专利名称：肿瘤靶向栓塞治疗组合物及其制备方法
肿瘤靶向栓塞治疗组合物及其制备方法技术领域
本发明属于介入医学领域，涉及一种用于栓塞治疗的肿瘤靶向药物组合物及其制备方法。
背景技术：
介入治疗是二十一世纪发展最迅速的学科之一。目前已同内科治疗和外科治疗并驾齐驱，成为第三种治疗体系。
栓塞治疗是介入治疗的重要组成部分，属于微创性治疗。栓塞治疗是在医学影像设备的引导下，将栓塞剂通过特制的导管、导丝等精密器械引入人体，人为地阻塞血管而进行的局部治疗。栓塞疗法在治疗恶性肿瘤、子宫肌瘤、血管瘤、血管畸形和止血等方面均有很好的疗效，已经成为部分手术治疗的替代疗法。
对于一些恶性肿瘤，如肝癌、肾癌、肺癌等，患者一旦出现症状，其病程大多已进入中晚期，失去了手术治疗的机会。临床研究表明，介入栓塞治疗已成为此类中晚期恶性肿瘤的最佳治疗方案。
栓塞治疗还可以结合其他治疗方法进行综合治疗，如结合放疗、化疗或热疗等治疗，其疗效优于单纯的栓塞治疗。其中栓塞结合化疗是临床上常见的综合治疗肿瘤的方法， 称为动脉化疗栓塞(TACE)，该方法是将栓塞剂和化疗药物溶液注入为肿瘤供血的小动脉， 不仅阻断了肿瘤的血供而且使化疗药物直接作用到肿瘤局部。
然而这种方法存在一定的缺陷，第一、灌注到病灶部位的药物溶液迅速扩散，药物浓度急剧降低，药物在局部的滞留时间很短，限制了药物的治疗作用；第二、药物容易从局部经血液循环进入全身，造成全身的毒副作用；第三、普通抗肿瘤药物也对局部正常组织造成一定的毒副作用；第四、栓塞手术后，血管内皮生成因子(VEGF)表达上调，产生新生血管并形成侧枝循环，可导致肿瘤恢复血供、肿瘤复发。
中国专利CN101670095A描述了一种栓塞治疗的药物组合物，该药物组合物包含有羟基的高分子材料与含有不饱和双键和阴离子单体，以及任选的乙烯基单体聚合而成的聚合物；由于药物仅与阴离子基团结合，所以该技术中不饱和双键和阴离子单体以外的成分限制了聚合物的载药速度和载药量。发明内容
本发明意外地发现，上述药物组合物中如果去除高分子材料，可以使聚合反应更快，药物包载率提高，同时缓释效果更好。因此，本发明提供一种用于介入医学领域中栓塞治疗使用的肿瘤靶向药物组合物，其中将更多的肿瘤靶向药物结合或包埋在聚合物微球型栓塞剂中，并使药物可控地缓慢持续释放到栓塞部位，因此能够延长药物局部作用时间并提高局部药物浓度，降低全身药物浓度，减少毒副作用；并且与普通抗肿瘤药物相比，在栓塞局部组织中，肿瘤靶向药物更直接地作用到肿瘤组织，不损害周围的正常组织；肿瘤靶向药物通过抑制血管生成还能够阻止侧枝循环形成、防止肿瘤复发。
本发明的另一个目的在于提供所述组合物的制备方法，工艺简单，使成本进一步降低。
本发明的再一个目的在于提供所述组合物的应用。
本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的
本发明提供一种用于栓塞治疗的肿瘤靶向药物组合物，该药物组合物包括以下组分
1)含有不饱和双键和阴离子基团的单体通过聚合反应生成的聚合物；
2)抗肿瘤靶向药物；
其中，抗肿瘤靶向药物结合到生成的聚合物的阴离子基团上。
该药物组合物不包括其他高分子材料，如含有羟基的高分子材料。
本发明的药物组合物中，阴离子基团可以选自羧酸根阴离子、磺酸根阴离子、硫酸根阴离子、膦酸根阴离子、硝酸根阴离子、碳酸根阴离子和磷酸根阴离子中的一种或多种， 优选为羧酸根阴离子或磺酸根阴离子。
含有不饱和双键和阴离子基团的单体选自丙烯酸、丙烯酸盐、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、丙烯磺酸钠以及它们的组合。优选丙烯酸或丙烯酸盐，丙烯酸盐优选丙烯酸钠，特别优选的是丙烯酸、丙烯酸盐、与2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、丙烯磺酸钠的结合使用。
本发明的药物组合物中，抗肿瘤靶向药物可以选自舒尼替尼(Simitinib)、吉非替尼(Gefitinib)、索拉菲尼(Sorafenib)、伊马替尼(imatinib)、瓦他拉尼(Vatalanib)及其盐中的一种或多种，优选为舒尼替尼和索拉非尼。
本发明的药物组合物中，以上组分的重量配比为含有不饱和双键和阴离子基团的单体1份，药物0 5份。
在本发明的具体实施方案中，上述药物组合物包括丙烯酸、丙烯酸盐、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、丙烯磺酸钠通过自由基引发的聚合反应而生成的聚合物，抗肿瘤靶向药物结合到生成的聚合物的羧酸根阴离子和/或磺酸根阴离子基团上。
本发明还提供了一种上述药物组合物的制备方法，该制备方法包括以下步骤
(1)采用反相悬浮聚合法使含有不饱和双键和阴离子基团的单体通过自由基引发的聚合反应而生成聚合物；
(2)将生成的聚合物置于含肿瘤靶向药物的溶液中。
优选的本法发明的制备方法包括以下步骤
(1)采用反相悬浮聚合法，向含有表面活性剂的油相中通入氮气，然后将溶有含有不饱和双键和阴离子基团的单体、交联剂、引发剂的溶液加到50 70°C的油相中，充分混合后加入催化剂，反应3 5小时后分离出微球，洗净，按粒径大小筛分出不同规格，收集各粒径范围的微球；
(2)吸干微球表面水分后，将其置于含抗肿瘤靶向药物的溶液中，浸泡后洗去表面未交换的药物即得。
特别优选的制备方法如下
(1)采用反相悬浮聚合法制备微球，首先向含有表面活性剂的油相中通入氮气，再将溶有含有不饱和双键和阴离子基团的单体、N，N’ -亚甲基双丙烯酰胺和过硫酸钾的溶液逐滴加至50 70°C的油相中，充分混合后再加入四甲基乙二胺，搅拌下反应3 5小时后分离出微球，洗净，按粒径大小筛分出不同规格，收集各粒径范围的微球；
(2)吸干微球表面水分后，将其置于含抗肿瘤靶向药物的溶液中，浸泡后洗去表面未交换的药物即得。
所述交联剂，选自N，N’ -亚甲基双丙烯酰胺、N，N’ - 二烯丙基酒石酸二酰胺和乙二醛-双丙烯酰胺等中的一种或多种，优选为N，N’ -亚甲基双丙烯酰胺；
所述引发剂，选自偶氮二异丁腈、N-亚硝基酰基苯胺、过硫酸铵、过硫酸钾、双氧水和四价铈中的一种或多种，优选为过硫酸钾；
所述催化剂，选自四甲基乙二胺。
所述表面活性剂，选自司盘类和司盘类与吐温类的混合物中的一种或多种。
所述油相，选自矿物油、植物油、硅油和与水不互溶的有机溶剂中的一种或多种。
以上组分按重量配比相对于不饱和双键和阴离子基团单体的加入量分别为交联剂0. 0005 0. 1份，引发剂0. 0002 0. 05份，催化剂0. 05 0. 2份，表面活性剂0. 01 0.3份，油相4 25份。
在上述药物组合物中，优选地，生成的聚合物为微球，更优选为粒径范围为10 2000 μ m的微球。
上述药物组合物还可以包括成像剂，例如造影剂，其加入量相对于不饱和双键和阴离子基团的单体为0 5份。
本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗肿瘤，例如肝癌、结直肠癌肝转移、肾癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫肌瘤或乳腺恶性肿瘤的药物中的用途。
本发明聚合物微球仅由含有不饱和双键和阴离子基团的单体聚合而成，不含高分子材料，因此本发明聚合物微球的阴离子基团含量更高；并且由于药物仅与阴离子基团结合，所以本发明聚合物微球的载药速度更快、载药量更高。
以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果
用本发明实施例1方法制备的微球和中国专利CN101670095A描述的含有其他高分子材料的微球(现有技术)进行比较，在相同条件下将现有技术制备的微球和本发明制备的微球分别进行苹果酸舒尼替尼的载药实验
取150 350 μ m的微球1ml，放入IOml西林瓶中，加入10mg/ml的苹果酸舒尼替尼溶液5ml，测定后得到如下结果
a.载药量的比较本发明制备的微球的最大载药量为49. lmg/ml，现有技术制备的微球的最大载药量为43. 2mg/ml。可见，本发明制备的微球的载药量大于现有技术制备的微球的载药量13.6%。
b.载药速度的比较见下表
表1载药百分数(％)时间(分钟)现有技术本发明本发明提高3038.870.031.212061.279.218.036079.490.110.
可见，本发明制备的微球载药速度明显提高，有利于提高栓塞操作的工作效率。
本发明中还将含丙烯酸阴离子基团的单体与含磺酸阴离子基团的单体共聚制成微球，与仅含丙烯酸阴离子基团的单体或仅含磺酸阴离子基团的单体的聚合物微球相比， 共聚微球的药物释放速度介于两者之间，因此，调节两种单体的组成比例可以实现不同的药物释放速度。
以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果
按照实施例8中药物释放的测定方法，分别测定实施例8、10和11中微球的药物释放百分数，实施例8、10和11中的丙烯酸阴离子基团单体与磺酸阴离子基团单体的重量配比分别为1 0、0 1和1 1.5，其药物释放百分数见下表
表2药物释放百分数(％ )
权利要求
1.一种用于栓塞治疗的肿瘤靶向药物组合物，该药物组合物包括以下组分1)含有不饱和双键和阴离子基团的单体通过聚合反应生成的聚合物；2)抗肿瘤靶向药物；该药物组合物不包括含有羟基的高分子材料；其中，抗肿瘤靶向药物结合到生成的聚合物的阴离子基团上。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述阴离子基团选自羧酸根阴离子、磺酸根阴离子、硫酸根阴离子、膦酸根阴离子、硝酸根阴离子、碳酸根阴离子和磷酸根阴离子中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述含有不饱和双键和阴离子基团的单体选自丙烯酸、丙烯酸盐、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、丙烯磺酸钠；所述抗肿瘤靶向药物选自舒尼替尼、吉非替尼、索拉菲尼、伊马替尼、瓦他拉尼或其盐中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述含有不饱和双键和阴离子基团的单体是丙烯酸、丙烯酸盐与2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、丙烯磺酸钠的结合。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述含有不饱和双键和阴离子基团的单体丙烯酸和2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸的结合使用，两者比例是1-5 1-5。
6.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
7.权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)采用反相悬浮聚合法使含有不饱和双键和阴离子基团的单体通过自由基引发的聚合反应而生成聚合物；(2)将生成的聚合物置于抗肿瘤靶向药物的溶液中。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤(1)采用反相悬浮聚合法，向含有表面活性剂的油相中通入氮气，然后将溶有含有不饱和双键和阴离子基团的单体、交联剂、引发剂的溶液加到50 70°C的油相中，充分混合后加入催化剂，反应3 5小时后分离出微球，洗净，按粒径大小筛分出不同规格，收集各粒径范围的微球；(2)吸干微球表面水分后，将其置于含抗肿瘤靶向药物的溶液中，浸泡后洗去表面未交换的药物即得。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述交联剂选自N，N’ -亚甲基双丙烯酰胺、N，N’ - 二烯丙基酒石酸二酰胺和乙二醛-双丙烯酰胺中的一种或多种；所述引发剂选自偶氮二异丁腈、N-亚硝基酰基苯胺、过硫酸铵、过硫酸钾、双氧水和四价铈中的一种或多种；所述催化剂选自四甲基乙二胺；所述表面活性剂选自司盘类和司盘类与吐温类的混合物中的一种或多种；所述油相选自矿物油、植物油、硅油和与水不互溶的有机溶剂中的一种或多种；所述含有不饱和双键和阴离子基团的单体选自丙烯酸、丙烯酸盐、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸和丙烯磺酸钠；所述抗肿瘤靶向药物选自舒尼替尼、吉非替尼、索拉菲尼、伊马替尼、瓦他拉尼和其盐中的一种或多种；以上组分按重量配比相对于不饱和双键和阴离子基团单体的加入量分别为交联剂 0. 0005 0. 1份，引发剂0. 0002 0. 05份，催化剂0. 05 0. 2份，表面活性剂0. 01 0. 3 份，油相4 25份；微球的粒径范围为10 2000 μ m。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤如下采用反相悬浮聚合法，在三口烧瓶中加入15份的液体石蜡和适量Span85，通氮气，然后将溶有1份丙烯酸和1. 5份2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸，0. 01份N，N’ -亚甲基双丙烯酰胺，0. 01份过硫酸钾的溶液逐滴加入至55°C的油相中，预交联IOmin后，再加入0. 09 份四甲基乙二胺，500rpm的搅拌下反应证后，分离出微球，洗净，按粒径大小筛分出不同规格，收集150 350 μ m、350 560 μ m和560 710 μ m等粒径范围的微球；取150 350 μ m 的微球1ml，放入IOml西林瓶中，加入10mg/ml的苹果酸舒尼替尼溶液5ml，浸泡后洗去表面未交换的药物即得。
全文摘要
本发明提供一种肿瘤靶向栓塞治疗组合物及其制备方法，该组合物包括以下组分1)含有不饱和双键和阴离子基团的单体通过聚合反应生成的聚合物；2)抗肿瘤靶向药物；其中，抗肿瘤靶向药物结合到生成的聚合物的阴离子基团上。本发明将抗肿瘤靶向药物结合到聚合物载体上，可以在化疗栓塞中充分发挥抗肿瘤靶向药物所具有的肿瘤靶向、不损伤周围正常组织、抑制侧支循环及防止肿瘤复发的功效；与灌注药物溶液的方法相比，结合到聚合物载体中的药物能够缓慢释放，可在肿瘤局部维持更高的浓度、更长的时间，降低药物对全身的毒副作用，提高化疗栓塞的疗效。
文档编号A61P35/00GK102512692SQ20121001228
公开日2012年6月27日 申请日期2012年1月16日 优先权日2012年1月16日
发明者崔代超, 张强, 范田园, 赵子明 申请人:北京大学