本发明属于药物合成领域，尤其涉及新的甲酰乙酰胺唑衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及在抗真菌药物中的应用。
背景技术：
真菌感染(fungalinfections,ifi)主要包括浅部真菌感染和深部真菌病感染。其中深部真菌病感染除了侵犯皮肤和皮下组织外，还会累及内部组织和器官，使其在临床上表现出死亡率高、治愈难度大的特点。此外，临床上随着广谱抗菌药、免疫抑制剂、放化疗药物的广泛滥用，病原真菌出现耐药性的现象也越来越频繁。然而，迄今为止仍无有效的治疗办法，一旦出现真菌耐药性现象，往往需要采用复杂的给药方案，患者因为多种药物相互作用或依从性差而使治疗风险成倍增加。据统计，全球每年死于由深部耐药真菌引起的感染人数已高达150万，接近于结核病引起的死亡率。
目前，市场上应用较为广泛的抗真菌药物主要是针对cyp51靶点开发的商品化抗真菌抑制剂，如唑类化合物，这类抑制剂均具有选择性高、特异性强的优点。目前，cyp51抑制剂虽具有高效、复发率低的优点，但同时存在易产生耐药性和代谢毒性大的缺点。特别是它们均已出现的耐药性问题，一旦发生，极难克服。因此，深入研究致病真菌的分子机制，开发结构新颖、生物活性强、副作用低的抗真菌药物具有重要的研究价值和深远意义。
本发明人从cyp51抑制剂的分子结构出发，考察该类抑制剂的结构特征，设计并合成了一系列新的甲酰乙酰胺唑类衍生物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有较高的抗真菌和耐药真菌的活性。
技术实现要素：
针对现有技术存在的问题，本发明提供一类结构新颖的甲酰乙酰胺唑类衍生物及其用途；本发明涉及甲酰乙酰胺唑类衍生物较强的抗白色念珠菌、克柔念珠菌、热带念珠菌、烟曲霉菌作用，特别是在制备治疗和预防致病耐药真菌的药物中的用途。
为了实现上述目的，本发明提供通式i所示的甲酰乙酰胺唑类化合物
其中：
a为1-苯基-4-哌啶基、甲基萘、苯基、萘基、1,4苯并二噁烷、喹啉基、苯并呋喃基、1,3-苯并二噁茂基、1,3-苯并二噁唑、1,3-苯并噁唑、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基，联苯基，ar任选1-4个相同或不同的m取代；
m为氢或为1-3个选自卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、(c1-c6)烯基、(c1-c6)烷基、c1-c6)烷氧基、(c1-c6)炔基、任选被羟基、氨基或卤代的(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷氧基或(c1-c6)烷基硫基、被单或二(c1-c6烷基)取代的氨基、(c1-c6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(c1-c6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(c1-c6烷基)取代的氨基甲酰基、(c1-c3)亚烷基二氧基的取代供电或吸电基团；
x为ch或n原子；
r为烷烃或芳基基团。
本发明优选涉及通式i所示的甲酰乙酰胺唑类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中
a为1-苯基-4-哌啶基、甲基萘、苯基、萘基、1,4苯并二噁烷、喹啉基、苯并呋喃基、1,3-苯并二噁茂基、1,3-苯并二噁唑、1,3-苯并噁唑、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基，联苯基，ar任选1-4个相同或不同的m取代；
m为氢或为1-3个选自羟基、卤素、硝基、三氟甲基、(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基；
x为ch或n原子；
r为烷烃或芳基基团。
本发明优选涉及通式i示的甲酰乙酰胺唑类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中
a为1-苯基-4-哌啶基、甲基萘、苯基、萘基、1,4苯并二噁烷、喹啉基、苯并呋喃基、1,3-苯并二噁茂基、1,3-苯并二噁唑、1,3-苯并噁唑、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基，ar任选1-4个相同或不同的m取代；
m为氢或为1-3个选自羟基、卤素、硝基、三氟甲基、(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基；
x为ch或n原子；
r为甲基、乙基、异丙基、仲丁基、异戊烷基、环丙基、苯基或三氮唑甲基等。
本发明优选涉及通式i所示的甲酰乙酰胺唑类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中
a为1-苯基-4-哌啶基、甲基萘、苯基、萘基、1,4苯并二噁烷、喹啉基、苯并呋喃基、1,3-苯并二噁茂基、1,3-苯并二噁唑、1,3-苯并噁唑、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基，ar任选1-4个相同或不同的m取代；
m为氢或为1-3个选自羟基、卤素、硝基、三氟甲基、(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基；
x为ch或n原子；
r为甲基、异丙基、仲丁基、异戊烷基、苯基或三氮唑甲基。
上述通式i化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，选自：
2-((1h-咪唑-1-基)甲基)-n-(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-3-氧代-3-苯基丙酰胺；2-((1h-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-n-(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-3-氧代-3-苯基丙酰胺；
2-(((1h-咪唑-1-基)甲基)-n-(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-4-甲基-3-氧戊酰胺；2-((1h-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-n-(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-4-甲基-3-氧戊酰胺；
2-(((1h-咪唑-1-基)甲基)-n-(萘-2-基甲基)-3-氧代-3-苯基丙酰胺；
2-(((1h-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-n-(萘-2-基甲基)-3-氧代-3-苯基丙酰胺。
上述6种化合物对应的结构式如下：
按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中上式i的衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式i的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“芳基”是指除去芳烃中的一个或不同位置的两个氢原子而得到的有机基团，如苯基、萘基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自n、o、s杂原子的单环或多环的环状体系，该环状体系是指具有芳香性的，并且除去环状体系中的一个或不同位置的两个氢原子而得到的有机基团，如噻唑基，咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，吲哚基，苯并噻唑基，噁唑基，异噁唑基，萘基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并噁唑基等；“饱和或部分饱和的杂环基”是指含有一个或多个选自n、o、s的杂原子的单环或多环的环状体系，如2h-1-苯并吡喃-2-酮基、二氢吲哚-2,3-二酮基，吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
本发明可以含有上式i的衍生物，及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
体外抗真菌活性试验表明，本发明的通式i的衍生物具有抗真菌活性，因此本发明化合物可以用于制备治疗和/或预防白色念珠菌、克柔念珠菌、热带念珠菌、烟曲霉菌等真菌疾病的药物。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为抗真菌药物使用。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。按照本发明的式i化合物，均可按照路线1的方法由相应的起始原料1-1经过酰胺化反应制备中间体1-2，中间体1-2和甲醛溶液通过加成反应得到中间体1-3,最后与咪唑通过取代反应得到目标产物1-4。
按照本发明的式i衍生物，主体部分可按照路线1的方法由相应的中间体1-1加入hatu，diea及含有不同取代基团的甲酰乙酸回流得到中间体1-2。随后以乙醇作溶剂，加入37％甲醛溶液，室温搅拌5h,通过加成反应制得中间体1-3。接着用cdi或cdt加入到含有中间体1-3的乙腈溶液里，回流5小时，最后制得目标产物1-4。其中，化合物中的ar、m和r如上述发明内容中所定义。
当ar为哌啶基，m为嘧啶基时，关键中间体哌啶胺类中间体合成方法如下(路线2)。
关键中间体哌啶胺类中间体的制备，可按照路线2的方法进行合成，用2,4-二氯嘧啶(2-1)为起始原料与n-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯再室温下发生取代反应，得到中间体2-2，再用三氟乙酸去boc保护制备关键中间体哌啶胺类中间体2-3。
具体实施方式：
下述实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用brukerarx-400测定，质谱用agilent1100lc/ms测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例12-((1h-咪唑-1-基)甲基)-n-(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-3-氧代-3-苯基丙酰胺的制备
步骤1(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
用2,4-二氯嘧啶(1.0eq)溶于dmf溶液中，加入k2co3(1.5eq)，搅拌下加入n-(哌啶4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.2eq)，常温反应6小时，反应完全后，加入冰水，有固体析出，抽滤干燥，得到所需化合物。
步骤21-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-胺的制备
将(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0eq)溶于二氯甲烷溶液中，冰浴条件下，加入过量三氟乙酸(10.0eq)，加入饱和k2co3溶液调碱，用二氯甲烷萃取，收集有机层na2so4，干燥过夜。最后通过真空蒸馏得到所需化合物。
步骤3n-(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-3-氧代-3-苯基丙酰胺的制备
将苯甲酰乙酸(1.0eq)和hatu(1.2eq)分别加入到无水dmf中的溶液中。在室温下搅拌2小时，然后加入1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-胺(1.1eq)和diea(4.0eq)，在75℃下加热7小时，将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，干燥有机相。na2so4干燥过夜。最后，通过真空蒸馏得到所需化合物。
步骤4n-(1-(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-2-(羟甲基)-3-氧代-3-苯基丙酰胺的制备
将n-(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-3-氧代-3-苯基丙酰胺(1.0eq)溶于乙醇中，加入37％甲醛溶液30ml。在室温下搅拌4小时，反应完全后，用乙酸乙酯萃取，干燥有机相。na2so4干燥过夜。最后，通过真空蒸馏得到所需化合物。
步骤52-((1h-咪唑-1-基)甲基)-n-(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-3-氧代-3-苯基丙酰胺的制备
将n-(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-3-氧代-3-苯基丙酰胺(1.0eq)，cdi(2.0eq)和咪唑(3.0eq)溶于30ml乙腈中，回流反应6小时，反应完全后，倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，干燥有机相。na2so4干燥过夜。最后，通过真空蒸馏得到所需化合物。
收率:71.4％；mp:142.4–145.5℃。1hnmr(400mhz,dmco-d6)δ8.11–7.97(m,2h),7.90(d,j＝20.5hz,1h),7.80(d,j＝15.0hz,1h),7.67(ddt,j＝16.5,13.6,3.1hz,1h),7.58–7.43(m,2h),7.18(d,j＝15.0hz,1h),6.88–6.56(m,1h),6.16(d,j＝15.0hz,1h),5.70(s,1h),4.87–4.56(m,2h),4.43–4.18(m,1h),3.81(p,j＝15.2hz,1h),3.44(dt,j＝24.9,11.1hz,2h),3.28(dd,j＝17.9,6.9hz,1h),2.10–1.86(m,2h),1.82–1.47(m,2h).13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ196.32,168.60,163.89,156.72,156.18,139.84,137.04,132.74,129.14,128.74,128.61,120.63,97.18,54.58,51.32,48.55,47.50,30.70.esi-msm/z:439.2[m+h]+；461.2[m+na]+；437.2[m-h]-.
实施例22-((1h-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-n-(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-3-氧代-3-苯基丙酰胺；
收率:72.3％；mp:145.9–148.2℃.1hnmr(400mhz,dmco-d6)δ8.77(s,1h),8.39–7.93(m,2h),7.84(dd,j＝40.6,9.2hz,1h),7.67(ddt,j＝16.5,13.6,3.1hz,1h),7.56–7.28(m,1h),6.70(s,1h),6.16(d,j＝15.0hz,1h),5.23(dd,j＝24.7,8.6hz,1h),4.92–4.73(m,1h),4.37(dd,j＝24.7,8.6hz,1h),3.83(p,j＝15.2hz,1h),3.53–3.00(m,2h),2.12–1.86(m,1h),1.74(ddt,j＝24.8,15.2,11.0hz,1h).13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ196.32,168.60,163.89,156.72,156.18,151.75,144.06,137.04,132.74,129.14,128.61,97.18,54.13,52.79,48.55,47.50,30.70.esi-msm/z:440.2[m+h]+；462.2[m+na]+；4387.2[m-h]-.
实施例32-(((1h-咪唑-1-基)甲基)-n-(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-4-甲基-3-氧戊酰胺；
收率:68.7％；mp:143.3–146.7℃.1hnmr(400mhz,dmco-d6)δ7.92(s,1h),7.80(d,j＝15.0hz,1h),7.18(d,j＝15.0hz,1h),6.78(dd,j＝15.0,0.6hz,1h),6.35(s,1h),6.16(d,j＝15.0hz,1h),4.39(dd,j＝23.3,12.8hz,1h),4.26(dd,j＝14.6,11.0hz,1h),4.14(dd,j＝23.2,12.7hz,1h),3.72(p,j＝15.2hz,1h),3.49–3.13(m,4h),2.69–2.33(m,1h),2.04–1.80(m,2h),1.65(ddt,j＝24.8,15.2,11.0hz,2h),1.04(d,j＝12.8hz,6h).13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ212.74,167.16,163.89,156.72,156.18,139.84,128.74,120.63,97.18,61.33,49.12,48.55,47.50,38.24,30.70,18.56.esi-msm/z:405.2[m+h]+；427.2[m+na]+；403.2[m-h]-.
实施例42-((1h-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-n-(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-4-甲基-3-氧戊酰胺；
收率:70.5％；mp:142.8–144.6℃.1hnmr(400mhz,dmco-d6)δ8.77(s,1h),8.06(s,1h),7.80(d,j＝15.0hz,1h),6.35(s,1h),6.16(d,j＝15.0hz,1h),5.14–4.75(m,1h),4.36(dd,j＝24.5,14.7hz,1h),4.20(t,j＝14.6hz,1h),3.83(p,j＝15.2hz,1h),3.49–3.17(m,4h),1.99(tdt,j＝22.0,15.2,11.9hz,3h),1.69(ddt,j＝24.9,15.2,11.0hz,2h),1.04(d,j＝12.8hz,6h).13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ212.74,167.16,163.89,156.72,156.18,151.75,144.06,97.18,59.13,50.92,48.55,47.50,38.24,30.70,18.56.esi-msm/z:406.2[m+h]+；428.2[m+na]+；404.2[m-h]-.
实施例52-(((1h-咪唑-1-基)甲基)-n-(萘-2-基甲基)-3-氧代-3-苯基丙酰胺的制备
步骤1n-(萘-2-基甲基)-3-氧代-3-苯基丙酰胺的制备
将苯甲酰乙酸(1.0eq)和hatu(1.2eq)分别加入到无水dmf中的溶液中。在室温下搅拌2小时，然后加入萘甲胺(1.1eq)和diea(4.0eq)，在75℃下加热7小时，将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，干燥有机相。na2so4干燥过夜。最后通过真空蒸馏得到所需化合物。
步骤22-(羟甲基)-n-(萘-2-基甲基)-3-氧代-3-苯基丙酰胺的制备
将n-(萘-2-基甲基)-3-氧代-3-苯基丙酰胺(1.0eq)溶于乙醇中，加入37％甲醛溶液30ml。在室温下搅拌4小时，反应完全后，用乙酸乙酯萃取，干燥有机相。na2so4干燥过夜。最后，通过真空蒸馏得到所需化合物。
步骤32-(((1h-咪唑-1-基)甲基)-n-(萘-2-基甲基)-3-氧代-3-苯基丙酰胺的制备
将2-(羟甲基)-n-(萘-2-基甲基)-3-氧代-3-苯基丙酰胺(1.0eq)，cdi(2.0eq)和咪唑(3.0eq)溶于30ml乙腈中，回流反应6小时，反应完全后，倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，干燥有机相。na2so4干燥过夜。最后，通过真空蒸馏得到所需化合物。
收率:69.4％；mp:136.3–139.6℃。1hnmr(400mhz,dmco-d6)δ8.10–7.99(m,2h),7.92(s,1h),7.82–7.57(m,6h),7.57–7.33(m,4h),7.18(d,j＝15.0hz,1h),6.86–6.72(m,1h),6.61(s,1h),4.91–4.67(m,2h),4.51(s,2h),4.16(dd,j＝29.7,18.6hz,1h).13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ196.32,169.55,139.84,137.04,136.20,133.66,133.02,132.74,129.14,128.90,128.74,128.64,128.61,127.77,127.15,126.71,126.51,126.17,120.63,56.66,47.61,44.33.esi-msm/z:384.2[m+h]+；406.2[m+na]+；382.2[m-h]-.
实施例62-(((1h-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-n-(萘-2-基甲基)-3-氧代-3-苯基丙酰胺；
收率:66.8％；mp:132.6–137.5℃.1hnmr(400mhz,dmco-d6)δ8.75(s,1h),8.16–7.87(m,3h),7.83–7.32(m,10h),7.22(s,1h),5.25–4.82(m,2h),4.50(s,2h),4.37–4.00(m,1h).13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ196.32,169.55,151.75,144.06,137.04,136.20,133.66,133.02,132.74,129.14,128.90,128.64,128.61,127.77,127.15,126.71,126.51,126.17,53.64,51.71,44.33.esi-msm/z:385.2[m+h]+；407.2[m+na]+；483.2[m-h]-.
本发明部分产物的药理研究
体外抗真菌活性试验
分别测试目标化合物的抗真菌和抗真菌抗性活性。使用国家临床实验室标准委员会(nccls)中描述的标准指南测定体外最小抑制浓度(mic)。mic值定义为具有抑制作用的抗菌抑制剂的最低浓度。在实验中，选择flc和特比萘芬作为阳性对照药物；将所有化合物溶解在dmso中并连续稀释到生长培养基中。并在35℃培养条件下观察到真菌的日常生长；上述实施例制备的化合物体外抗真菌和耐药真菌活性测试，见表1。
表1实施例制备的化合物体外抗真菌活性测试(mic,μg/ml).
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式i的化合物，具有良好的体外抗真菌活性，因此本发明的化合物具有很好的工业应用前景。
本发明中通式i的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
实施例7：片剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例a-1化合物为例)10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
实施例8：胶囊剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例a-1化合物为例)10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
实施例9：注射剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例a-1化合物为例)10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2ml，共灌装100瓶。
实施例10：气雾剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例a-1化合物为例)10g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500ml的澄清溶液即得。
实施例11：栓剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例a-1化合物为例)10g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗
实施例12：膜剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例a-1化合物为例)10g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例18化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
实施例13：滴丸剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例a-1化合物为例)10g，与明胶等基质50g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，制得滴丸1000丸。
实施例14：外用搽剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例a-1化合物为例)10g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至200ml制得。
实施例15：软膏剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例a-1化合物为例)10g，研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围。