专利名称:制备氮杂环丁酮的方法
本发明是关于在工业上生产氮杂环丁酮的一种先进方法，该化合物的分子式为
其中R·O·
是一个氨基保护基;R2是一个亚氨化合物的氮原子保护基;而R3则是连接在它的一个碳原子上的有机残余基团，氮杂环丁酮作为合成天然化合物和药物，特别是β-丙酰胺抗菌素的中间体具有巨大的价值。
至今已有多种制备氮杂环丁酮地方法，这些方法中，有一种是通过环加成反应来制备旋光性氮杂环丁酮化合物的方法。如制备有R·O·
·NH-这种结构的氮杂环丁酮的方法，其中R·O·
是上文已经定义的基团，通过环加成反应接在3-位上。第一种已知的方法〔Journal of Chemical Society 1880(1975)〕是由酰氯和一个亚胺化合物的反应;另一种方法〔Synthesis 210(1979)〕包括由2-氯-N-甲基吡啶碘化物和一种酸与Schiff碱生成的一种活性酯的反应，和第三种方法〔Synthesis 689(1976)〕是由磷酸盐和一种酸与Schiff碱生成的活性酯反应然而上述方法都因收率低，反应时间长、复杂的后处理以及要求昂贵的原料等缺点而受到限制。用上述方法制备氮杂环丁酮，特别是在3-位上有R·O·
-的氮杂环丁酮，想一步法得到满意的收率是困难的。为此有人曾用分子式为R″-CH2COOH的化合物的活性衍生物，其中R″是叠氮化合物、苯二甲酰抱亚胺基或者用R′OCO·CH＝C(CH3)-NH-代表的基团(其中R′是较小的烷基)与一种Schiff碱反应然后将得到的氮杂环丁酮的3-取代基R″转化成氨基，再将R·O·
接到了-氨基上，合成了3-位上有R·O·
·HN-的氮杂环丁酮(日本未审专利NO 46060/1983)。但是这种合成方法由于增加了几个复杂的步骤，对工业生产不利。自从氨基保护基R·O·
通过解除保护的方法，可以允许对R的类型进行选择。另一方面，在3-位上有R·O·
·HN-的氮杂环丁酮，可认为是一种有价值并有用的中间体，因而需要找到一种工业上先进的生产工艺。
在上述情况下，本发明对3-位上有R·O·
·HN-的氮杂环丁酮的合成方法进行了广泛的研究，结果发现了具有下述分子式的化合物
其中R·O·
与上文定义的相同;
·OR1是一个被酯化的羧基，它能与具有下述分子式的化合物反应
其中的符号与上文定义的相同或是它的盐。一步法制备氮杂环丁酮(Ⅰ)并降低了费用。还有一种方法用一种氨基被保护的甘氨酸，R·O·
·HN·CH2·COOH其中R·O·
是上文中定义过的，或是它的盐与一种烷基卤代羧酸酯在碱存在下能够与化合物(Ⅲ)或其盐一步并经济地生成化合物(Ⅰ)，除此以外，这种反应提供了先进的工业生产工艺，例如缩短了反应时间、简化了后处理的步骤和提高了收率。上述新结果在本发明中已经达到。
这样，本发明涉及
1.制备氮杂环丁酮(Ⅰ)的方法，这种方法的特点是用化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅲ)或它的盐反应。
2.一种制备方法与上文1中描述的相同，这种方法的特点是由一种氨基受保护的甘氨酸或它的盐与一种烷基卤代羧酸酯在碱的存在下生成的混合物再与化合物(Ⅲ)或它的盐反应。
在上述分子式中R·O·
是一个氨基的保护基，这个氨基保护基团用R·O·
代表，它们可以是易于用一般的方法除去的基团，利用其可被除去的性质，用催化还原反应(特别是在Pd-C催化剂作用下)更为可取。在此R可能是可被取代的烃基，例如此类烃类包括C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、另丁基和特丁基;C6-10芳基如苯基和萘甲基。这些烃基可以有1～5个取代基，当它们有两个以上取代基时，可以有相同的或不同的取代基。烃基中的取代基包括卤素，如氯和溴;氰基;硝基;C1-4烷氧基，如甲氧基和乙氧基，和三-(C1-4烷基)甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷。以R·O·OC为代表的氨基保护基最佳例子，可以是C7-11芳烷基氧羰基，如苄基氧羰基。在上述的分子式中OC·OR1是一个酯化的羧基，所以R1是一个酯的剩余部分，而且可以是上文中例举的R·O·OC中的烃基R。作为R1最适宜的例子，在此可以用C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。
R2是一个亚氨基化合物的氮原子保护基，换言之是一个通常的亚氨基保护基。这种亚氨基化合物的氮原子保护基以R3代表，例如这类已知的氮杂环丁酮1-氮原子保护基，或者是那种易于被除去的保护基，这种亚氨基保护基的例子包括甲硅烷基，如三-(C1-4烷基)硅烷基，例举过的特-丁基二甲基硅烷基和异丙基二甲基硅烷基;C7-11芳烷基，如苄基，1-苯乙基和萘甲基，二或三-(C6-10芳基)-甲基，如二苯甲基和三苯甲基，单或双-(C1-4烷氧基)-C7-11芳烷基(其中烷基最好是苄基)如4-甲氧基苄基和2，3-2，4-或3，4-二甲氧基苄基，单或双-(C1-4烷氧基)-C6-10芳基(此中芳基最好是苯基)，如2-，3-或4-甲氧基苯基和2，3-，2，4-或3，4-二甲氧基苯基;二-〔单或双(C1-4烷氧基)-C6-10芳基〕甲基(此中芳基最好是苯基，如二-(4-甲氧基苯基)甲基，和C3-6链烯-2-基，如烯丙基和甲基烯丙基。作为R2的最适例子，可以用2，4-或3，4-二甲氧基苄基、苄基和烯丙基。
R3是一个连在自身碳原子上的有机剩余基团，即R3是去掉一个连在它的碳原子上的氢原子而得到的有机剩余基。这种有机剩余基团用R3代表，例如可能是可被取代的烃基或杂环基。若R3是烃基，例如可用在上文中例举过的烃基R。若R3是杂环基，例如含有1-4个杂原子的5或6元饱和的或不饱和的杂环基都可以用，每种杂原子可选自氧、硫和氮原子，以及这类杂环基的特殊例子包括吡咯基、呋喃基、氧茂基、二噁茂基、二氧茂基;噻嗯基、吡啶基、吡喃基、二喔星基、二噁烷基、噻唑基、噻嗪基、噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻二唑基、噁二唑基、三唑和四唑。这些R3代表的烃和杂环基可以有1-3个取代基，当它们有两个以上取代基时，可以是相同的或不同的取代基。
R3代表的烃基取代基可以用C1-4烷氧基，如甲氧基和乙氧基C6-10芳氧基，如苯氧基，C7-11芳烷氧基，如苄氧基和1-苯乙氧基，羟基、羰基、氨基甲酰氧基(C1-4烷氧基)羰基，如甲氧基羰基和乙氧基羰基;硫代，卤代，如溴和氯，以及C1-4烷硫基，如甲硫基和乙硫基。如R3代表杂环基的取代基，不仅可以用上文中提到的烃基中的取代基，而且可以用氧代和C1-4烷基，如甲基和乙基。此外，R3代表带有两个取代基的杂环基时，这两种取代基可以结合形成一个双键C2～6链烯基〔即-(CH2)-6-〕，它的两端最好是连到上文提到的杂环化合物的一个碳原子上去。例如这些链烯基是次乙基，次丙基，次丁基和次戊基。合用的R3例如有(R)-2，2-二甲基-1，3二氧茂-4-基等等。
在本发明的制备方法中，氮杂环丁酮(Ⅰ)是由化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)或者它的盐反应制得。
起始化合物(Ⅱ)可以用一种包含氨基受保护的甘氨酸或它的盐与烷基卤代酯反应的方法合成，如同在(J.Chem Soc)，1980(1975)介绍的一种方法或者与之相似的方法。化合物(Ⅲ)可用日本未审专利NO46066/1983描述的方法或与之相似的方法合成。
化合物(Ⅱ)可以用分离出来的纯品，也可以使用化合物(Ⅱ)制备中得到的反应混合物。化合物(Ⅲ)既可用本体状态的，又可用其通常的盐。若用化合物(Ⅲ)的盐，可用与无机酸如盐酸和硫酸，或者与有机酸如乙酸、对甲苯磺酸和草酸得到的盐。在本发明中使用的盐以来自无机酸为好。在反应中使用1克分子的(Ⅲ)或它的盐与1-6个当量克分子(最好1-3当量克分子)的化合物(Ⅱ)反应。这种反应可以在溶剂中进行，可以用对质子有惰性的溶剂，例如醚类象四氢呋喃和二乙醚，卤代烷类如二氯乙烷，二氯甲烷和氯仿，腈类如乙腈和胺类如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺。建议用卤代烷，如二氯甲烷。在这种情况下，于溶剂中制备化合物(Ⅱ)得到的反应混合物可以当做化合物(Ⅱ)使用。在某些例子中使用无溶剂的上述混合物进行这种反应更为有利。溶剂用量可以是1-30ml对每克化合物(Ⅱ)，最好1.5-10ml。同样可以在反应系统中加入碱，除非它对反应不利。此类碱可以用三-(C1-4烷基)胺，如三甲胺、三乙胺和三丁胺，碱的用量可以是0.01-6克分子/每克分子化合物(Ⅱ)，最好0.1-1克分子。反应温度可以从-70到100℃，最好是-20到40℃。反应从进行到结束，仅需很短的一段时间。为此，反应时间达2小时已经足够，而最佳反应时间可以是5-40分钟。反应完成后，可以测定生成的目的化合物(Ⅰ)的量，例如使用高速液体色谱等。如此得到的目的产物(Ⅰ)，可用已知的分离方法进行分离和提纯，如抽提、洗涤、色谱柱分离、结晶和重结晶，但是也能不经分离，在以后的反应中作为原料使用。
本发明的方法包括上文描述的化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)或它的盐产生的目的产物(Ⅰ)，使用氨基受保护的甘氨酸，R·O·
·HN·CH2-COOH或它的盐与烷基羧酸酯在碱存在下反应得到的反应混合物，用作化合物(Ⅱ)是有利的。
氨基受保护的甘氨酸盐，可以用碱金属如钠和钾的盐，或与上述的三-(C1-4烷基)胺，如三甲胺、三乙胺、三丁胺生成的盐。可取的氨基受保护的甘氨酸盐如是三乙胺、三丁胺盐。
烷基卤代羧酸酯中的卤素可以是溴和氯。烷基卤代羧酸酯中的烷基可以用C1-6烷基，其中特别包括上述的R类型的烷基。合适的烷基卤代羧酸酯如可以是氯代甲酸乙酯、氯代甲酸异丙酯和氯代甲酸异丁酯。
在使用这种反应混合物的情况下，氨基受保护的甘氨酸或它的盐的用量可为1-6当量克分子对每克分子化合物(Ⅲ)，最好是2-4当量克分子。卤代甲酸烷基酯的用量可为1-10当量克分子对每克分子氨基受保护的甘氨酸或它的盐，最好是2-6当量克分子。氨基受保护的甘氨酸或它的盐与卤代甲酸酯的反应可以在溶剂中进行，这类溶剂可以用上述的用于化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)或它的盐之间进行反应的那种溶剂。溶剂的用量为1-30ml对每克氨基受保护的甘氨酸或它的盐，最好为5-15ml。在碱的存在下进行反应是有利的，这类碱可以是叔胺如三-(C1-4烷基)胺，即上述的三乙胺和三丁胺。碱的用量可为1-7当量克分子对每克分子氨基受保护的甘氨酸或它的盐，最好2-6当量克分子。氨基受保护的甘氨酸或它的盐可以与卤代甲酸酯在这种碱存在下，于-80至20℃进行反应，最好是-40至-10℃。反应时间可以很短。实际上，反应进行仅需一般不到两小时就足够了。最好3-10分钟，这样得到的反应混合物将用于其后的与化合物(Ⅲ)或它的盐反应。化合物(Ⅲ)或它的盐可以加到上述反应后得到的混合物中去，也可以预先加入，或者在反应过程中加入。例如这样的化合物至少与一种氨基受保护的甘氨酸或它的盐，烷基卤代羧酸酯、碱和溶剂的混合物可以加到上面提到的反应体系中去。
这样得到的氮杂环丁酮能有四种异构体，顺式的和反式的构型，对应3-和4-位取代基。本发明尤其适合于选择性地制备(3代，4代)氮杂环丁酮(Ⅰ)，特别是这类化合物分子式为
其中R2与上文定义的相同。分子式(Ⅰ′)的化合物，能够允许在1-和4-位发生改变时保留3-取代基(即苄氧基酰胺基)，这一点如下文所述，作为一种中间体具有广泛的用途。
得到的目的化合物(Ⅰ)还包括(Ⅰ′)是具有极大价值的合成天然化合物和药物，特别是β-内酰胺抗菌素等的合成中间体。
化合物(Ⅰ′)代表了目的化合物(Ⅰ)，例如分子式(Ⅰ′)化合物中的R2是2，4-二甲氧基苄基(下面简称为“DMB”)可被转化为(3代，4代)-3-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-羰基甲氧基亚氨)-2-酰胺〕-4-氨基甲酰基氧甲基-2-氮杂环丁酮-1-磺酸盐或其可能用于制药的盐。这种化合物具有卓越的抗微生物活性等等，例如下面反应图解表示(日本未审专利NO 46066/1983和189176/1983)。
以下是本发明的详细说明实例。这些例子仅仅是具体的实施而不应当理解是对本发明的限制。对本发明可以做出某些变化和改进，但仍在本发明的权限范围以内。
在这些例子中，用带有R24(60MHZ)型分光计的核磁波谱进行测定，以甲基硅烷作为内标或外标，δ值表示PPm，例子中的其它符号意义为
g克
ml毫升
S单
m多
d双
Φ苯基
J偶连常数
aram芳环
例1
在60ml二氯甲烷中添加6.27克N-苯酯基甘氨酸，将6.06克三乙胺加到悬浮液中使N-苯酯基甘氨酸溶解。得到的溶液冷至-20℃，加入7.36克氯代甲酸异丙酯。反应进行5分钟后，加入2.79克(单)-甘油醛丙酰胺2，4二甲氧苄基亚胺和1.52克三乙胺溶于10ml二氯甲烷的溶液加入到反应液中。
反应于室温下(15-30℃)进行30分钟后，用50ml水洗涤反应溶液，有机层依次用50ml稀盐酸和50ml水洗涤、无水硫酸镁干燥，然后减压蒸去二氯甲烷，剩余物用180克硅胶充填的硅胶色谱柱纯化(用乙酸乙酯-正-己烷(1∶4)混合溶剂洗提)得到4.0克(收率84.9%)结晶的(3代，4代)-3苄氧基甲酰胺基-1-(2，4二甲氧苄基)-4-〔(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧茂-4-基〕-2-氮杂环丁酮。
红外νKBr最大Cm-13310，1770，1725，1695，1590，1536。
1H-核磁(60MHz，CDCl3)δ1.32，1.42(6H，SX2，CH3X2)，3.4-3.6(2H，m，CH-CH2-O)，3.8(6H，S，OCH3X2)，3.8-4.2(4H，m，CH-CH-CH-CH-O，N-CH-arom)4.8(1H，d，J＝14H2，N-CH-arom.)，4.95-5.05(1H，m，NH-CH)，5.08(2H，S，Φ-CH2)，6.0(1H，d，9H2NH)，6.3-6.5(2H，m，arom.)，7.0-7.2(1H，m，arom.)，7.33(5H，S，Φ)
〔α〕20.5D＝+45.0°(C＝0.2，甲醇)
例2
将6.27克N-苯酯基甘氨酸添加到60ml二氯甲烷中，再加入6.06克三乙胺溶解N-苯酯基甘氨酸。溶液冷至-20℃，加入8.2克氯代甲酸异丁酯，反应进行5分钟后，将2.79克(单)-甘油醛丙酰胺2，4二甲氧苄基亚胺和1.52克三乙胺溶于10ml二氯甲烷，然后将上述溶液加到反应溶液中去。
反应在室温下(15-30℃)进行30分钟后，反应液用50ml水洗涤，分离出有机层，再依次用50ml稀盐酸和50ml水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥。二氯甲烷用减压蒸馏除去。残液溶于5ml二氯甲烷中，再加50ml正-己烷让结晶析出，结晶经过过滤，并用15ml二氯甲烷-正-己烷(1∶4)混合液洗涤，得到4.26克(收率90.4%)(3代，4代)-3-苄氧基甲酰胺基-1-(2，4-二甲氧苄基)-4-〔(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧茂-4-基〕-2-氮杂环丁酮晶体。
结晶表明和例1得到的产物有相同的红外和核磁谱图。
例3
将4.18克N-苯酯基甘氨酸添加到400ml二氯甲烷中，再加入60.7三乙胺加到该悬浮液中溶解N-苯酯基甘氨酸。溶液冷至-20℃，加入65.1克氯代甲酸乙酯。
反应进行5分钟后，将27.9克(单)甘油醛丙酰胺2，4-二甲氧基苄基亚胺和15.2克三乙胺溶于150ml二氯甲烷，然后加入到反应液中去，在室温下(15-30℃)反应30分钟后，用500ml水洗涤反应液，再用500ml稀盐酸和500ml水依次洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥和减压蒸馏除去溶剂。残余物溶于50ml二氯甲烷，再加500ml正-己烷直至结晶析出。结晶经过过滤以150ml二氯甲烷-正-己烷(1∶4)混合溶剂冲洗，得到38.0克(收率81%)(3代，4代)-3-苄氧基甲酰胺基-1-(2，4-二甲氧基苄基)4-〔(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧茂-4-基〕-2-氮杂环丁酮的结晶。
结晶表面和例中目的产物的红外和核磁图谱相同。
例4
将6.3克N-苯酯基甘氨酸添加在50ml二氯甲烷中，再将11.1克三丁胺加到该悬浮液中溶解N-苯酯甘氨酸，溶液冷至-20℃，加入6.5克氯代甲酸乙酯。
反应进行30分钟后，将2.7克(单)甘油醛丙酰胺2，4-二甲氧苄基亚胺和2.8克三丁胺溶于15ml二氯甲烷中，然后加到反应溶液中去。反应在室温下(15-30℃)进行60分钟后，反应液用50ml水洗涤，进而将有机层依次用50ml稀盐酸和50ml水洗涤。再将它用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，剩余的油状物溶于5ml二氯甲烷中，再加50ml二异丙醚让结晶析出，分离出的结晶经过过滤和二异丙醚洗涤，得到3.81克(收率81%)(3代，4代)3-苄氧基甲酰胺基-1-(2，4-二甲氧苄基)-4-〔(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧茂-4-基〕-2-氮杂环丁酮的结晶。这种结晶表明和例1得到的产物有相同的红外和核磁图谱。
例5
将6.3克N-苯酯基甘氨酸添加到50ml二氯甲烷中，加6.1克三乙胺至悬浮液中溶解N-苯酯基甘氨酸，将溶液冷至-20℃，再加入6.5克氯代甲酸乙酯，反应进行30分钟后，将2.19克(单)甘油醛丙酰胺2，4-二甲氧苄基亚胺和1.5克三乙胺溶于15ml二氯甲烷中，再加到反应液中，20℃反应60分钟，反应液用50ml水洗涤，进而用稀盐酸洗，再用50ml水洗之后，有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂，剩余油状物溶于5ml二氯甲烷再加50ml正-己烷至结晶析出，结晶经过过滤，再用15ml混合的二氯甲烷-正-己烷(1∶1)溶液洗涤得到3.45克(3代、4代)-3-苄氧基甲酰胺-1-苄基-4-〔(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧茂-4-基〕-2-氮杂环丁酮。
红外νKBr最大Cm-13300，1756，1695，1535
1H-核磁(60MHz CDCl3)δ1.30，1.39(6H，S×2，CH3×2)，3.4-3.6(2Hm.CH-CH2O)，3.8-4.2(4H，m，CH-CH-CHO，N-CH-arom.)，4.8(1H，d，N-CH-arom.)，4.9-5.1(1H，m，NH-CH)，5.1(2H，S，Φ-CH2)，6.0(1H，d，NH)，7.2(5H，S，Φ)，7.4(5H，S，Φ)
〔α〕25D＝+40.3℃(C＝0.3，甲醇)
例6
将25.1克N-苯酯基甘氨酸添加在250ml二氯甲烷中，加入6.1克三乙胺至悬浮液中使N-苯酯基甘胺酸溶解，将溶液冷至-20℃，加入26.0克氯甲酸乙酯，反应进行5分钟后将6.76克(单)甘油醛丙酰胺溶于10ml二氯甲烷中，然后加到反应液中去，40℃下继续反应30分钟，反应液先用50ml水洗，再用50ml稀盐酸洗，继而用50ml水洗后，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸出二氯甲烷，剩余物用500克硅胶装填的色谱柱进行分离纯化(用乙酸乙酯-正-己烷(1∶4)混合溶剂洗提)得到13.6克(收率94.3%)(3代，4代)-3苄氧基甲酰胺基-1-烯丙基-4-〔(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧茂-4-基〕-2-氮杂环丁酮的晶体。
红外νKBr最大Cm-13310，1760，1695，1525
1H-核磁(60MHz，CDCI3)δ1.28，1.38(6H，S×2，CH3×2)，3.2-4.5(7H，m，CH-CH-CH-O，CH-CH2-O，N-CH2-CH＝CH2)，4.8-5.3(2H，m-CH＝CH2)，5.05(2H，S，ΦCH2-)，5.4-6.9(1H，m，CH＝CH2)，6.4(1H，d，J＝9H2)，7.3(5H，S，Φ)
〔α〕25.0D＝64.3°(C＝0.18，甲醇)
例7
将37.4克N-苯酯基甘氨酸添加在350ml二氯甲烷中，再加54.7克三乙胺至悬浮液中使N-苯酯基甘氨酸溶解，所得溶液冷至-20℃，加入58.3克氯代甲酸乙酯，反应进行5分钟后，将25.0克(单)甘油醛丙酰胺3，4-二氧基苄基亚胺和13.5克三乙胺溶于60ml二氯甲烷中，然后加到反应溶液中去，反应于室温下反应30分钟后，用300ml水洗涤反应溶液，有机层再依次用300ml稀盐酸和300ml水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，剩余物溶于60ml二氯甲烷，再加600ml正-己烷使结晶析出，过滤收集结晶，再用90ml二氯甲烷-正-己烷混合溶剂(1∶4)洗涤，得到32.8克(收率77.9%)(3代，4代)-3-苄氧基甲酰胺基-1-(3，4-二甲氧基苄基)-4-〔(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧茂-4-基〕-2-氮、杂环丁酮结晶。
红外νKBr最大Cm-13300，1760，1690，1515
1H核磁(90MH2，d6-DMSO)δ1.23，1.26(6H，S×2，CH3×2)，3.3-4.6(6H.m，CH-CH-CH2O，N-CH2-arom.)，3.70，3.72(6H，S×2，OCH3×2)，4.85-9.05(1H，m-NH-CH-)，5.03(2H，S，ΦCH2-)6.7-7.0(3H，m，arom.)，7.30(5H，S，Φ)，8.01(1H，d，NH)，
〔α〕20D＝+39.8°(C＝1.02二甲基亚砜)。
权利要求
1、一种制备氮杂环丁酮的方法，该化合物的分子式为
其中R·O·CO是氨基的保护基；R2是亚氨化合物中的氮原子保护基，而R3是一个连在自身碳原子上的有机剩余基团，它与下式中的化合物反应合成。
其中R·O·CO在上文中已定义过；CO·OR1是一个与具有下述分子式的化合物酯化后的羧基
其中的符号与上文中定义的相同，或是一种它的盐。
2、依据第1项权利要求
的方法，其中的R是C6-10芳基或C7-11芳烷基。
3、依据第1项权利要求
的方法，其中的R是苄基。
4、依据第1项权利要求
的方法，其中的R1是C1-4烷基。
5、依据第1项权利要求
的方法，其中R2是三(C1-4烷基)甲硅烷基，C7-11芳烷基，二-(C6-10芳基)甲基，二-(C1-4烷氧基)-C7-11芳烷基，单-(C1-4烷氧基)-C6-10芳基，二-(C1-4烷氧基)-C6-10芳基，二-〔单-(C1-4烷氧基)-C6-10芳基〕甲基，二-〔二-(C1-4烷氧基)-C6-10芳基〕甲基或C3-6链烯-2-基。
6、依据第1项权利要求
的方法，其中R2是苄基或二甲氧基苄基。
7、依据第1项权利要求
的方法，其中R2是2，4-二甲氧基苄基。
8、依据第1项权利要求
的方法，其中R2是3，4-二甲氧基苄基。
9、依据第1项权利要求
的方法，其中R3是C6-10芳基，C7-11芳烷基或5-或6-元杂环基，包含1-4个杂原子，每个选自氧、硫和氮原子。
10、依据第1项权利要求
的方法，其中R3是(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧茂-4-基。
11、依照第1项权利要求
的方法，其中R是苄基，R1是乙基，R2是2，4-二甲氧基苄基和R3是(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧茂-4-基。
12、一种制备下面分子式结构的氮杂环丁酮的方法
其中R·O·CO是氨基的保护基;R2是亚氨化合物的氮原子保护基，而R3是一个与自身碳原子相连的有机剩余基团，它由一氨基保护的甘氨酸或它的盐与一种烷基卤代羧酸酯，在碱存在下反应所得的混合物与一个化合物分子式为
反应而合成。此处的符号上文已经定义过。
13、依照第12项权利要求
的方法，其中的氨基被保护的甘氨酸是N-苯酯基甘氨酸。
专利摘要
本发明的氮杂环丁酮(其结构如式中R·O·CO为氨基保护基，R2为亚氨化合物中氮原子的保护基，R3为接在它的碳原子上的有机基团)是由化合物R·O·CO·NH·CH2·CO·O·CO·OR1(式中R·O·CO定义如上所述，CO·OR1为酯化羧基)与化合物R2·N＝CH·R3(式中各符号定义如上所述)或其盐反应而制得，该制备方法在工业上具有先进性。
文档编号C07D205/085GK85101823SQ85101823
公开日1987年1月10日 申请日期1985年4月1日
发明者前田祥治, 河合龙彦, 杉本圭一 申请人:武田药品工业株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan