0.94克(0.012mol)乙酰氯，加毕升温至回流，反应4小时，降温，水洗涤至中性，有机层硫酸钠干燥后，浓缩至干，甲醇重结晶，得到式m-3所示n-(2-氯-5-乙基苯基)-n-(4-氯苯基)乙酰胺2.76克，收率89.6％。
对得到的式m-3所示产品进行了质谱检测，得到产品的m/e：307。
(4)式m-3所示n-(2-氯-5-乙基苯基)-n-(4-氯苯基)乙酰胺经过反应生成式m-4所示2-(4-氯-3-(n-(4-氯苯基)乙酰氨基)苯基)丙酸乙酯。
500毫升高压釜中，加入3.08克(0.01mol)式m-3所示化合物，50毫升无水乙醇，1.72克(0.01mol)间氯过氧苯甲酸，0.058克(0.0001mol)
xantphos(4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽)，0.0177克(0.0001mol)氯化钯，充co至1mpa，升温至100℃反应12小时，降温，放出co，反应液过滤后浓缩，得到的固体不经进一步提纯，得到含有式m-4所示2-(4-氯-3-(n-(4-氯苯基)乙酰氨基)苯基)丙酸乙酯的产物，直接进行下步反应。
(5)式m-4所示2-(4-氯-3-(n-(4-氯苯基)乙酰氨基)苯基)丙酸乙酯经过反应生成式m-5所示2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氯苯基)丙酸。
500毫升三口瓶，加入上步制备得到的未经提纯的含有式m-4所示2-(4-氯-3-(n-(4-氯苯基)乙酰氨基)苯基)丙酸乙酯的产物，再加入50毫升二氧六环，5.6克(0.1mol)koh，3毫升水，回流反应12小时，降温，用10％的盐酸调ph值至3，加入水和二氯甲烷分液，有机层水洗至中性，硫酸钠干燥后，浓缩至干，用甲醇重结晶，得到式m-5所示2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氯苯基)丙酸2.4克，以上(4)、(5)两步，合计总收率77.4％。
对得到的式m-5所示产品进行了质谱检测，得到产品的m/e：309。
对得到的式m-5所示产品进行了核磁检测，得到的核磁解析数据如下：
1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ11.13(s，1h)，δ7.67(m，2h)，δ7.49(d，1h)，δ7.35(d，1h)，δ7.31(m，2h)，δ7.10(m，1h)，δ6.67(m，1h)，δ3.20(s，1h)，δ1.46(d，3h)。
(6)式m-5所示2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氯苯基)丙酸经过反应生成式a所示卡洛芬，即2-(6-氯-9h-咔唑-2-基)丙酸。
500毫升三口瓶，氮气保护下，加入3.1克(0.01mol)m-5所示2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氯苯基)丙酸，100毫升dmf(n，n-二甲基甲酰胺)，2.88克(0.03mol)叔丁醇钠，1.05克(0.004mol)三苯基磷，0.17克(0.001mol)pdcl2，0.13克(0.001mol)nicl2，缓慢升温至100℃反应10小时，降至室温，加入10克冰醋酸，搅拌10分钟，加入水和二氯甲烷分液，有机层水洗，有机层浓缩至干，乙醇和石油醚混合溶剂结晶，得到式a所示卡洛芬2.4克，收率87.9％。经液相色谱检测，其中含式a所示化合物99.8％。
对得到的式a所示产品进行了质谱检测，得到产品的m/e：273。
对得到的式a所示产品进行了核磁检测，得到的核磁解析数据如下：
1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ11.12(s，1h)，δ7.66(d，1h)，δ7.63(m，2h)，δ7.33(m，2h)，δ7.21(m，1h)，δ7.13(m，1h)，δ4.00(m，1h)，δ1.45(d，3h)。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。