专利名称:2-烷氧羰基-4-(4-吡啶基)环己酮及其制备方法
本发明是关于2-烷氧羰基-4-(4-吡啶基)环己酮及其制备方法。2-烷氧羰基-4-(4-吡啶基)环己酮为农业化学品和药物的重要中间体，尤其用来制备药物上有用的异喹啉衍生物类。
已经知道，环己酮的2-羧酸衍生物在4位上有取代基，见美国化学会杂志，1960年82卷，2357页，D.Y.Curtin的文章。人们能够酯化这种在4位上有苯基取代基的羧酸，得到2-烷氧羰基-4-苯基环己酮。然而事实上，作为本发明目的的2-烷氧羰基-4-(4-吡啶基)环己酮至今是不为他人所知。
按上述提到的现有技术，其首先是提供4-苯基环己酮，然后在2位上接入羧酸基来制备2-烷氧羰基-4-苯基环己酮。
因此，如果按常规方法制备本发明的2-烷氧羰基-4-(4-吡啶基)环己酮，那势必首先要提供4-(4-吡啶基)环己酮。但事实上，4-(4-吡啶基)环己酮本身还是个未知的化合物，显然用常规方法是不能解决制备新颖的2-烷氧羰基-4-(4-吡啶基)环己酮的问题。
本发明者已作了很大努力以寻求制备2-烷氧羰基-4-(4-吡啶基)环己酮的方法，所述的该环己酮是作为农业化学品和药物的有效中间体，更具体地说它是制备异喹啉衍生物的重要中间体，其中异喹啉其本身就是有用的药物。结果，本发明人业已发现了一种制备2-烷氧羰基-4-(4-吡啶基)环己酮的简便方法，它是通过4-(4-吡啶基)庚二酸酯的狄克曼(Dieckman)缩合来实现本发明。
下面将详细描述本发明的方法。
按下列反应路线进行本发明的方法
在反应路线中，R表示甲基或乙基。
在室温至50℃的温度范围里，在有有机溶剂或无任何溶剂存在的情况下，将化合物(Ⅱ)与丙烯酸酯进行反应，而使用碱例如1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕-7-十一碳烯作为催化剂，从而制得通式(Ⅲ)的化合物。
然后，在盐酸中加热化合物(Ⅲ)，因此，氰基水解，生成的羧基然后进行去羧反应，与此同时水解酯残余基中的R基团。
如此得到的产品能被直接酯化而无需分离就能得到通式(Ⅰ)的4-(4-吡啶基)庚二酸酯。然后化合物(Ⅰ)可经狄克曼缩合得到本发明的2-烷氧羰基-4-(4-吡啶基)环己酮。
用于狄克曼缩合的各种有机溶剂都可用作反应溶剂，而优选的溶剂为醇，苯，甲苯或四氢呋喃;使用的温度范围可以从室温一直到所用溶剂的沸点温度，这里没有必要采用高温。
各种碱可用于狄克曼缩合中，但醇钠或叔丁醇钾为最好。
根据本发明，可得到新颖的2-烷氧羰基-4-(4-吡啶基)环己酮，它为农业化学品和药物的重要中间体，尤其是制备在药物上有用的异喹啉衍生物。
下面用非限制性实例将更全面地描述本发明。
在本实例中，仅仅只以丙烯酸甲酯为例，然而可按基本上类似的方式用丙烯酸乙酯来实施本发明的方法。
实例(1)4-氰基-4-(4-吡啶基)庚二酸甲酯将0.2克1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕-7-十一碳烯，加到10.4克丙烯酸甲酯中。在冰冷却下，维持混合物在20至40℃下搅拌，然后加入在20.8克丙烯酸甲酯中含14.2克4-吡啶基乙腈的溶液。30分钟后，移去水浴并且室温搅拌反应混合物1小时。减压蒸去过量的丙烯酸甲酯。经硅胶柱净化得到35克4-氰基-4-(4-吡啶基)庚二酸甲酯的油状物。
红外光谱(Neat)2950，2230，1740，1590，1430，1200cm-1核磁共振(100MHz，CCl4，δ)8.6(2H，m);7.4(2H，m);3.58(6H，m);
1.9-2.7(8H，m)。
(2)4-(4-吡啶基)庚二酸甲酯取13克4-氰基-4-(4-吡啶基)庚二酸甲酯溶于250毫升浓盐酸中，将所得溶液回流14小时。减压蒸去盐酸。然后将残余物溶于200毫升甲醇中。将1毫升浓硫酸加入该溶液中，并且将该混合物回流4小时。在加入3克碳酸氢钠后，蒸去甲醇，并加入150毫升水和150毫升乙酸乙酯，再逐步加入25克碳酸氢钠。移去有机层，用50毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。经蒸去溶剂，得到26克4-(4-吡啶基)庚二酸甲酯的油状物。
红外光谱(Neat)2950，1740，1600，1435，1250，1200，1170cm-1核磁共振(100MHz，CCl4，δ)8.6(2H，m);7.4(2H，m);3.58(6H，s);
2.55(1H，m);1.7-2.28(8H，m)。
(3)2-甲氧羰基-4-(4-吡啶基)环己酮在100毫升四氢呋喃中加入13克叔丁醇钾，在20至40℃下，再加入在50毫升四氢呋喃中含26克4-(4-吡唑基)庚二酸甲酯的溶液，将该混合物搅拌2小时。反应完全后，用氯化铵的饱和水溶液处理该混合物，然后用醚萃取，醚层用水洗涤后干燥。蒸去醚后，残余物用醚重结晶得到熔点为82-84℃的2-甲氧羰基-4-(4-吡啶基)环己酮，9.6克。
红外光谱(KBr)2940，1730，1650，1620，1610，1440，1230cm-1核磁共振(100MHz，CDCl3，δ)12.18(1H，s);8.5-8.64(2H，m);
7.12-7.28(2H，m);3.76(3H，s);
1.6-2.5(7H，m)。
权利要求
1.2-甲氧羰基-4-(4-吡啶基)环已酮。
2.一种制备2-烷氧羰基-4-(4-吡啶基)环己酮的方法，其包括通式(Ⅰ)表示的4-(4-吡啶基)庚二酸酯的狄克曼缩合
其中R为甲基或乙基。
专利摘要
本发明的2-甲氧羰基-4-(4-吡啶基)环己酮是一种制备在药物上有效的、尤其在治心脏病药物上有用的异喹啉衍生物的重要中间体。
文档编号C07D213/57GK87101872SQ87101872
公开日1988年9月21日 申请日期1987年3月10日
发明者深沢信幸, 山下博之 申请人:三井东压化学株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan