本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种文拉法辛杂质e的制备方法。
背景技术：
文拉法辛杂质e(venlafaxine-4，(5rs)-5-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1-oxa-3-azaspiro-[5.5]undecane)是一种医药中间体，分子式为c17h23n2。该物质一般与盐酸化合成盐使用，依照《欧洲药典》中的文拉法辛杂质e，合成路线如下：
但是该工艺存在以下缺点：
①合成步骤长，需要5个步骤反应；
②纯度和收率低；
③使用氢化设备，并高温高压，危险性较高；
④使用硼烷等危险试剂，使用甲苯等二类溶剂；
⑤整个过程后处理复杂，产生废水、固废较多，环境不友好。
因此有必要开发一种制备方法来解决以上问题。
技术实现要素：
本发明的主要目的在于提供一种文拉法辛杂质e的制备方法，能够满足文拉法辛杂质e生产的工业化生产需求。
本发明通过如下技术方案实现上述目的：一种文拉法辛杂质e的制备方法，步骤包括：
(1)缩合反应：将4-甲氧基苯乙腈溶于乙醇，加强碱将溶液调为碱性，加入环己酮，在15～30℃条件下反应4～5h，再用酸调ph为5～7淬灭，产物经过滤干燥得到1-[2-氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇；
(2)还原反应：向溶剂四氢呋喃中加入三氯化铝和硼氢化钠，搅拌1h后，加入步骤(1)所得1-[2-氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇，回流反应3～4h，加入酸淬灭，用乙酸乙酯萃取，油相蒸馏得到1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇；
(3)成环反应：将步骤(2)得到的1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇中加入甲酸和甲醛，在50～80℃条件下反应2～3h后降温，用乙酸乙酯萃取，然后油相减压蒸馏，干燥，得到产物文拉法辛杂质e。
具体的，所述步骤(1)和步骤(2)淬灭用酸为盐酸、硫酸、甲酸或乙酸。
具体的，步骤(1)强碱为氢氧化钠，且与4-甲氧基苯乙腈的物质的量比为1：1。
具体的，步骤(1)环己酮与4-甲氧基苯乙腈的物质的量比为1～3：1。
具体的，所述步骤(2)中三氯化铝与1-[2-氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的物质的量比为2.2～5.5：1，硼氢化钠与1-[2-氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的物质的量比为2～5：1。
具体的，所述步骤(3)中甲酸相对1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的物质的量比为3～10:1，甲醛相对1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的物质的量比为3～10:1。
采用上述技术方案，本发明技术方案的有益效果是：
本方法合成文拉法辛杂质e步骤较少且产物纯度较高，反应安全，废液较少，后处理简单，操作方便，便于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
本发明的一种文拉法辛杂质e的制备方法，步骤包括：
(1)缩合反应：将4-甲氧基苯乙腈(a)溶于乙醇，加强碱将溶液调为碱性，加入环己酮，在15～30℃条件下反应4～5h，再用酸调ph为5～7淬灭，产物经过滤干燥得到1-[2-氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(b)；
(2)还原反应：向溶剂四氢呋喃中加入三氯化铝和硼氢化钠，搅拌1h后，加入步骤(1)所得1-[2-氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(b)，回流反应3～4h，加入酸淬灭，用乙酸乙酯萃取，油相蒸馏得到1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(c)；
(3)成环反应：将步骤(2)得到的1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(c)中加入甲酸和甲醛，在50～80℃条件下反应2～3h后降温，用乙酸乙酯萃取，然后油相减压蒸馏，干燥，得到产物文拉法辛杂质e(d)。
以上步骤的反应流程为：
实施例1～5：
实施例1～5的具体反应条件和液相纯度如下：
由上表可知，采用本发明液相纯度≥99％，本方法合成文拉法辛杂质e步骤较少且产物纯度较高。方法避免了使用高压氢化设备和危险性较高的化学试剂，安全性高。而且废液较少，反应后处理简单，操作方便，便于工业化生产。
步骤(1)强碱为氢氧化钠，且与4-甲氧基苯乙腈的物质的量比为1：1。步骤(1)环己酮与4-甲氧基苯乙腈的物质的量比为1～3：1。所述步骤(2)中三氯化铝与1-[2-氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的物质的量比为2.2～5.5：1，硼氢化钠与1-[2-氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的物质的量比为2～5：1。所述步骤(3)中甲酸相对1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的物质的量比为3～10:1，甲醛相对1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的物质的量比为3～10:1。以上限定能让核心原料或中间体得到充分反应，提高收率。
以上所述的仅是本发明的一些实施方式。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
1.一种文拉法辛杂质e的制备方法，步骤包括：
(1)缩合反应：将4-甲氧基苯乙腈溶于乙醇，加强碱将溶液调为碱性，加入环己酮，在15～30℃条件下反应4～5h，再用酸调ph为5～7淬灭，产物经过滤干燥得到1-[2-氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇；
(2)还原反应：向溶剂四氢呋喃中加入三氯化铝和硼氢化钠，搅拌1h后，加入步骤(1)所得1-[2-氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇，回流反应3～4h，加入酸淬灭，用乙酸乙酯萃取，油相蒸馏得到1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇；
(3)成环反应：将步骤(2)得到的1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇中加入甲酸和甲醛，在50～80℃条件下反应2～3h后降温，用乙酸乙酯萃取，然后油相减压蒸馏，干燥，得到产物文拉法辛杂质e。
2.根据权利要求1所述的文拉法辛杂质e的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)和步骤(2)淬灭用酸为盐酸、硫酸、甲酸或乙酸。
3.根据权利要求1所述的文拉法辛杂质e的制备方法，其特征在于：步骤(1)强碱为氢氧化钠，且与4-甲氧基苯乙腈的物质的量比为1：1。
4.根据权利要求1所述的文拉法辛杂质e的制备方法，其特征在于：步骤(1)环己酮与4-甲氧基苯乙腈的物质的量比为1～3：1。
5.根据权利要求1所述的文拉法辛杂质e的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中三氯化铝与1-[2-氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的物质的量比为2.2～5.5：1，硼氢化钠与1-[2-氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的物质的量比为2～5：1。
6.根据权利要求1所述的文拉法辛杂质e的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中甲酸相对1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的物质的量比为3～10:1，甲醛相对1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的物质的量比为3～10:1。