本发明属于抗肿瘤医药化合物合成领域，具体涉及一种制备靶向性抗肿瘤药物索拉非尼的新技术。
背景技术：
目前合成索拉非尼的主要方法有：
路线1
来源：wo2006/034796，德国拜耳
路线2
来源：《抗肿瘤药物索拉非尼合成工艺的改进》,烟台大学学报:自然科学与工程,2012,25(2):147-149.
路线3
来源：《索拉非尼的合成工艺改进》,齐鲁药事,2008,27(3):168-170.
路线4：
来源：cn201510862797.0，山东罗欣
路线5：
来源：cn201210389786.1，齐鲁制药
路线6：
来源：cn201410777342.4，哈药集团
路线7：
organicprocessresearch&development2002,6,777781
由上面合成索拉非尼的方法可知，所有的合成路线都需经过中间体i，n-甲基-4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(见下式)
中间体i是4-氨基苯酚在叔丁醇钾作用下与n-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺发生亲核取代反应制备的。当叔丁醇钾加入到dmf时会剧烈放热，不能一次性加入，需要分批次加入。由于叔丁醇钾是强碱，对湿气敏感，很容易与空气中的水分反应，尤其是空气湿度比较大的时候。因为称量和向反应釜中分批加叔丁醇钾时难免与空气直接接触，这就给操作带来了不便利。另一方面，4-氨基苯酚能够被空气中的氧气氧化，反应需要在惰性气体保护下进行。当分批加入叔丁醇钾时，为了避免空气进入到反应体系中，就要使用大量惰性气体维持反应体系保持正压。
技术实现要素：
为了解决上述技术问题，本发明使用碳酸盐替代叔丁醇钾，不仅可以简化操作，也可以降低成本。
本发明在制备甲苯磺酸索拉非尼盐中间体i过程中用碳酸盐(na2co3，k2co3，cs2co3)替代了叔丁醇钾，不仅简化了操作，也降低了制备成本。由于碳酸盐对湿气不是很敏感，使用它们时就不存在与湿气反应的问题，而且碳酸盐加入到dmf中并不放热，可以在室温下把所有物料置于反应釜中，然后将空气置换成惰性气体。升温和回流反应过程中，反应体系不再和外部空气有所接触，大大简化了反应操作。碳酸钠和碳酸钾的价格远低于叔丁醇钾的价格，可有效降低原料成本。
在现有方法制备甲苯磺酸索拉非尼盐中间体i时，均使用强碱叔丁醇钾来脱去4-氨基苯酚中的质子，形成酚氧负离子，参与后续的亲核取代反应。发明人在基于对4-氨基苯酚物化性质分析后，认为理论上不需要用叔丁醇钾这样的强碱，相对弱一些的碱金属碳酸盐就可以脱掉4-氨基苯酚中羟基上的氢质子，形成酚氧负离子，参与亲核取代反应。用碱金属碳酸盐来替代叔丁醇钾，不仅能够简化操作，还可以降低生产成本。但是在同样条件使用碳酸盐替代叔丁醇钾的反应过程中，确实有中间体i生成，但反应时间过长，24小时后仍有很多原料剩余。这和发明人的预期是一致的，因为碳酸盐在溶剂dmf中是难溶的，使得脱质子速率变慢。最后发明人通过反复试验和条件筛选确定反应在回流条件下进行。
本发明提供的方案如下：
一种制备靶向性抗肿瘤药物甲苯磺酸索拉非尼盐的方法，合成路线如下：
其中，
碳酸盐(m2co3)为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；
溶剂(solvent)为mdf或dma。
具体的，上述制备靶向性抗肿瘤药物甲苯磺酸索拉非尼盐的方法，包括以下步骤：
(1)将4-氨基苯酚加入到dmf中，搅拌溶解后再加入碳酸盐和n-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺，加热回流至原料基本消失，冷却至室温；
(2)加入水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯提取两次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、减压除去溶剂，粗产品重结晶后提纯得到淡棕色固体即中间体i；
(3)将中间体i加入到二氯甲烷中，搅拌下于0℃滴加4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯的二氯甲烷溶液，滴毕，室温下搅拌至原料消失，过滤得到固体并用二氯甲烷洗涤，真空干燥后得到中间体ii；
(4)将中间体ii溶于thf中，搅拌下滴入对甲苯磺酸的thf溶液，滴毕，继续搅拌过夜，过滤，固体经thf洗涤，抽干，真空干燥得到白色固体，甲苯磺酸索拉非尼盐。
上述碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
上述步骤(1)中反应物的摩尔比：n-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺：4-氨基苯酚：碳酸盐＝1:1-1.5:1.5-6。
上述步骤(3)中反应物的摩尔比：中间体i：4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯＝1:1-1.5。上述步骤(4)中反应物的摩尔比：中间体ii：对甲苯磺酸＝1:1-1.5。
本发明的有益效果：
使用碳酸盐替代强碱叔丁醇钾，大大简化了反应操作，降低了合成成本；通过反复试验和条件筛选最后通过加热回流解决了反应时间过长的问题。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步说明，本发明的内容完全不限于此。
一种制备靶向性抗肿瘤药物甲苯磺酸索拉非尼盐的方法，合成路线如下：
其中，
碳酸盐(m2co3)为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；
溶剂(solvent)为mdf或dma。
具体的，制备靶向性抗肿瘤药物甲苯磺酸索拉非尼盐的方法，包括以下步骤：
(1)将4-氨基苯酚加入到dmf或dma中，搅拌溶解后再加入碳酸盐和n-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺，加热回流至原料基本消失，冷却至室温；
(2)加入水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯提取两次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、减压出去溶剂，粗产品重结晶后提纯得到淡棕色固体，中间体i；
(3)将中间体i加入到二氯甲烷中，搅拌下于0℃滴加4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯的二氯甲烷溶液，滴毕，室温下搅拌至原料消失，过滤得到的固体用二氯甲烷洗涤，真空干燥后得到中间体ii；
(4)将中间体ii溶于thf中，搅拌下滴入对甲苯磺酸的thf溶液，滴毕，继续搅拌过夜，过滤，固体经thf洗涤，抽干，真空干燥得到白色固体，甲苯磺酸索拉非尼盐。
上述碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
上述步骤(1)中反应物的摩尔比：n-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺：4-氨基苯酚：碳酸盐＝1:1-1.5:1.5-6。
上述步骤(3)中反应物的摩尔比：中间体i：4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯＝1:1-1.5。
上述步骤(4)中反应物的摩尔比：中间体ii：对甲苯磺酸＝1:1-1.5。
实施例1
制备靶向性抗肿瘤药物甲苯磺酸索拉非尼盐
(1)n-甲基-4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺，中间体i的合成
于反应瓶中方别加入4-氨基苯酚(7.65g)和100mldmf，搅拌溶解后再加入碳酸钾(16.2g)和n-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺(10.0g)。加热回流至原料基本消失，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯。水相用乙酸乙酯提取二次，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。粗品经重结晶提纯后得到淡棕色固体，中间体i，9.27g。
1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ3.05(3h,s)；3.75(2h,s,br)；6.71(2h,m)；6.88(2h,m)；6.92(1h,dd)；7.68(1h,d)；8.00(1h,s,br)；8.33(1h,d).
(2)索拉非尼游离碱，中间体ii的合成
向反应瓶中加入n-甲基-4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(5.0g)和10mldcm，搅拌下于0℃滴入4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(4.78g)在10mldcm中的溶液。滴毕，室温下搅拌至原料消失。过滤，固体用dcm洗涤，真空干燥后得到中间体ii，8.60g。
1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ2.79(3h,d)；7.14(1h,d)；7.16(2h,d)；7.38(1h,d)；7.60(2h,d)；7.65(2h,m)；8.12(1h,d)；8.50(1h,d)；8.78(1h,q)；9.03(1h,s)；9.24(1h,s).
(3)甲苯磺酸索拉非尼盐的合成
于反应瓶中加入索拉非尼游离碱(5.0g)和15mlthf，搅拌下滴入对甲苯磺酸(2.46g)的5mlthf溶液。滴毕，继续搅拌过夜。过滤，固体经thf洗涤，抽干，真空干燥得到白色固体，甲苯磺酸索拉非尼盐6.40g。
1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ2.30(3h,s)；2.83(3h,d)；7.16(2h,d)；7.21(2h,d)；7.28(1h,d)；7.55(2h,d),7.66(2h,d)；7.70(3h,m)；8.14(1h,d)；8.58(1h,d)；9.05(1h,q)；9.26(1h,s)；9.45(1h,s)；12.44(1h,s,br).
实施例2
制备靶向性抗肿瘤药物甲苯磺酸索拉非尼盐
(1)n-甲基-4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺，中间体i的合成
于反应瓶中方别加入4-氨基苯酚(17.6g)和150mldmf，搅拌溶解后再加入碳酸钾(40.5g)和n-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺(25.0g)。加热回流至原料基本消失，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯。水相用乙酸乙酯提取二次，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，真空干燥得到26.2g中间体i。
(2)索拉非尼游离碱，中间体ii的合成
向反应瓶中加入n-甲基-4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(5.0g)和10mldcm，搅拌下于0℃滴入4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(4.78g)在10mldcm中的溶液。滴毕，室温下搅拌至原料消失。过滤，固体用dcm洗涤，真空干燥后得到中间体ii，8.60g。
(3)甲苯磺酸索拉非尼盐的合成
于反应瓶中加入索拉非尼游离碱(5.0g)和15mlthf，搅拌下滴入对甲苯磺酸(2.46g)的5mlthf溶液。滴毕，继续搅拌过夜。过滤，固体经thf洗涤，抽干，真空干燥得到白色固体，甲苯磺酸索拉非尼盐6.40g。
实施例3
制备靶向性抗肿瘤药物甲苯磺酸索拉非尼盐
(1)n-甲基-4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺，中间体i的合成
于反应瓶中方别加入4-氨基苯酚(7.03g)和100mldmf，搅拌溶解后再加入碳酸钾(32.8g)和n-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺(10.0g)。加热回流至原料基本消失，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯。水相用乙酸乙酯提取二次，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，真空干燥得到11.5g中间体i。
(2)索拉非尼游离碱，中间体ii的合成
向反应瓶中加入n-甲基-4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(5.0g)和10mldcm，搅拌下于0℃滴入4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(4.78g)在10mldcm中的溶液。滴毕，室温下搅拌至原料消失。过滤，固体用dcm洗涤，真空干燥后得到中间体ii，8.60g。
(3)甲苯磺酸索拉非尼盐的合成
于反应瓶中加入索拉非尼游离碱(5.0g)和15mlthf，搅拌下滴入对甲苯磺酸(2.46g)的5mlthf溶液。滴毕，继续搅拌过夜。过滤，固体经thf洗涤，抽干，真空干燥得到白色固体，甲苯磺酸索拉非尼盐6.40g。
实施例4
(1)n-甲基-4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺，中间体i的合成
于反应瓶中方别加入4-氨基苯酚(6.72g)和100mldmf，搅拌溶解后再加入碳酸钾(16.2g)和n-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺(10g)。加热回流至原料基本消失，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯。水相用乙酸乙酯提取二次，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，真空干燥得到12.2g中间体i。
(2)索拉非尼游离碱，中间体ii的合成
向反应瓶中加入n-甲基-4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(5.0g)和10mldcm，搅拌下于0℃滴入4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(5.01g)在10mldcm中的溶液。滴毕，室温下搅拌至原料消失。过滤，固体用dcm洗涤，真空干燥后得到中间体ii，8.30g。
(3)甲苯磺酸索拉非尼盐的合成
于反应瓶中加入索拉非尼游离碱(5.0g)和15mlthf，搅拌下滴入对甲苯磺酸(2.46g)的5mlthf溶液。滴毕，继续搅拌过夜。过滤，固体经thf洗涤，抽干，真空干燥得到白色固体，甲苯磺酸索拉非尼盐6.40g。
实施例5
(1)n-甲基-4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺，中间体i的合成
于反应瓶中方别加入4-氨基苯酚(7.03g)和100mldmf，搅拌溶解后再加入碳酸钾(32.8g)和n-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺(10.0g)。加热回流至原料基本消失，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯。水相用乙酸乙酯提取二次，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，真空干燥得到11.5g中间体i。
(2)索拉非尼游离碱，中间体ii的合成
向反应瓶中加入n-甲基-4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(5.0g)和10mldcm，搅拌下于0℃滴入4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(4.64g)在10mldcm中的溶液。滴毕，室温下搅拌至原料消失。过滤，固体用dcm洗涤，真空干燥后得到中间体ii，7.93g。
(3)甲苯磺酸索拉非尼盐的合成
于反应瓶中加入索拉非尼游离碱(5.0g)和15mlthf，搅拌下滴入对甲苯磺酸(2.46g)的5mlthf溶液。滴毕，继续搅拌过夜。过滤，固体经thf洗涤，抽干，真空干燥得到白色固体，甲苯磺酸索拉非尼盐6.40g。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明保护的范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内所做的任何修改，等同替换和改进等，均应包含在发明的保护范围之内。