一种沙丁胺醇二聚体的制备方法与流程

本发明涉及医药化工合成技术领域，具体地说是一种沙丁胺醇二聚体的制备方法。

背景技术：

硫酸沙丁胺醇(salbutamolsulfate)，化学名为1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁胺基)乙醇硫酸盐，分子式为c13h23no7s，分子量为337.39，结构式如下：

硫酸沙丁胺醇是一种作用被广泛证实的β2受体激动剂，它的作用机制是通过选择性激动β2受体，使支气管平滑肌舒张，对支气管平滑肌中β2受体具有很强的选择性作用，适应症包括：哮喘性支气管炎、支气管哮喘和肺气肿患者的支气管痉挛等呼吸道疾病。该药物以其良好的药效，成为治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病(copd)的首选药物。

药物中的杂质与药品的安全性是一个受众多因素影响的复杂关系，通常药物中的杂质大多具有潜在的生物活性，有的甚至与药物相互作用从而影响药物的效能，严重的可能产生毒性作用。为了更好地对硫酸沙丁胺醇进行质量研究，非常有必要合成相应的杂质标准品，将其用于硫酸沙丁胺醇生产中杂质的定性及定量分析，欧洲药典9.0版硫酸沙丁胺醇质量标准中明确了沙丁胺醇二聚体为杂质n，结构式如下所示：

现有技术中，沙丁胺醇二聚体的合成方法鲜有报道，并且现有的合成方法反应步骤冗长，需要用到浓硫酸、吡啶、三丁基乙烯基锡、肼等强腐蚀性或剧毒性的反应原料，且沙丁胺醇二聚体的收率非常低，严重限制了对沙丁胺醇二聚体杂质的研究过程。

技术实现要素：

为了解决现有沙丁胺醇二聚体合成方法所存在的问题，本发明提供了一种反应原料无污染、合成步骤简洁、产物收率高的沙丁胺醇二聚体的制备方法。

本发明采用的技术方案是：

一种沙丁胺醇二聚体的制备方法，包括以下步骤：

s1、将对卤苯酚和第一甲醛溶液于搅拌条件下加热回流反应，后加入第二甲醛溶液，经后处理得中间体i；

s2、将中间体i溶于有机溶剂中，加入氢化钠，搅拌均匀后，加入卤化苄，经后处理得中间体ii；

s3、将中间体ii、乙烯基三氟硼酸钾、第一钯催化剂混合后加入到有机溶剂中，回流反应，经后处理得中间体iii；

s4、将中间体iii溶于溶剂中，加入n-溴代琥珀酰亚胺反应后，经后处理得中间体iv；

s5、将中间体iv、叔丁胺溶于叔丁醇中，反应后，经后处理得中间体v；

s6、将中间体v与第二钯催化剂溶于有机溶剂中，反应后经后处理制得沙丁胺醇二聚体，结构式如下：

优选地，包括以下步骤：

将对卤苯酚和第一甲醛溶液于搅拌条件下加热回流反应，后冷却至室温，调节ph＝9～12后向其中加入第二甲醛溶液，室温下搅拌反应，调节ph＝8～9后经后处理得中间体i，反应方程式如下：

其中，x为cl、br。

将中间体i溶于有机溶剂中，后降温至-10～0℃，向其中加入氢化钠，搅拌均匀后，向其中滴加卤化苄，自然升至室温，搅拌反应，反应完成后倒入冰水中，经后处理得中间体ii，反应方程式如下：

其中，x为cl、br。

将中间体ii、乙烯基三氟硼酸钾和第一钯催化剂混合后加入到有机溶剂中，调节体系的ph＝9～12，惰性氛围中加热回流反应，反应完成后自然冷却，经后处理得中间体iii，反应方程式如下：

其中，x为cl、br。

将中间体iii溶于溶剂中，向其中加入n-溴代琥珀酰亚胺，室温下进行反应，反应完成后经后处理得中间体iv，反应方程式如下：

将中间体iv和叔丁胺溶于叔丁醇中，加热回流反应，反应结束后冷却，经后处理得中间体v，反应方程式如下：

将中间体v与第二钯催化剂溶于有机溶剂中，于氢气氛围下室温搅拌反应，反应完成后经后处理制得沙丁胺醇二聚体，反应方程式如下：

优选地，步骤s1中对卤苯酚选自对氯苯酚或对溴苯酚。

优选地，步骤s1中对卤苯酚与第一甲醛溶液中甲醛的摩尔比为1：(1.5～3)；对卤苯酚与第二甲醛溶液中甲醛的摩尔比为1：(1～1.5)。

优选地，步骤s2中卤代甲苯选自氯化苄或溴化苄。

优选地，步骤s2中中间体i、氢化钠、卤代甲苯的摩尔比为1：(1.2～2)：(1.1～1.5)。

优选地，步骤s3中所述第一钯催化剂为1，1'-双三苯基膦二茂铁二氯化钯；步骤s6中所述第二钯催化剂为钯碳催化剂，第二钯催化剂包括10％金属含量，55％含水量。

优选地，步骤s3中中间体ii与乙烯基三氟硼酸钾的摩尔比为1：(2.5-4)；中间体ii与第一钯催化剂的摩尔比为1：(0.05～0.2)。

优选地，步骤s4中中间体iii与n-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1：(3～8)。

优选地，步骤s5中中间体iv与叔丁胺的摩尔比为1：(2.5～4)；优选地，步骤s6中中间体v与第二钯催化剂的质量比为1：(0.05～0.15)。

与现有技术相比，本发明所提供的一种沙丁胺醇二聚体的制备方法，

1、合成路线简洁。以甲醛和卤代苯酚为原料一步合成了中间体i，以中间体iv为原料一步合成中间体v，缩短了合成路线，合成步骤更加简洁，合成方法更加简单；

2、避免了具有高腐蚀性、恶臭味及剧毒化学品的使用。在中间体i的合成过程中避免了使用高腐蚀性的浓硫酸；在中间体ii的合成过程中避免了使用具有恶臭味的吡啶；同时在中间体ii的合成过程中使用bnx，从而使最后步骤中可以使用钯碳/h2体系来进行脱苄基保护基的过程，从而避免了使用剧毒的肼；在中间体iii的合成过程中，使用低毒、高效的乙烯基三氟硼酸钾与中间体ii在钯金属催化剂作用下进行偶联反应，避免使用现有技术中昂贵且剧毒的三丁基乙烯基锡，原子经济性更好，更加符合绿色化学的理念；

3、沙丁胺醇二聚体收率高。中间体i的收率为78％，中间体iii的收率为85％，中间体v的收率为74％，沙丁胺醇二聚体产品的总收率为37.9％，而现有技术中的总收率仅有4.6％，因此，本发明所提供的一种沙丁胺醇二聚体制备方法的收率比现有技术中的制备方法的收率提高8倍左右，极大了提高了沙丁胺醇二聚体的产量，有助于提升对沙丁胺醇二聚体杂质的分析和鉴定。

附图说明

图1为实施例1制备的沙丁胺醇二聚体的¹hnmr图；

图2为实施例1制备的沙丁胺醇二聚体的hrms(esi)图。

具体实施方式

为了使本领域技术人员能够更好的理解本发明，下面结合具体实施方式和附图对本发明作进一步的详细说明。

实施例1

1)将对溴苯酚(3.46g，20mol)和38％第一甲醛水溶液(3.16g，40mmol)置于50ml三口瓶中，加热回流，搅拌6小时。关闭加热，自然冷却至室温，依次向其中加入10％氢氧化钠水溶液(8ml)、38％第二甲醛水溶液(1.97g，25mmol)，室温搅拌12小时，停止反应，用1mol/l盐酸调ph至8-9，用乙酸乙酯(10ml)萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂10-20％乙酸乙酯/石油醚)分离，得中间体i6.05g，收率78％，白色固体。

反应方程式为：

2)将中间体i(3.88g，10mmol)置于50ml单口瓶中，向其中加入n，n-二甲基甲酰胺(dmf)(25ml)，搅拌溶解，降温至0℃，分三次加入60％氢化钠(0.6g，15mmol)，搅拌10分钟后，向其中滴加氯化苄(1.64g，13mmol)。加毕，反应体系自然升至室温，搅拌6小时，停止反应，体系倒入冰水中，加入乙酸乙酯(25ml)萃取，有机相分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂2-5％乙酸乙酯/石油醚)分离，得中间体ii6.29g，收率96％，白色固体。

反应方程式为：

3)将中间体ii(5.25g，8mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(3.22g，24mmol)、催化剂1，1'-双三苯基膦二茂铁二氯化钯(0.59g，0.8mmol)和三乙胺(2.43g，24mmol)置于100ml单口瓶中，向其中加入异丙醇(40ml)。加毕，氩气保护下，体系回流反应12小时，停止反应，体系自然冷却至室温，向其中加入饱和氯化钠溶液(50ml)、乙酸乙酯(50ml)萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂2-5％乙酸乙酯/石油醚)分离，得中间体iii3.76g，收率85％，黄色油状物。

反应方程式为：

4)将中间体iii(3.76g，6.8mmol)置于100ml单口瓶中，向其中加入二甲基亚砜(34ml)和水(34ml)，搅拌10分钟后，向其中加入n-溴代琥珀酰亚胺(6.05g，34mmol)，室温反应3小时。停止反应，向其中加入水(35ml)、二氯甲烷(70ml)，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得中间体iv，收率定量，黄色油状物，产物不做纯化，直接进行下一步投料。

反应方程式为：

5)将中间体iv(3.73g，5mmol)、叔丁胺(1.11g，15mmol)置于50ml的单口瓶中，向其中加入叔丁醇(15ml)，加热回流6小时，停止反应，体系直接减压蒸馏，残留物用硅胶柱层析(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂二氯甲烷/甲醇/氨水＝20/1/0.1)分离，得中间体v2.70g，收率74％，黄色油状物。

反应方程式为：

6)将中间体v(2.56g，3.5mmol)、钯碳(0.26g)置于50ml的单口瓶中，加入四氢呋喃(20ml)，于氢气气氛中室温搅拌12小时。停止反应，过滤，滤饼用四氢呋喃(5ml)洗涤，浓缩，残留物用硅胶柱层析(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂二氯甲烷/甲醇/氨水＝40/5/0.8)分离，得沙丁胺醇二聚体产品vi1.33g，收率80.6％，白色固体。

反应方程式为：

沙丁胺醇二聚体的分析数据如下：

熔点：175-177℃；¹hnmr(500mhz，dmso)：δ＝8.81(bs，5h)，7.13(s，1h)，7.04(s，2h)，6.95(s，1h)，6.84(d，j＝8.6hz，1h)，5.94(s，2h)，4.73(s，2h)，4.56(s，2h)，3.82(t，j＝5.2hz，2h)，2.86(s，2h)，2.80(t，j＝9.8hz，2h)，1.25(s，18h)；hrms(esi)：calcdforc26h41n2o5[m+h]+：461.3015，found461.3012。

实施例2

1)将对溴苯酚(3.46g，20mol)和38％第一甲醛水溶液(2.37g，30mmol)置于50ml三口瓶中，加热回流，搅拌6小时。关闭加热，自然冷却至室温，依次向其中加入10％氢氧化钠水溶液(8ml)、38％第二甲醛水溶液(1.58g，20mmol)，室温搅拌12小时，停止反应，用1mol/l盐酸调ph至8-9，用乙酸乙酯(10ml)萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂10-20％乙酸乙酯/石油醚)分离，得中间体i5.78g，收率74.5％，白色固体。

反应方程式为：

2)将中间体i(3.88g，10mmol)置于50ml单口瓶中，向其中加入n，n-二甲基甲酰胺(dmf)(25ml)，搅拌溶解，降温至0℃，分三次加入60％氢化钠(0.48g，12mmol)，搅拌10分钟后，向其中滴加氯化苄(1.39g，11mmol)。加毕，反应体系自然升至室温，搅拌6小时，停止反应，体系倒入冰水中，加入乙酸乙酯(25ml)萃取，有机相分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂2-5％乙酸乙酯/石油醚)分离，得中间体ii6.03g，收率92％，白色固体。

反应方程式为：

3)将中间体ii(5.25g，8mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(2.68g，20mmol)、催化剂1，1'-双三苯基膦二茂铁二氯化钯(0.3g，0.4mmol)和三乙胺(2.43g，24mmol)置于100ml单口瓶中，向其中加入异丙醇(40ml)。加毕，氩气保护下，体系回流反应12小时，停止反应，体系自然冷却至室温，向其中加入饱和氯化钠溶液(50ml)、乙酸乙酯(50ml)萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂2-5％乙酸乙酯/石油醚)分离，得中间体iii3.45g，收率78％，黄色油状物。

反应方程式为：

4)将中间体iii(3.76g，6.8mmol)置于100ml单口瓶中，向其中加入二甲基亚砜(34ml)和水(34ml)，搅拌10分钟后，向其中加入n-溴代琥珀酰亚胺(3.63g，20.4mmol)，室温反应3小时。停止反应，向其中加入水(35ml)、二氯甲烷(70ml)，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得中间体iv，收率定量，黄色油状物，产物不做纯化，直接进行下一步投料。

反应方程式为：

5)将中间体iv(3.73g，5mmol)、叔丁胺(0.92g，12.5mmol)置于50ml的单口瓶中，向其中加入叔丁醇(15ml)，加热回流6小时，停止反应，体系直接减压蒸馏，残留物用硅胶柱层析(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂二氯甲烷/甲醇/氨水＝20/1/0.1)分离，得中间体v2.52g，收率69％，黄色油状物。

反应方程式为：

6)将中间体v(2.56g，3.5mmol)、钯碳(0.13g)置于50ml的单口瓶中，向加入四氢呋喃(20ml)，于氢气气氛中室温搅拌24小时。停止反应，过滤，滤饼用四氢呋喃(5ml)洗涤，浓缩，残留物用硅胶柱层析(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂二氯甲烷/甲醇/氨水＝40/5/0.8)分离，得沙丁胺醇二聚体产品vi1.32g，收率80％，白色固体。

反应方程式为：

实施例3

1)将对溴苯酚(3.46g，20mol)和38％第一甲醛水溶液(4.75g，60mmol)置于50ml三口瓶中，加热回流，搅拌6小时。关闭加热，自然冷却至室温，依次向其中加入10％氢氧化钠水溶液(8ml)、38％第二甲醛水溶液(2.37g，30mmol)，室温搅拌12小时，停止反应，用1mol/l盐酸调ph至8-9，用乙酸乙酯(10ml)萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂10-20％乙酸乙酯/石油醚)分离，得中间体i5.89g，收率75.9％，白色固体。

反应方程式为：

2)将中间体i(3.88g，10mmol)置于50ml单口瓶中，向其中加入n，n-二甲基甲酰胺(dmf)(25ml)，搅拌溶解，降温至0℃，分三次加入60％氢化钠(0.8g，20mmol)，搅拌10分钟后，向其中滴加氯化苄(1.9g，15mmol)。加毕，反应体系自然升至室温，搅拌6小时，停止反应，体系倒入冰水中，加入乙酸乙酯(25ml)萃取，有机相分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂2-5％乙酸乙酯/石油醚)分离，得中间体ii6.22g，收率95％，白色固体。

反应方程式为：

3)将中间体ii(5.25g，8mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(4.29g，32mmol)、催化剂1，1'-双三苯基膦二茂铁二氯化钯(0.73g，1mmol)和三乙胺(2.43g，24mmol)置于100ml单口瓶中，向其中加入异丙醇(40ml)。加毕，氩气保护下，体系回流反应12小时，停止反应，体系自然冷却至室温，向其中加入饱和氯化钠溶液(50ml)、乙酸乙酯(50ml)萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂2-5％乙酸乙酯/石油醚)分离，得中间体iii3.77g，收率85％，黄色油状物。

反应方程式为：

4)将中间体iii(3.76g，6.8mmol)置于100ml单口瓶中，向其中加入二甲基亚砜(34ml)和水(34ml)，搅拌10分钟后，向其中加入n-溴代琥珀酰亚胺(9.68g，54.4mmol)，室温反应3小时。停止反应，向其中加入水(35ml)、二氯甲烷(70ml)，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得中间体iv，收率定量，黄色油状物，产物不做纯化，直接进行下一步投料。

反应方程式为：

5)将中间体iv(3.73g，5mmol)、叔丁胺(1.48g，20mmol)置于50ml的单口瓶中，向其中加入叔丁醇(15ml)，加热回流6小时，停止反应，体系直接减压蒸馏，残留物用硅胶柱层析(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂二氯甲烷/甲醇/氨水＝20/1/0.1)分离，得中间体v2.66g，收率73％，黄色油状物。

反应方程式为：

6)将中间体v(2.56g，3.5mmol)、钯碳(0.38g)置于50ml的单口瓶中，向加入四氢呋喃(20ml)，于氢气气氛中室温搅拌8小时。停止反应，过滤，滤饼用四氢呋喃(5ml)洗涤，浓缩，残留物用硅胶柱层析(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂二氯甲烷/甲醇/氨水＝40/5/0.8)分离，得沙丁胺醇二聚体产品vi1.33g，收率80.6％，白色固体。

反应方程式为：

实施例4

1)将对氯苯酚(2.57g，20mol)和38％第一甲醛水溶液(3.16g，40mmol)置于50ml三口瓶中，加热回流，搅拌6小时。关闭加热，自然冷却至室温，依次向其中加入10％氢氧化钠水溶液(8ml)、38％第二甲醛水溶液(1.97g，25mmol)，室温搅拌12小时，停止反应，用1mol/l盐酸调ph至8-9，用乙酸乙酯(10ml)萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂10-20％乙酸乙酯/石油醚)分离，得中间体i4.24g，收率71％，白色固体。

反应方程式为：

2)将中间体i(3.88g，10mmol)置于50ml单口瓶中，向其中加入n，n-二甲基甲酰胺(dmf)(25ml)，搅拌溶解，降温至0℃，分三次加入60％氢化钠(0.6g，15mmol)，搅拌10分钟后，向其中滴加溴化苄(2.22g，13mmol)。加毕，反应体系自然升至室温，搅拌6小时，停止反应，体系倒入冰水中，加入乙酸乙酯(25ml)萃取，有机相分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂2-5％乙酸乙酯/石油醚)分离，得中间体ii6.23g，收率95％，白色固体。

反应方程式为：

3)将中间体ii(4.56g，8mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(3.22g，24mmol)、催化剂1，1'-双三苯基膦二茂铁二氯化钯(1.18g，1.6mmol)和三乙胺(2.43g，24mmol)置于100ml单口瓶中，向其中加入异丙醇(40ml)。加毕，氩气保护下，体系回流反应12小时，停止反应，体系自然冷却至室温，向其中加入饱和氯化钠溶液(50ml)、乙酸乙酯(50ml)萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂2-5％乙酸乙酯/石油醚)分离，得中间体iii3.39g，收率80％，黄色油状物。

反应方程式为：

4)将中间体iii(3.76g，6.8mmol)置于100ml单口瓶中，向其中加入二甲基亚砜(34ml)和水(34ml)，搅拌10分钟后，向其中加入n-溴代琥珀酰亚胺(6.05g，34mmol)，室温反应3小时。停止反应，向其中加入水(35ml)、二氯甲烷(70ml)，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得中间体iv，收率定量，黄色油状物，产物不做纯化，直接进行下一步投料。

反应方程式为：

5)将中间体iv(3.73g，5mmol)、叔丁胺(1.11g，15mmol)置于50ml的单口瓶中，向其中加入叔丁醇(15ml)，加热回流6小时，停止反应，体系直接减压蒸馏，残留物用硅胶柱层析(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂二氯甲烷/甲醇/氨水＝20/1/0.1)分离，得中间体v2.70g，收率74％，黄色油状物。

反应方程式为：

6)将中间体v(2.56g，3.5mmol)、钯碳(2.12g)置于50ml的单口瓶中，向加入四氢呋喃(20ml)，于氢气气氛中室温搅拌12小时。停止反应，过滤，滤饼用四氢呋喃(5ml)洗涤，浓缩，残留物用硅胶柱层析(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂二氯甲烷/甲醇/氨水＝40/5/0.8)分离，得沙丁胺醇二聚体产品vi1.33g，收率80.6％，白色固体。

反应方程式为：

以上对本发明所提供的一种沙丁胺醇二聚体的制备方法进行了详细的介绍。本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法和中心思想。应当指出，对于本技术领域的一般技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。