本发明涉及药物合成领域，具体地，涉及一种带保护基的3-取代-5-氨基哌啶的制备方法。
背景技术：
n保护的3-氨基-5-甲基哌啶，是一种应用于药物合成的中间体，例如作为合成一种喹诺酮类抗生素(3s,5s)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶]-1-环丙基-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的侧链。其现有主要的制备方法包括：
方法一(如下式所示)，以(s)-2-氨基己二酸为原料，首先在酸性条件下将二酸转变为二甲酯，其次用叔丁氧羰基(boc)保护氨基，接着以lihmds为碱，碘甲烷为甲基化试剂引入甲基，再用lialh4还原得到二醇，再进行swern氧化得到二醛；最后二醛与nh3反应再用nabh4还原得到3-叔丁氧羰基氨基-5-甲基哌啶(us2010/152452)；
方法三(如下式所示)，以5-甲基哌啶-3-醇为原料，首先与苄卤反应得到季铵盐，接着进行催化氢化，然后，在碱存在下与磺酰化试剂反应，再与苄胺进行亲核取代，最后，在酸存在下水解，得到所需哌啶结构(cn107021916a)。
以上三种方法中，方法一和二合成2-甲基-4-叔丁氧羰基氨基己二酸二甲酯需要在-78℃的低温下反应，条件苛刻，能耗大，设备要求高；方法三第四步反应，易发生消除副反应，收率低。
如下式所示，一种带保护基的3-甲基-5-氨基哌啶，其通过简单的转化即可合成
上述n保护的3-氨基-5-甲基哌啶。此外，其可用于合成一种特异性激酶抑制剂(journalofmedicinalchemistry；vol.60；nb.5；(2017)；p.1971-1993)。
因此，开发一种成本低，化学试剂易得的带保护基的3-甲基-5-氨基哌啶的制备方法将很有价值。
技术实现要素：
本发明的第一方面，提供一种式(a)化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：
式中，acid为无机酸或有机酸；
r1为c1-c4烷基；
r为氨基保护基；
(i)在有机溶剂中，对式(b)化合物进行还原，得到式(c)化合物；
(ii)在任选的有机溶剂中，在碱存在下，将式(c)化合物与氨基保护试剂反应，得到式(d)化合物；
(iii)用式(d)化合物与卤素及碱反应，得到式(a)化合物。
在另一优选例中，所述的无机酸或有机酸选自下组：hcl、hbr、hf、h3po4、h2so4、ch3cooh、cf3cooh、草酸、苹果酸、柠檬酸，或其组合。
在另一优选例中，acid为hcl、hbr、hf、h3po4，优选地选自下组：hcl、hbr。
在另一优选例中，r为选自下组的氨基保护基：苄氧羰基、叔丁氧羰基、邻苯二甲酰基、苄基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、邻(对)硝基苯磺酰基、三苯甲基。
在另一优选例中，r选自下组：苄氧碳基、叔丁氧羰基、邻苯二甲酰基、苄基。
在另一优选例中，r为苄氧羰基。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述的催化氢化为在贵金属催化剂存在下进行催化氢化；所述的催化氢化包括：在氢化h2压力为1-10mpa时进行催化氢化；在反应温度为40–80℃的条件下进行。
在另一优选例中，所述的步骤(i)中，所述的催化为在pd-c或ru-c存在下进行催化氢化。
在另一优选例中，所述的步骤(i)中，所述的有机溶剂为醇类溶剂。
在另一优选例中，所述的步骤(i)中，所述的有机溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、乙二醇，或其组合；更优选地选自：甲醇、乙醇、异丙醇，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(i)中，所述的贵金属催化剂用量为式(b)化合物质量的5％-10％。
在另一优选例中，所述的步骤(ii)中，氨基保护试剂为氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯、邻苯二甲酰氯、氯苄、三苯基氯甲烷、氯甲酸-9-芴基甲酯、氯甲酸烯丙酯；所述的碱为有机碱、碳酸盐、碳酸氢盐，或其组合；所述反应在温度为-10–25℃的条件下进行。
在另一优选例中，所述的步骤(ii)中，氨基保护试剂为氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯、邻苯二甲酰氯、氯苄。
在另一优选例中，所述的步骤(ii)中，所述氨基保护试剂和式(c)化合物的摩尔比为1.0-1.5:1。
在另一优选例中，所述的步骤(ii)中，所述的碱选自下组：碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾，或其组合，优选地选自：碳酸氢钠、三乙胺，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(ii)中，所述的碱和式(c)化合物的摩尔比为2.0-8.0:1。
在另一优选例中，所述的步骤(ii)中，所述的有机溶剂选自下组：四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、三氯甲烷、二氯甲烷、1,4-二氧六环，或其组合，优选地选自：四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(iii)中，所述的卤素选自下组：液溴、氯气；和/或所述的碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯，或其组合。
在另一优选例中，所述的碱为氢氧化钠。
在另一优选例中，所述的卤素和式(d)化合物的摩尔比为1.0-1.5:1。
在另一优选例中，所述的碱和式(d)化合物的摩尔比为2.0-8.0:1。
在另一优选例中，所述的反应分为两个阶段，第一阶段温度为-10-10℃，第二阶段温度为55-85℃。
本发明的第二方面，提供了一种n保护的3-氨基-5-取代哌啶的制备方法，所述的方法包括步骤：
(1)用式(d)化合物制备式(a)化合物；和
(2)用式(a)化合物进行反应，制备n保护的3-氨基-5-取代哌啶；
其中，r1为c1-4烷基；
r为氨基保护基。
在另一优选例中，所述的步骤(2)包括：用式(a)化合物与(boc)2o反应，然后脱去r保护基，得到n保护的3-氨基-5-取代哌啶。
在另一优选例中，r1为甲基。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期深入的研究，开发了一种制备带保护基的3-取代-5-氨基哌啶及其中间体的方法，所述方法经过如式(b)所示的中间体，依次通过催化氢化、氨基保护和重排反应得到式(a)化合物。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，本发明所用“氨基保护试剂”没有特别限定，可以使用本领域熟知的氨基保护试剂。术语“氨基保护试剂”“氨基保护基”主要分为三类：烷氧羰基类氨基保护基，酰基类氨基保护基，烷基类氨基保护基。烷氧羰基类氨基保护基主要有苄氧羰基(cbz)、叔丁氧羰基(boc)、笏甲氧羰基(fmoc)、烯丙氧羰基(alloc)、三甲基硅乙氧羰基(teoc)、甲(或乙)氧羰基等；酰基类氨基保护基有邻苯二甲酰基(pht)、对甲苯磺酰基(tos)、三氟乙酰基(tfa)等；烷基类氨基保护基有三苯甲基(trt)、苄基(bn)、对甲氧基苄基(pmb)等。
术语“烷基”是指完全饱和的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至6个(优选为1至4个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基等。例如，本发明中，c1-c4烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
式(a)化合物的制备
本发明提供了一种式(a)化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：
其中，acid为无机酸或有机酸，例如：hcl、hbr、hf、h3po4、h2so4、ch3cooh、cf3cooh、草酸、苹果酸、柠檬酸；r1为c1-c4的烷基；r为苄氧碳基、叔丁氧羰基、邻苯二甲酰基、苄基。
(1)在有机溶剂中，在催化剂的存在下，对式(b)化合物进行催化氢化，得到式(c)化合物；
催化氢化可以采用本领域常用的催化氢化体系，例如，在本发明的优选实施例中，所述的催化剂为pd-c或ru-c。
在该步骤中，各反应物料的比例没有特别限制，如，催化剂用量可以为式(b)化合物质量的5％-10％，催化氢化h2压力为1-10mpa。
该步骤中，反应溶剂，反应温度，反应时间等可以根据具体的反应物进行选择，例如有机溶剂可选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、乙二醇，或其组合，反应温度可为40-80℃，所述的反应时间可以为10-20小时。
(2)在有机溶剂中，在碱存在下，用式(c)化合物与氨基保护试剂反应，得到式(d)化合物；
在该步骤中，各反应物料的比例没有特别限制。如，氨基保护试剂可以是任一已知的氨基保护试剂，例如选自下组：氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯、邻苯二甲酰氯、氯苄、三苯基氯甲烷、氯甲酸-9-芴基甲酯、氯甲酸烯丙酯；氨基保护试剂和式(c)化合物的摩尔比可以为1.0-1.5:1；碱可以为有机碱、或碳酸盐，或其组合，如：碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾，或其组合；碱和式(c)化合物的摩尔比可以为2.0-8.0:1。
该步骤中，反应溶剂，反应温度，反应时间等可以根据具体的反应物进行选择，例如反应溶剂可以为：四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、三氯甲烷、二氯甲烷、1,4-二氧六环，或其组合，反应温度为-10-25℃。
(3)用式(d)化合物与卤素及碱反应，得到式(a)化合物；
在该步骤中，各反应物料的比例没有特别限制。如，所述的卤素选自下组：液溴、氯气，卤素和式(d)化合物的摩尔比可以为1.0-1.5:1，碱为氢氧化钠，碱和式(d)化合物的摩尔比可以为2.0-8.0:1。
该步骤中，反应溶剂，反应温度，反应时间等可以根据具体的反应物进行选择，例如反应可分为两个阶段，第一阶段温度为-10-10℃，第二阶段温度为55-85℃。
n保护的3-氨基-5-甲基哌啶的制备
本发明所提供的式(a)化合物的制备方法可以被用于n保护的3-氨基-5-甲基哌啶的制备。其中式(a)化合物可以采用本领域已知的方法转化为n保护的3-氨基-5-甲基哌啶。
一种带保护基的3-甲基-5-氨基哌啶的制备
本发明所用的起始原料为5-甲基烟酰胺盐酸盐，通过“催化氢化——氨基保护——重排反应”等步骤得到一种带保护基的3-甲基-5-氨基哌啶，所述的方法包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，在催化剂的存在下，对5-甲基烟酰胺盐酸盐(ii)进行催化氢化，得到5-甲基哌啶-3-甲酰胺盐酸盐(iii)；
(2)在有机溶剂中，在碱存在下，用5-甲基哌啶-3-甲酰胺盐酸盐(iii)与氨基保护试剂反应，得到带保护基的5-甲基哌啶-3-甲酰胺(iv)；
(3)用带保护基的5-甲基哌啶-3-甲酰胺(iv)与卤素及碱反应，得到一种带保护基的3-甲基-5-氨基哌啶(i)；
以下详述每步反应：
第一步：一种制备如式(iii)所示的5-甲基哌啶-3-甲酰胺盐酸盐的方法，其方法如下：
在有机溶剂中，以pd-c或ru-c为催化剂，在一定氢气压力和一定温度下将上述5-甲基烟酰胺盐酸盐(ii)催化氢化得到5-甲基哌啶-3-甲酰胺盐酸盐(iii)，其反应式为：
作为优选，所述的催化剂为pd-c或ru-c。
作为优选，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
作为优选，所述的反应温度为40-80℃。
作为优选，所述的催化剂的质量为5-甲基烟酰胺盐酸盐(ii)质量的5％-10％。
作为优选，反应结束后经砂芯漏斗过滤、催化剂用反应溶剂洗涤、合并滤液减压浓缩得催化氢化产物(iii)。
具体的，在反应釜中，称取一定质量的5-甲基烟酰胺盐酸盐(ii)，然后加入0.05-0.15倍质量的pd-c或ru-c，再加入5-10倍质量的溶剂，充入加氢，氢气的压力为1-10mpa，在40-80℃的温度下反应10-20小时，过滤除去催化剂，催化剂用溶剂洗涤、合并滤液进行减压浓缩得到白色或淡黄色固体即为5-甲基哌啶-3-甲酰胺盐酸盐(iii)，用于之后的反应。
第二步：一种制备如式(iv)所示的带保护基的5-甲基哌啶-3-甲酰胺的合成方法，其方法如下：
在有机溶剂中，依次加入一定量的催化氢化产物(iii)和碳酸氢钠水溶液，控制在一定的温度内缓慢滴加氨基保护试剂，保持该温度至反应完全，加入乙酸乙酯和水，分液，萃取，水洗干燥，再减压浓缩得到淡黄色固体，最后以石油醚打浆，得到白色或淡黄色固体，反应方程式如下：
作为优选，所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈。
作为优选，所述的反应温度为-10-25℃。
作为优选，所述的氨基保护试剂为氯甲酸苄酯。
作为优选，所述的碱和氨基保护试剂的物质的量分别为催化氢化产物(iii)物质的量的2.0-8.0倍和1.0-1.5倍。
作为优选，反应完全后，加入乙酸乙酯和水，分液，有机相经水洗、无水硫酸钠干燥后减压浓缩，最后以石油醚打浆得到白色或淡黄色固体。
具体的，在圆底烧瓶中，称取一定量的化合物(iii)，再加入一定量的溶剂和一定量的15％碳酸氢钠水溶液，其中，溶剂与化合物(iii)的质量比为5-10:1，碳酸氢钠与化合物(iii)的摩尔比为2.0-8.0:1，冰水浴控制瓶内温度为-10-25℃，保持温度并滴加一定量的氨基保护试剂，氨基保护试剂与化合物(iii)的摩尔比为1.0-1.5:1，保持该温度至反应完全。加入乙酸乙酯和水，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，最后以石油醚打浆，得到白色或浅黄色固体。所得带保护基的5-甲基哌啶-3-甲酰胺如式(iv)所示。
第三步：一种制备如式(i)所示的带保护基的3-甲基-5-氨基哌啶的合成方法，其方法如下：
在圆底烧瓶中，依次加入一定量的氢氧化钠和水，在一定温度下滴加卤素，滴毕后保持该温度，分批加入一定量的带保护基的5-甲基哌啶-3-甲酰胺(iv)，保持该温度至原料消失，升高温度，反应完全后，加入乙酸乙酯和水，分液得有机相，有机相用稀盐酸洗，得水相，用氢氧化钠水溶液调节ph，加入乙酸乙酯，分液，水洗干燥，再减压浓缩得黄色油状物(i)，反应方程式如下：
作为优选，所述的卤素为液溴、氯气。
作为优选，所述的卤素和氢氧化钠的物质的量分别为带保护基的5-甲基哌啶-3-甲酰胺物质的量的1.0-1.5倍和2.0-8.0倍。
作为优选，所述的反应分为两个阶段，第一阶段温度为-10-10℃，第二阶段温度为55-85℃。
具体的，在圆底烧瓶中，先加入一定量的氢氧化钠和水，冰水浴控制瓶内温度为-10-10℃，保持温度并滴加一定量的的卤素，保持该温度分批加入一定量的带保护基的5-甲基哌啶-3-甲酰胺，其中，氢氧化钠和卤素与带保护基的5-甲基哌啶-3-甲酰胺(iv)的摩尔比分别为2.0-8.0:1和1.0-1.5:1，水与带保护基的5-甲基哌啶-3-甲酰胺的质量比为6-10:1，保持该温度至原料消失，升温至55-85℃反应，反应后，加入乙酸乙酯和水，分液得有机相，有机相用1n盐酸洗两次，得水相，再用1n氢氧化钠溶液调ph＝10，加入乙酸乙酯，分液，水洗，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩得黄色油状物即为一种带保护基的3-甲基-5-氨基哌啶。
与现有技术相比，本发明的主要优点包括：
(1)提供了一种带保护基的3-取代-5-氨基哌啶的制备方法。
(2)提供了一种如式(a)所示的化合物的制备方法，所述的化合物能够用于制备n保护的3-氨基-5-取代哌啶。
(3)提供了一种n保护的3-氨基-5-取代哌啶的制备方法，特别是n保护的3-氨基-5-甲基哌啶的制备方法，与现有技术相比，本发明的方法成本低，原料易得，因此适合用于工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施列中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
用带保护基的3-甲基-5-氨基哌啶合成n保护的3-氨基-5-甲基哌啶的实验方法见下述实例。
实施例1合成5-甲基哌啶-3-甲酰胺盐酸盐
于1l氢化釜中，投入5-甲基烟酰胺盐酸盐50.00g(289.67mmol)、10％pd-c11.32g(湿重，含水率55.83％)和甲醇395.50g，搅拌；加压至2.07mpa，加热至60℃，反应15h；抽滤，减压浓缩滤液至干，得5-甲基哌啶-3-甲酰胺盐酸盐(51.23g，产率99％，白色或淡黄色固体)。
实施例2合成带保护基的5-甲基哌啶-3-甲酰胺
于2l三口瓶中，投入5-甲基哌啶-3-甲酰胺盐酸盐50.00g(279.86mmol)、15％碳酸氢钠水溶液552.94g(碳酸氢钠82.94g与水470.00g配成)和四氢呋喃208.45g，搅拌；冷却至0℃，控温0℃滴加氯甲酸苄酯50.12g(293.80mmol)；保持0℃至反应完全；加入乙酸乙酯225.50g和水250.00g；分液，水层用乙酸乙酯112.75g萃取，合并有机层；减压浓缩有机层至干；投入石油醚76.05g打浆；抽滤，烘干得带保护基的5-甲基哌啶-3-甲酰胺(71.92g，产率93％，白色或浅黄色固体)。
产物的1h-nmr数据如下：
1h-nmr(400mhz,cdcl3)ppmδ7.46-7.21(m,5h),6.65(s,1h),5.80(s,1h),5.25-5.02(m,2h),4.05(s,1h),3.79(s,1h),3.32(s,1h),2.82(s,1h),2.56(s,1h),2.27(s,1h),2.04-1.51(m,1h),1.50-1.20(m,1h),0.90(d,j＝6.6hz,3h)。
实施例3合成带保护基的3-甲基-5-氨基哌啶
于1l三口瓶中，投入氢氧化钠18.35g(458.75mmol)和水157.25g，搅拌，冷却至0℃；控温0℃缓慢滴加液溴15.41g(96.41mmol)，滴毕后反应0.5h；分批加入带保护基的5-甲基哌啶-3-甲酰胺20.00g(72.38mmol)，保持0℃至原料消失；升温至70℃，反应2h；加入乙酸乙酯120.51g，分液得有机相；用1mol/l盐酸洗两次，每次66.8ml，得水相；用1mol/l氢氧化钠溶液调ph＝10；投入乙酸乙酯72.16g，分液，取有机相，水层用乙酸乙酯72.16g萃取，合并有机相，用水40.00g洗；减压浓缩除去溶剂得带保护基的3-甲基-5-氨基哌啶(14.56g，产率81％，黄色油状物)。
产物1h-nmr数据如下：
1h-nmr(400mhz,cdcl3)ppmδ7.43-7.18(m,5h),5.24-5.01(m,2h),3.75(d,j＝47.0hz,1h),3.59-3.38(m,1h),3.37-3.15(m,1h),3.14-2.94(m,1h),2.76(d,j＝50.3hz,1h),2.37-2.00(m,1h),1.68-1.48(m,1h),1.45-1.29(m,1h),0.88(d,j＝6.8hz,3h)。
实施例4合成n保护的3-氨基-5-甲基哌啶
于250ml三口瓶中，投入带保护基的3-甲基-5-氨基哌啶20.00g(80.54mmol)和四氢呋喃88.70g，冷却至0℃；将三乙胺12.23g(120.86mmol)和二碳酸二叔丁酯((boc)2o)18.50g(84.77mmol)依次加入反应液中，室温搅拌至反应完全；加入n,n-二甲基乙二胺1.21g(13.73mmol)搅拌，反应至无残留二碳酸二叔丁酯；加入乙酸乙酯和水，分液得有机相，用1mol/l盐酸洗，用饱和碳酸氢纳洗，水洗干燥，旋干；投入10％pd-c2.7g(湿重，含水率55.83％)和甲醇79.1ml，氢气下反应至完全；抽滤旋蒸除去溶剂；加入乙酸乙酯和水，分液得有机相，用1mol/l盐酸洗涤2次，用1mol/l氢氧化钠溶液调节ph＝10，加入乙酸乙酯，分液，水洗干燥旋干得n保护的3-氨基-5-甲基哌啶(14.70g，产率86％，白色固体)。
产物的1h-nmr数据如下：
1h-nmr(400mhz,cdcl3)ppmδ4.54(dd,j＝3.1,9.5hz,1h),3.7(s,3h),2.58-2.50(m,1h),2.41(ddd,j＝17.6,9.5,3.7hz,1h),2.30-2.23(m,1h),1.98-1.93(m,1h),1.40(s,9h),0.85(d,j＝6.8hz,3h)。
实施例5合成n保护的(3s,5s)-3-氨基-5-甲基哌啶
于1000ml单口瓶中，投入n保护的3-氨基-5-甲基哌啶20.00g(93.32mmol)和丙酮179.56g；将草酸4.20g(46.65mmol)溶于丙酮与水按体积10:1配成的溶液227ml中，缓慢滴入反应瓶中；室温搅拌0.5h，冷却至0℃搅拌1h，抽滤得固体；加入乙酸乙酯和水，用1mol/l氢氧化钠溶液调节ph＝10，分液，水洗干燥，旋干；投入乙腈111.56g，将d-扁桃酸8.67g(57.00mmol)分批加入，固体析出后，室温搅拌1h，冷却至0℃搅拌1h，抽滤得固体；加入乙酸乙酯和水，用1mol/l氢氧化钠溶液调节ph＝10，分液，水洗干燥，旋干得n保护的(3s,5s)-3-氨基-5-甲基哌啶(5.50g，产率28％，白色固体)。
产物的结构、1h-nmr数据如下：
1h-nmr(400mhz,cdcl3)ppmδ5.69-5.68(m,1h),3.77(s,1h),2.96-2.93(m,1h),2.88(d,j＝12.0hz,1h),2.70(dd,j＝11.9,2.5hz,1h),2.21(t,j＝10.8,1.0hz,1h),1.82-1.74(m,2h),1.44(s,9h),1.23-1.16(m,1h),0.85(d,j＝6.5hz,3h)。
实施例6合成5-乙基哌啶-3-甲酰胺盐酸盐
于500ml氢化釜中，投入5-乙基烟酰胺盐酸盐20.00g(107.16mmol)、10％pd-c4.53g(湿重，含水率55.83％)和甲醇158.20g，搅拌；加压至2.07mpa，加热至60℃，反应15h；抽滤，减压浓缩滤液至干，得5-乙基哌啶-3-甲酰胺盐酸盐(20.24g，产率98％，白色或淡黄色固体)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)ppmδ7.03(s,2h),3.14–3.01(m,3h),3.01–2.93(m,1h),2.85-2.80(m,1h),2.67-2.62(m,1h),1.95–1.81(m,3h),1.43–1.31(m,1h),1.31–1.20(m,1h),0.93-0.89(m,3h).
实施例7合成带保护基的5-乙基哌啶-3-甲酰胺
于1l三口瓶中，投入5-乙基哌啶-3-甲酰胺盐酸盐20.00g(103.80mmol)、15％碳酸氢钠水溶液221.18g和四氢呋喃83.38g，搅拌；冷却至0℃，控温0℃滴加氯甲酸苄酯18.59g(108.99mmol)；保持0℃至反应完全；加入乙酸乙酯90.20g和水100.00g；分液，水层用乙酸乙酯45.10g萃取，合并有机层；减压浓缩有机层至干；投入石油醚30.43g打浆；抽滤，烘干得带保护基的5-乙基哌啶-3-甲酰胺(27.73g，产率92％，白色或浅黄色固体)。
产物的1h-nmr数据如下：
1h-nmr(400mhz,cdcl3)ppmδ7.34(s,3h),7.37–7.29(m,2h),6.92(d,j＝7.5hz,1h),6.79(d,j＝7.5hz,1h),5.23–5.18(m,1h),5.15(d,j＝12.4hz,1h),3.58(dd,j＝12.4,7.0hz,1h),3.54–3.45(m,3h),2.84-2.78(m,1h),2.16–2.06(m,1h),2.04–1.95(m,2h),1.45-1.37(m,1h),1.34-1.26(m,1h),0.91-0.88(m,3h)。
实施例8合成带保护基的3-乙基-5-氨基哌啶
于1l三口瓶中，投入氢氧化钠18.35g(458.75mmol)和水157.25g，搅拌，冷却至0℃；控温0℃缓慢滴加液溴15.41g(96.41mmol)，滴毕后反应0.5h；分批加入带保护基的5-乙基哌啶-3-甲酰胺20.00g(68.88mmol)，保持0℃至原料消失；升温至70℃，反应2h；加入乙酸乙酯120.51g，分液得有机相；用1mol/l盐酸洗两次，每次66.8ml，得水相；用1mol/l氢氧化钠溶液调ph＝10；投入乙酸乙酯72.16g，分液，取有机相，水层用乙酸乙酯72.16g萃取，合并有机相，用水40.00g洗；减压浓缩除去溶剂得带保护基的3-乙基-5-氨基哌啶(14.82g，产率82％，黄色油状物)。
产物1h-nmr数据如下：
1h-nmr(400mhz,cdcl3)ppmδ7.39–7.27(m,5h),5.21-5.17(m,1h),5.17-5.14(m,1h),4.27(d,j＝8.1hz,2h),3.56(dd,j＝12.5,7.2hz,1h),3.55–3.48(m,2h),3.51–3.44(m,1h),3.14-3.06(m,1h),2.07-2.01(m,1h),1.68(t,j＝7.0hz,2h),1.43-1.34(m,1h),1.34–1.22(m,1h),0.93-0.90(m,3h)。
实施例9合成5-甲基哌啶-3-甲酰胺盐酸盐
于250ml氢化釜中，投入5-甲基烟酰胺盐酸盐10.00g(57.93mmol)、10％pd-c2.26g(湿重，含水率55.83％)和甲醇79.10g，搅拌；加压至1.00mpa，加热至40℃，反应15h；抽滤，减压浓缩滤液至干，得5-甲基哌啶-3-甲酰胺盐酸盐(10.04g，产率97％，白色或淡黄色固体)。
实施例10合成5-甲基哌啶-3-甲酰胺盐酸盐
于250ml氢化釜中，投入5-甲基烟酰胺盐酸盐10.00g(57.93mmol)、10％pd-c2.26g(湿重，含水率55.83％)和甲醇79.10g，搅拌；加压至1.00mpa，加热至80℃，反应15h；抽滤，减压浓缩滤液至干，得5-甲基哌啶-3-甲酰胺盐酸盐(10.14g，产率98％，白色或淡黄色固体)。
实施例11合成5-甲基哌啶-3-甲酰胺盐酸盐
于250ml氢化釜中，投入5-甲基烟酰胺盐酸盐10.00g(57.93mmol)、10％pd-c2.26g(湿重，含水率55.83％)和甲醇79.10g，搅拌；加压至10.00mpa，加热至40℃，反应15h；抽滤，减压浓缩滤液至干，得5-甲基哌啶-3-甲酰胺盐酸盐(10.21g，产率99％，白色或淡黄色固体)。
实施例12合成5-甲基哌啶-3-甲酰胺盐酸盐
于250ml氢化釜中，投入5-甲基烟酰胺盐酸盐10.00g(57.93mmol)、10％pd-c2.26g(湿重，含水率55.83％)和甲醇79.10g，搅拌；加压至10.00mpa，加热至80℃，反应15h；抽滤，减压浓缩滤液至干，得5-甲基哌啶-3-甲酰胺盐酸盐(10.25g，产率99％，白色或淡黄色固体)。
实施例13合成带保护基的5-甲基哌啶-3-甲酰胺
于500ml三口瓶中，投入5-甲基哌啶-3-甲酰胺盐酸盐10.00g(55.97mmol)、15％碳酸氢钠水溶液110.59g和四氢呋喃41.69g，搅拌；冷却至-10℃，控温-10℃滴加氯甲酸苄酯10.02g(58.76mmol)；保持-10℃至反应完全；加入乙酸乙酯45.10g和水50.00g；分液，水层用乙酸乙酯22.55g萃取，合并有机层；减压浓缩有机层至干；投入石油醚15.21g打浆；抽滤，烘干得带保护基的5-甲基哌啶-3-甲酰胺(14.69g，产率95％，白色或浅黄色固体)。
产物的1h-nmr数据如下：
1h-nmr(400mhz,cdcl3)ppmδ7.46-7.21(m,5h),6.65(s,1h),5.80(s,1h),5.25-5.02(m,2h),4.05(s,1h),3.79(s,1h),3.32(s,1h),2.82(s,1h),2.56(s,1h),2.27(s,1h),2.04-1.51(m,1h),1.50-1.20(m,1h),0.90(d,j＝6.6hz,3h)。
实施例14合成带保护基的5-甲基哌啶-3-甲酰胺
于500ml三口瓶中，投入5-甲基哌啶-3-甲酰胺盐酸盐10.00g(55.97mmol)、15％碳酸氢钠水溶液110.59g和四氢呋喃41.69g，搅拌；控温25℃滴加氯甲酸苄酯10.02g(58.76mmol)；保持25℃至反应完全；加入乙酸乙酯45.10g和水50.00g；分液，水层用乙酸乙酯22.55g萃取，合并有机层；减压浓缩有机层至干；投入石油醚15.21g打浆；抽滤，烘干得带保护基的5-甲基哌啶-3-甲酰胺(14.08g，产率91％，白色或浅黄色固体)。
产物的1h-nmr数据如下：
1h-nmr(400mhz,cdcl3)ppmδ7.46-7.21(m,5h),6.65(s,1h),5.80(s,1h),5.25-5.02(m,2h),4.05(s,1h),3.79(s,1h),3.32(s,1h),2.82(s,1h),2.56(s,1h),2.27(s,1h),2.04-1.51(m,1h),1.50-1.20(m,1h),0.90(d,j＝6.6hz,3h)。
实施例15合成带保护基的3-甲基-5-氨基哌啶
于500ml三口瓶中，投入氢氧化钠9.18g(229.38mmol)和水78.63g，搅拌，冷却至-10℃；控温-10℃缓慢滴加液溴7.70g(48.21mmol)，滴毕后反应0.5h；分批加入带保护基的5-甲基哌啶-3-甲酰胺10.00g(36.19mmol)，保持-10℃至原料消失；升温至55℃，反应2h；加入乙酸乙酯60.26g，分液得有机相；用1mol/l盐酸洗两次，每次33.4ml，得水相；用1mol/l氢氧化钠溶液调ph＝10；投入乙酸乙酯36.08g，分液，取有机相，水层用乙酸乙酯36.08g萃取，合并有机相，用水20.00g洗；减压浓缩除去溶剂得带保护基的3-甲基-5-氨基哌啶(7.37g，产率82％，黄色油状物)。
产物1h-nmr数据如下：
1h-nmr(400mhz,cdcl3)ppmδ7.43-7.18(m,5h),5.24-5.01(m,2h),3.75(d,j＝47.0hz,1h),3.59-3.38(m,1h),3.37-3.15(m,1h),3.14-2.94(m,1h),2.76(d,j＝50.3hz,1h),2.37-2.00(m,1h),1.68-1.48(m,1h),1.45-1.29(m,1h),0.88(d,j＝6.8hz,3h)。
实施例16合成带保护基的3-甲基-5-氨基哌啶
于500ml三口瓶中，投入氢氧化钠9.18g(229.38mmol)和水78.63g，搅拌，冷却至-10℃；控温-10℃缓慢滴加液溴7.70g(48.21mmol)，滴毕后反应0.5h；分批加入带保护基的5-甲基哌啶-3-甲酰胺10.00g(36.19mmol)，保持-10℃至原料消失；升温至85℃，反应2h；加入乙酸乙酯60.26g，分液得有机相；用1mol/l盐酸洗两次，每次33.4ml，得水相；用1mol/l氢氧化钠溶液调ph＝10；投入乙酸乙酯36.08g，分液，取有机相，水层用乙酸乙酯36.08g萃取，合并有机相，用水20.00g洗；减压浓缩除去溶剂得带保护基的3-甲基-5-氨基哌啶(7.10g，产率79％，黄色油状物)。
产物1h-nmr数据如下：
1h-nmr(400mhz,cdcl3)ppmδ7.43-7.18(m,5h),5.24-5.01(m,2h),3.75(d,j＝47.0hz,1h),3.59-3.38(m,1h),3.37-3.15(m,1h),3.14-2.94(m,1h),2.76(d,j＝50.3hz,1h),2.37-2.00(m,1h),1.68-1.48(m,1h),1.45-1.29(m,1h),0.88(d,j＝6.8hz,3h)。
实施例17合成带保护基的3-甲基-5-氨基哌啶
于500ml三口瓶中，投入氢氧化钠9.18g(229.38mmol)和水78.63g，搅拌；控温10℃缓慢滴加液溴7.70g(48.21mmol)，滴毕后反应0.5h；分批加入带保护基的5-甲基哌啶-3-甲酰胺10.00g(36.19mmol)，保持10℃至原料消失；升温至55℃，反应2h；加入乙酸乙酯60.26g，分液得有机相；用1mol/l盐酸洗两次，每次33.4ml，得水相；用1mol/l氢氧化钠溶液调ph＝10；投入乙酸乙酯36.08g，分液，取有机相，水层用乙酸乙酯36.08g萃取，合并有机相，用水20.00g洗；减压浓缩除去溶剂得带保护基的3-甲基-5-氨基哌啶(6.83g，产率76％，黄色油状物)。
产物1h-nmr数据如下：
1h-nmr(400mhz,cdcl3)ppmδ7.43-7.18(m,5h),5.24-5.01(m,2h),3.75(d,j＝47.0hz,1h),3.59-3.38(m,1h),3.37-3.15(m,1h),3.14-2.94(m,1h),2.76(d,j＝50.3hz,1h),2.37-2.00(m,1h),1.68-1.48(m,1h),1.45-1.29(m,1h),0.88(d,j＝6.8hz,3h)。
实施例18合成带保护基的3-甲基-5-氨基哌啶
于500ml三口瓶中，投入氢氧化钠9.18g(229.38mmol)和水78.63g，搅拌；控温10℃缓慢滴加液溴7.70g(48.21mmol)，滴毕后反应0.5h；分批加入带保护基的5-甲基哌啶-3-甲酰胺10.00g(36.19mmol)，保持10℃至原料消失；升温至85℃，反应2h；加入乙酸乙酯60.26g，分液得有机相；用1mol/l盐酸洗两次，每次33.4ml，得水相；用1mol/l氢氧化钠溶液调ph＝10；投入乙酸乙酯36.08g，分液，取有机相，水层用乙酸乙酯36.08g萃取，合并有机相，用水20.00g洗；减压浓缩除去溶剂得带保护基的3-甲基-5-氨基哌啶(6.74g，产率75％，黄色油状物)。
产物1h-nmr数据如下：
1h-nmr(400mhz,cdcl3)ppmδ7.43-7.18(m,5h),5.24-5.01(m,2h),3.75(d,j＝47.0hz,1h),3.59-3.38(m,1h),3.37-3.15(m,1h),3.14-2.94(m,1h),2.76(d,j＝50.3hz,1h),2.37-2.00(m,1h),1.68-1.48(m,1h),1.45-1.29(m,1h),0.88(d,j＝6.8hz,3h)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。