本发明涉及地屈孕酮中间体的技术领域，尤其是涉及一种地屈孕酮中间体的制备方法。
背景技术：
地屈孕酮(dydrogesterone)又称去氢孕酮，cas152-62-5，化学名为9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮。地屈孕酮是一种高效的黄体激素，临床上可用于治疗闭经，子宫内膜异位，预防功能性出血和先兆性流产。
孕甾光甾醇醋酸酯(cas1788-02-5)、9β,10α-孕甾-5,7-二烯-3,20-二酮二乙烯缩酮(cas5488-51-7)、孕甾光甾醇(cas1819-14-3)、光甾醇l2(cas494-69-1)、9β,10α-孕甾-5,7-二烯-3,20-二酮-3-乙烯缩酮(cas32164-72-0)分别为合成地屈孕酮的不同合成路线的关键中间体。
在地屈孕酮产品的传统合成方法中，如荷兰皇家化学会社(1960，79，p771)所报道的，荷兰的苏威制药公司生产去氢孕酮产品的原料药，采用的工艺路线是：利用生产维生素d的副产物——光甾醇经沃氏氧化、重排、锂氨还原、臭氧化、20位络合、氧化、脱氢等化学反应得到去氢孕酮产品，总收率约3％，其缺陷是反应步骤较长，收率较低，成本较高，且使用了重铬酸钠、纯苯、氯仿等有毒有害及乙醚、石油醚等易燃易爆原料，部分原料不易得到，部分反应条件苛刻(改造17位的侧链用到臭氧，反应温度要求-80℃)。
地屈孕酮的传统合成方法非常难以实现，目前国内工业合成地屈孕酮关键中间体因收率低、能耗高而导致不能大规模量产，且工业化生产中会使用到高压汞灯，存在一定的安全隐患。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是针对上述的技术现状而提供一种收率高的地屈孕酮中间体的制备方法。
本发明所要解决的技术问题是针对上述的技术现状而提供一种成本较低的地屈孕酮中间体的制备方法。
本发明所要解决的技术问题是针对上述的技术现状而提供一种更加环保的地屈孕酮中间体的制备方法。
本发明所要解决的技术问题是针对上述的技术现状而提供一种更加安全的地屈孕酮中间体的制备方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种地屈孕酮中间体的制备方法，其特征在于，包括以下具体步骤：
步骤一：将5,7-二烯甾体化合物溶解于有机溶剂中得到溶液a，
步骤二：以步骤一得到的溶液a为原料进行光催化反应得到溶液b，
步骤三：将步骤二得到的溶液b经分离得到所述的地屈孕酮中间体；
其中，步骤一中所述的5,7-二烯甾体化合物为7-去氢孕烯醇酮醋酸酯、孕甾-5,7-二烯-3,20-二酮二乙烯缩酮、7-去氢孕烯醇酮、麦角甾醇或孕甾-5,7-二烯-3,20-二酮-3-乙烯缩酮中的其中一种，步骤二中光催化反应使用的灯具包括波长范围为295-335nm的led紫外灯。
5,7-二烯甾体化合物经光催化反应转化成地屈孕酮中间体的反应式分别如下：
①7-去氢孕烯醇酮醋酸酯→孕甾光甾醇醋酸酯
②孕甾-5,7-二烯-3,20-二酮二乙烯缩酮→9β,10α-孕甾-5,7-二烯-3,20-二酮二乙烯缩酮
③7-去氢孕烯醇酮→孕甾光甾醇
④麦角甾醇→光甾醇l2
⑤孕甾-5,7-二烯-3,20-二酮-3-乙烯缩酮→9β,10α-孕甾-5,7-二烯-3,20-二酮-3-乙烯缩酮
光催化反应的过程主要包括开环和闭环两个环节，其中，开环反应是将甾体b环的9、10位键打开，闭环反应是将甾体b环断开的9、10位键闭合，同时将19角甲基由β键转化成α键。
上述五种5,7-二烯甾体化合物经紫外灯照射后，一般都会生成各自对应的l、t、p构型的化合物，其中l构型化合物是制备地屈孕酮中间体所需的，t、p构型的化合物是杂质或副产物。采用波长范围295-335nm的紫外灯照射能使上述五种5,7-二烯甾体化合物的光催化化学反应达到一个有利于生成l构型化合物的化学平衡，从而制备l构型化合物的地屈孕酮中间体。
为了使五种5,7-二烯甾体化合物的光催化反应更加充分，步骤二中光催化反应的光照时间为700-1000min。
为了缩短光催化反应中灯具的光照时间，步骤二中光催化反应使用的灯具还包括波长范围为250-260nm的led紫外灯，且波长范围为250-260nm的led紫外灯先于波长范围为295-335nm的led紫外灯使用，波长范围为250-260nm的led紫外灯的光照时间为200-300min，波长范围为295-335nm的led紫外灯的光照时间为200-300min。
采用波长范围为250-260nm的led紫外灯照射使上述五种5,7-二烯甾体化合物进行开环反应，使光催化反应先达到一个有利于生成开环产物p构型化合物的化学平衡以获得更多的开环产物p构型化合物，再采用波长范围为295-335nm的led紫外灯照射使开环产物p构型化合物进行闭环反应生成l构型的地屈孕酮中间体，从而缩短光催化反应的总光照时间。
为了使波长范围为250-260nm的led紫外灯对五种5,7-二烯甾体化合物的开环效果更好，步骤二中波长范围为250-260nm的led紫外灯的主波长为254nm。
为了使波长范围为295-335nm的led紫外灯五种5,7-二烯甾体化合物的开环和闭环效果更好，对步骤二中波长范围为295-335nm的led紫外灯的主波长为315nm。
为了便于5,7-二烯甾体化合物溶解于有机溶剂中，步骤一中的所述的有机溶剂为甲苯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或几种。
进一步设计，步骤一中所述的有机溶剂为体积比为1：4的甲醇和甲基叔丁醚的混合物。
为了便于5,7-二烯甾体化合物和有机溶剂的均匀混合，在步骤一中，按照质量：体积为1：2-100的比例混合所述的5,7-二烯甾体化合物和有机溶剂。
为了提高地屈孕酮中间体的收率，步骤二中还包括添加占所述5,7-二烯甾体化合物的质量的0.1％-1％的蒽醌类催化剂。更为优选的是，蒽醌类催化剂为9-乙酰基蒽。
进一步设计，步骤一中光催化反应的温度为10-15℃。
进一步设计，步骤三中的分离操作为先对溶液b进行减压蒸馏再采用制备柱分离。
与现有技术相比，本发明的优点在于：采用波长范围为295-335nm的led紫外灯照射5,7-二烯甾体化合物，使5,7-二烯甾体化合物发生光催化反应而转化成l构型化合物的地屈孕酮中间体，无需使用重铬酸钠、纯苯、氯仿等有毒有害及乙醚、石油醚等易燃易爆原料，也无需使用高压汞灯，更加环保、安全，制备流程短，且led紫外灯发光波段较集中，发光效率高，使生产成本较低，按照此制备方法制备地屈孕酮中间体的收率为20-40％，收率较高，且分离地屈孕酮中间体回收得到的其他构型化合物和原料可以重复进行光催化反应，原料利用率高，进一步降低成本；先采用波长范围为250-260nm的led紫外灯照射5,7-二烯甾体化合物使其进行开环反应生成开环产物p构型化合物，再采用波长范围295-335nm的紫外灯照射开环产物p构型化合物使其进行闭环反应生成l构型化合物的地屈孕酮中间体，有利于缩短光催化反应的光照时间；通过添加蒽醌类催化剂，能够提高地屈孕酮中间体的收率。
具体实施方式
本发明的实施例中使用的灯具为宁波东隆光电科技有限公司生产的型号为dl-uvb-uv315-40w和dl-uvc-uv254-30w的led紫外灯，其中，型号为dl-uvb-uv315-40w的led紫外灯的波长范围为295-335nm，主波长为315nm；型号为dl-uvc-uv254-30w的led紫外灯的波长范围为250-260nm，主波长为254nm。
实施例一
将1g麦角甾醇和20ml四氢呋喃均匀混合得到溶液a；在10-15℃下对溶液a采用型号为dl-uvb-uv315-40w的led紫外灯照射，光照时间为700min，光照结束后得到溶液b；对溶液b减压蒸馏除去溶剂，制备柱分离得到0.25g光甾醇l2。本实施例中光甾醇l2的收率为25％。
实施例二
将1g麦角甾醇和20ml四氢呋喃均匀混合得到溶液a；在10-15℃下对溶液a先采用型号为dl-uvc-uv254-30w的led紫外灯照射，光照时间为200min，再采用型号为dl-uvb-uv315-40w的led紫外灯照射，光照时间为200min，光照结束后得到溶液b；对溶液b减压蒸馏除去溶剂，制备柱分离得到0.25g光甾醇l2。本实施例中光甾醇l2的收率25％。
实施例三
将1g7-去氢孕烯醇酮醋酸酯和40ml四氢呋喃均匀混合得到溶液a；在10-15℃下对溶液a采用型号为dl-uvb-uv315-40w的led紫外灯照射，光照时间为750min，光照结束后得到溶液b；对溶液b减压蒸馏除去溶剂，制备柱分离得到0.22g孕甾光甾醇醋酸酯。本实施例中的孕甾光甾醇醋酸酯的收率22％。
实施例四
将1g7-去氢孕烯醇酮醋酸酯和40ml四氢呋喃均匀混合得到溶液a；在10-15℃下对溶液a先采用型号为dl-uvc-uv254-30w的led紫外灯照射，光照时间为220min，再采用型号为dl-uvb-uv315-40w的led紫外灯照射，光照时间为220min，光照结束后得到溶液b；对溶液b减压蒸馏除去溶剂，制备柱分离得到0.22g孕甾光甾醇醋酸酯。本实施例中的孕甾光甾醇醋酸酯的收率22％。
实施例五
将1g7-去氢孕烯醇酮和60ml四氢呋喃均匀混合得到溶液a；在10-15℃下对溶液a采用型号为dl-uvb-uv315-40w的led紫外灯照射，光照时间为800min，光照结束后得到溶液b；对溶液b减压蒸馏除去溶剂，制备柱分离得到0.28g孕甾光甾醇。本实施例中的孕甾光甾醇的收率28％。
实施例六
将1g7-去氢孕烯醇酮和60ml四氢呋喃均匀混合得到溶液a；在10-15℃下对溶液a采用型号为dl-uvc-uv254-30w的led紫外灯照射，光照反应时间240min，再采用型号为dl-uvb-uv315-40w的led紫外灯照射，光照时间为240min，光照结束后得到溶液b；对溶液b减压蒸馏除去溶剂，制备柱分离得到0.28g孕甾光甾醇。本实施例中的孕甾光甾醇的收率28％。
实施例七
将1g孕甾-5,7-二烯-3,20-二酮-3-乙烯缩酮和80ml四氢呋喃均匀混合得到溶液a；在10-15℃下对溶液a采用型号为dl-uvb-uv315-40w的led紫外灯照射，光照时间为850min，光照结束后得到溶液b；对溶液b减压蒸馏除去溶剂，制备柱分离得到0.26g9β,10α-孕甾-5,7-二烯-3,20-二酮-3-乙烯缩酮。本实施例中的9β,10α-孕甾-5,7-二烯-3,20-二酮-3-乙烯缩酮的收率26％。
实施例八
将1g孕甾-5,7-二烯-3,20-二酮-3-乙烯缩酮和80ml四氢呋喃均匀混合得到溶液a；在10-15℃下对溶液a采用型号为dl-uvc-uv254-30w的led紫外灯照射，光照反应时间260min，再采用型号为dl-uvb-uv315-40w的led紫外灯照射，光照时间为260min，光照结束后得到溶液b；对溶液b减压蒸馏除去溶剂，制备柱分离得到0.26g9β,10α-孕甾-5,7-二烯-3,20-二酮-3-乙烯缩酮。本实施例中的9β,10α-孕甾-5,7-二烯-3,20-二酮-3-乙烯缩酮的收率26％。
实施例九
将1g孕甾-5,7-二烯-3,20-二酮二乙烯缩酮和100ml四氢呋喃均匀混合得到溶液a；在10-15℃下对溶液a采用型号为dl-uvb-uv315-40w的led紫外灯照射，光照时间为1000min，光照结束后得到溶液b；对溶液b减压蒸馏除去溶剂，制备柱分离得到0.25g9β,10α-孕甾-5,7-二烯-3,20-二酮二乙烯缩酮。本实施例中的9β,10α-孕甾-5,7-二烯-3,20-二酮二乙烯缩酮的收率25％。
实施例十
将1g孕甾-5,7-二烯-3,20-二酮二乙烯缩酮和100ml四氢呋喃均匀混合得到溶液a；在10-15℃下对溶液a采用型号为dl-uvc-uv254-30w的led紫外灯照射，光照反应时间300min，再采用型号为dl-uvb-uv315-40w的led紫外灯照射，光照时间为300min，光照结束后得到溶液b；对溶液b减压蒸馏除去溶剂，制备柱分离得到0.25g9β,10α-孕甾-5,7-二烯-3,20-二酮二乙烯缩酮。本实施例中的9β,10α-孕甾-5,7-二烯-3,20-二酮二乙烯缩酮的收率25％。
实施例十一
将1g麦角甾醇、0.005g9-乙酰基蒽和20ml四氢呋喃均匀混合得到溶液a；在10-15℃下对溶液a采用型号为dl-uvb-uv315-40w的led紫外灯照射，光照时间为500min，光照结束后得到溶液b；对溶液b减压蒸馏除去溶剂，制备柱分离得到0.29g光甾醇l2。本实施例中光甾醇l2的收率为29％。
实施例十二
将1g麦角甾醇、0.005g9-乙酰基蒽和20ml四氢呋喃均匀混合得到溶液a；在10-15℃下对溶液a先采用型号为dl-uvc-uv254-30w的led紫外灯照射，光照时间为150min，再采用型号为dl-uvb-uv315-40w的led紫外灯照射，光照时间为150min，光照结束后得到溶液b；对溶液b减压蒸馏除去溶剂，制备柱分离得到0.29g光甾醇l2。本实施例中光甾醇l2的收率29％。