本发明属于对羟基二苯胺药用化合物中间体领域，涉及2,6-二氯-4-((4-羟苯基)氨基)苯酚的合成方法。
背景技术：
二苯胺骨架，因其氮原子具有弱碱性(pkb＝13.2)，并且两个苯环在空间上位阻较大，因此二苯胺不易与受体的氨基酸残基形成氢键。在相关结构中，二苯醚和二苯硫醚骨架的潜力较小，因其不可能在杂原子上引入取代基。在二苯基甲烷的情况下，在接头碳原子上引入取代基难度较大，且芳环不同，其c-取代的产物是一对对映异构体，导致合成难度加大。二苯胺骨架的优点是，接头氮原子可以较容易地被各种取代基修饰，除非引入不对称取代基，否则产物不是对映体，因此合成更简单。因此，二苯胺结构有望成为新药的有用骨架。ullmann、buckwald和hartwig等人有效的开发了二苯胺骨架合成方法。
目前构建二苯胺骨架c-n偶联反应的最常采用的方法包括：
kiminoriohta等发表《promisingcorestructurefornuclearreceptorligands:designandsynthesisofnovelestrogenreceptorligandsbasedondiphenylamineskeleton》中介绍的合成方法如下：
尽管该方法反应试剂易得，且价格适宜，但反应温度要求高(120℃左右)，且转化率普遍不高，通常50-60％，反应收率更低，产品纯化难度大。
siyuzheng等发表的《metal-coordinationcomplexesmediatedphysicalhydrogelswithhightoughness,stick–sliptearingbehavior,andgoodprocessability》中介绍合成方法如下：
该方法要用到价格昂贵的金属催化剂pd2(dba)3和配体binap，且不易回收，成本高，经济效益不理想。
gustavheller发表的《
该合成方法合成思路是以2，6-二氯-4氨基苯酚为原料，在酸性次氯酸钠存在的条件下，首先获得化合物2，化合物2再与苯酚在氢氧化钠存在的条件下，反应生成化合物3，化合物3用保险粉还原，得到目标化合物4，总收率46％，合成步骤长，反应收率低，纯化难度大等问题。
技术实现要素：
本发明的目的，就是为了解决上述问题而提供了2,6-二氯-4-((4-羟苯基)氨基)苯酚的合成方法。
本发明的目的是这样实现的：
本发明的一种2,6-二氯-4-((4-羟苯基)氨基)苯酚的合成方法包括以下步骤：
将1.0eq的2，6-二氯-4氨基苯酚和1.0eq的苯酚在1～3eq的2nnaoh溶液和1～3eq的6-14％次氯酸钠条件下以水做溶剂反应合成所述2,6-二氯-4-((4-羟苯基)氨基)苯酚。
上述的2,6-二氯-4-((4-羟苯基)氨基)苯酚的合成方法中反应在氮气保护下进行。
上述的2,6-二氯-4-((4-羟苯基)氨基)苯酚的合成方法中所述合成方法具体包括以下步骤：
将1.0eq的2，6-二氯-4氨基苯酚和1.0eq的苯酚溶解于水中，滴加1～3eq的2nnaoh溶液和1～3eq的浓度为6-14％的次氯酸钠混合溶剂，滴加完毕，继续室温下搅拌反应1～5小时。
上述的2,6-二氯-4-((4-羟苯基)氨基)苯酚的合成方法中所述反应时间为3小时。
上述的2,6-二氯-4-((4-羟苯基)氨基)苯酚的合成方法中反应温度0～35℃。
上述的2,6-二氯-4-((4-羟苯基)氨基)苯酚的合成方法中将1.0eq的2，6-二氯-4氨基苯酚和1.0eq的苯酚在1.5eq的2nnaoh溶液和1.5eq的6-14％次氯酸钠条件下以水做溶剂反应。
上述的2,6-二氯-4-((4-羟苯基)氨基)苯酚的合成方法中还包括以下后处理步骤：
使用浓盐酸调节反应后的体系至ph值为7～9后过滤，过柱纯化，使用乙酸乙酯/石油醚＝10％的溶液洗脱，即可。
上述的2,6-二氯-4-((4-羟苯基)氨基)苯酚的合成方法中使用浓盐酸调节反应后的体系至ph值为8。
本发明2,6-二氯-4-((4-羟苯基)氨基)苯酚的合成方法实现高收率地得到目标化合物，转化率70％以上，且参与反应的试剂易得，价格便宜，后处理简单、安全，产品质量好。
具体实施方式
下面将结合实施例，对本发明作进一步说明。
本发明公开了一种2,6-二氯-4-((4-羟苯基)氨基)苯酚的合成方法，包括以下步骤：
以2，6-二氯-4氨基苯酚(1.0eq)和苯酚(1.0eq)为原料，在2nnaoh(1.5eq)溶液和6-14％次氯酸钠(1.5eq)存在的条件下，以水做溶剂一步合成了2,6-二氯-4-((4-羟苯基)氨基)苯酚。化学反应式如下：
制备方法如下：2，6-二氯-4氨基苯酚(1.0eq)，苯酚(1.0eq)，2nnaoh溶液(1.5eq)，6-14％次氯酸钠(1.5eq)，在氮气保护下进行。反应时，将2，6-二氯-4氨基苯酚(1.0eq)，苯酚(1.0eq)溶解于水中，滴加2nnaoh溶液(1.5eq)，6-14％次氯酸钠(1.5eq)混合溶剂。滴加完毕，继续室温搅拌反应3小时。
反应机理如下：
实施例1
250ml反应瓶中，加入5.4g的2,6-二氯-4-((4-羟苯基)氨基)苯酚,2.82g的苯酚，30ml水，滴加2nnaoh/1mnaclo(22.5ml/55ml),保持反应温度不高于35℃，滴加完毕，室温继续搅拌反应3小时，浓盐酸调节体系至ph＝8,过滤，过柱纯化，乙酸乙酯/石油醚＝10％洗脱，得到目标化合物对羟基二苯胺5.76g,收率：70.2％。
检测结果如下：
lc-ms(esi)m/z:270(m+h)+。
1hnmr(400mhz,dmso-d6):δppm9.142(s,1h),9.078(s,1h),7.602(s,1h),6.878-6.856(d,j＝8.8,2h),6.747(s,2h),6.706-6.684(d,j＝8.8,2h)。
本发明对羟基二苯胺的合成方法实现高收率地得到目标化合物，且参与反应的试剂易得，价格便宜，后处理简单、安全，产品质量好。
以上实施例仅供说明本发明之用，而非对本发明的限制，有关技术领域的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以作出各种变换或变型，因此所有等同的技术方案也应该属于本发明的范畴，应由各权利要求所限定。