利用BTC/Ph3PO氯代体系制备异喹啉类盐酸盐中间体及Rho激酶抑制剂的方法与流程

文档序号:22879240发布日期:2020-11-10 17:36阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种利用btc/ph3po氯代体系制备异喹啉类盐酸盐中间体的方法,其特征在于,包括如下步骤:将异喹啉-5-磺酸类化合物、btc和催化量的ph3po共同置于反应瓶中,并加入有机溶剂a混合均匀,同时加热进行反应,反应结束后抽滤、干燥制得白色固体异喹啉类盐酸盐中间体,所述异喹啉类盐酸盐中间体即为异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐类化合物;滤液母液部分浓缩后低温下析出ph3po,ph3po经小极性溶剂洗涤继续重复套用。

2.如权利要求1所述的一种利用btc/ph3po氯代体系制备异喹啉类盐酸盐中间体的方法,其特征在于,所述有机溶剂a选自下列一种或任意几种的组合:甲苯、乙苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、乙腈、苯甲腈、苯乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯、丙酸乙酯、丙酮、丁酮、甲乙酮、乙二醇、乙醇、甲醇、石油醚、乙醚、叔丁醚、乙胺、三乙胺、1,4-二氧六环、二甲亚砜、环己烷;有机溶剂a优选为乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈;所述小极性溶剂为石油醚、正己烷或乙醚。

3.如权利要求1所述的一种利用btc/ph3po氯代体系制备异喹啉类盐酸盐中间体的方法,其特征在于,所述异喹啉-5-磺酸类化合物、btc和ph3po的摩尔比为1.0:0.33~1.0:0.05~0.5,优选为1.0:0.33~0.6:0.05~0.15。

4.如权利要求1所述的一种利用btc/ph3po氯代体系制备异喹啉类盐酸盐中间体的方法,其特征在于,所述反应的加热温度为25~110℃,优选为40~90℃;所述反应时间为1.0~14.0小时,优选为1.0~5.0小时。

5.如权利要求1所述的一种利用btc/ph3po氯代体系制备异喹啉类盐酸盐中间体的方法,其特征在于,所述异喹啉-5-磺酸类化合物为异喹啉-5-磺酸或4-氟异喹啉-5-磺酸;当所述异喹啉-5-磺酸类化合物为异喹啉-5-磺酸时,最终制得的异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐类化合物为异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐;当所述异喹啉-5-磺酸类化合物为4-氟异喹啉-5-磺酸时,最终制得的异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐类化合物为4-氟异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐。

6.如权利要求1所述的一种利用btc/ph3po氯代体系制备异喹啉类盐酸盐中间体的方法,其特征在于,具体制备过程为:将异喹啉-5-磺酸类化合物、btc和催化量的ph3po一同置于反应瓶中,并加入有机溶剂a混合均匀,同时升温至25~110℃,保温反应1.0~14.0个小时后,停止反应,冷却至室温,抽滤得到白色固体,干燥得到异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐类化合物;母液部分浓缩后低温下析出ph3po,ph3po经小极性溶剂洗涤后,抽滤,烘干,获得的ph3po重复套用。

7.一种使用上述权利要求1-6任一所述的方法制备得到的异喹啉类盐酸盐中间体进一步制备rho激酶抑制剂中异喹啉类药物的方法,其特征在于,所述rho激酶抑制剂中异喹啉类药物为盐酸法舒地尔,其制备方法包括如下步骤:

1)制备异喹啉-5-磺酰氯化物

将所述异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐类化合物溶于乙酸乙酯或甲苯中,于-10~10℃下逐滴缓慢滴加碳酸氢钠饱和溶液,调节ph至中性后,分液,水相用卤代烃溶剂萃取1~3遍,保留有机相,加无水硫酸钠干燥,抽滤即得异喹啉-5-磺酰氯化物的卤代烃溶液;其中,所述异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐类化合物为异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐;

2)将步骤1)所得异喹啉-5-磺酰氯化物的卤代烃溶液,于-10~10℃下逐滴缓慢滴入高哌嗪的卤代烃溶液中,滴加完毕后放至0~50℃环境下搅拌反应1~3h后,加入稀盐酸调节ph至4.5~6.5,分液,保留水相,然后加入稀氢氧化钠溶液调节ph至9.5~11.5,再用卤代烃萃取1~3遍,保留有机相,用无水硫酸钠干燥后,抽滤,减压蒸除溶剂,得到油状物质法舒地尔;

3)将步骤2)所得油状物质法舒地尔溶于甲醇或乙醇中,滴加浓盐酸调节ph至5~6,室温搅拌析晶,抽滤后得到白色固体,烘干,即得盐酸法舒地尔。

8.如权利要求7所述的制备rho激酶抑制剂中异喹啉类药物的方法,其特征在于,卤代烃溶剂为二氯甲烷;步骤2)中,异喹啉-5-磺酰氯化物与高哌嗪的摩尔比为1:1.5~2.5。

9.一种使用上述权利要求1-6任一所述的方法制备得到的异喹啉类盐酸盐中间体进一步制备rho激酶抑制剂中异喹啉类药物的方法,其特征在于,所述rho激酶抑制剂中异喹啉类药物为盐酸利舒地尔,其制备方法包括如下步骤:

1)将所述异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐类化合物溶解在有机溶剂b中后,在-10~10℃下滴加到(s)-叔丁基-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯、三乙胺和有机溶剂b的混合体系中,搅拌反应1-3小时后,蒸除溶剂,加入乙酸乙酯,并加入稀盐酸调节ph至4.5~6.5,充分搅拌后分液,保留水相,然后加入稀氢氧化钠溶液调节ph至9.5~11.5,用卤代烃溶剂萃取1~3遍,保留有机相,用无水硫酸钠干燥后,抽滤,减压蒸除溶剂,得到油状物质利舒地尔;其中,所述异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐类化合物为4-氟异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐;

2)将步骤1)所得油状物质利舒地尔溶于甲醇或乙醇中,滴加浓盐酸调节ph至5~6,室温搅拌析晶,抽滤后烘干,即得盐酸利舒地尔。

10.如权利要求9所述的制备rho激酶抑制剂中异喹啉类药物的方法,其特征在于,步骤1)中,卤代烃溶剂为二氯甲烷,有机溶剂b为四氢呋喃,异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐类化合物与(s)-叔丁基-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯和三乙胺的摩尔比为1:0.8~1.2:2.5~3.5。


技术总结
本发明公开了利用BTC/Ph3PO氯代体系制备异喹啉类盐酸盐中间体及Rho激酶抑制剂的方法,其中制备异喹啉类盐酸盐中间体的方法过程为:将异喹啉‑5‑磺酸类化合物、BTC和催化量的Ph3PO共同置于反应瓶中,并加入有机溶剂A混匀,加热反应,反应结束后抽滤、干燥制得白色固体异喹啉类盐酸盐中间体,所述异喹啉类盐酸盐中间体即为异喹啉‑5‑磺酰氯盐酸盐类化合物;滤液母液部分浓缩后低温下析出Ph3PO,Ph3PO经小极性溶剂洗涤继续重复套用。本发明具有副反应少、产品质量高、“三废”污染少、原子经济性高等优点,本发明还提供利用制得的异喹啉类盐酸盐中间体进一步制备Rho激酶抑制剂的方法,应用本发明制得的Rho激酶抑制剂中的杂质明显比通过传统方法获得的药物杂质低。

技术研发人员:翁意意;李南慧;孙晨
受保护的技术使用者:浙江工业大学
技术研发日:2020.08.04
技术公布日:2020.11.10
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