一种他达那非中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种改进的他达那非中间体D-色氨酸甲酯 盐酸盐的制备方法。
【背景技术】
[0002] 他达那非，也称为（6R-12aR)-6_(l，3-苯并二恶茂-5-基）-2_甲 基-2, 3, 6, 7, 12, 12a-六氢化吡嗪并[1'，2'-1，6]-吡啶并[3, 4-b]吲哚-1，4-二酮，式 ⑴所示化合物，商品名"西力士"，是一种口服的TOE5抑制剂，用于勃起功能障碍（ED)。他 达那非于2003年12月在美国上市，为一天口服一次剂型。在美国和欧洲还被批准用于良 性前列腺增生和肺动脉高压。
[0003]
【主权项】
1. 一种改进的制备化合物（II)的方法，其包括：
步骤1)D-色氨酸、甲醇与甲苯混合，滴加氯化亚砜，然后在70-85°C反应，得到D-色氨 酸甲酯盐酸盐，其结构如式（III)所示：
步骤2)D-色氨酸甲酯盐酸盐、化合物（IV)与腈类溶剂混合，搅拌均匀后升温至75? 85 °C进行反应，
2. 如权利要求1所述的方法，所述D-色氨酸与甲醇与甲苯的质量体积比（g/ml)为 1:10-15:1. 5:3〇
3. 如权利要求2所述的方法，所述D-色氨酸与甲醇与甲苯的质量体积比（g/ml)为 1:13:2。
4. 如权利要求1所述的方法，所述D-色氨酸与氯化亚砜的质量比为2:1-1:1。
5. 如权利要求4所述的方法，所述D-色氨酸与氯化亚砜的质量比为1. 5:1-1. 1:1。
6. 如权利要求1所述的方法，所述步骤1)D-色氨酸、甲醇与甲苯混合后降温至0°C，然 后缓慢滴加氯化亚砜。
7. 如权利要求1所述的方法，步骤1)反应结束后，将反应液冷却至0°C搅拌析晶搅拌 约2至3小时，产品析出，过滤，滤饼用甲苯洗涤，在50°C下真空干燥。
8. 如权利要求1所述的方法，步骤2)所述腈类溶剂为乙腈、丙腈或苯丙腈中的一种或 几种，所述腈类溶剂与D-色氨酸甲酯盐酸盐的体积质量比为10ml/g。
9. 如权利要求1所述的方法，所述步骤2)包括：D-色氨酸甲酯盐酸盐、化合物（IV)与 乙腈混合，搅拌均匀，升温至75?85°C，回流反应16h，HPLC检测反应进行；反应完后，降温 至20-30°C，搅拌析晶4h;抽滤，滤饼用少量乙腈洗涤，50°C下真空干燥6-8h。
10. 如权利要求1所述的方法，其包括：步骤1)将D-色氨酸（50g)加入到甲苯（650ml) 和甲醇（105ml)的混合溶液中搅拌均勾，在0摄氏度下缓慢滴加氯化亚砜（38. 6g)，滴加完 毕后升温至75?80°C回流反应4小时后，反应结束，将反应液冷却至0摄氏度下搅拌2小 时，析出固体，过滤，滤饼用甲苯洗涤，在50°C下真空干燥6h，得到D-色氨酸甲酯盐酸盐，白 色粉末固体； 步骤2)向反应瓶中，加入定量的D-色氨酸甲酯盐酸盐（50g)、化合物（IV) (32. 5g)、乙 腈（500ml)，搅拌均匀，升温至75?85°C，回流反应16h，HPLC检测反应进行；反应完后，降 温至25±5°C，搅拌析晶4h;抽滤，滤饼用少量乙腈洗绦，50°C下真空干燥6-8h，得到白色固 体。
【专利摘要】本发明涉及一种改进的制备化合物(II)的方法，其包括：步骤1)D-色氨酸、甲醇与甲苯混合，滴加氯化亚砜，然后在70-85℃反应，得到D-色氨酸甲酯盐酸盐，其结构如式(III)所示：步骤2)D-色氨酸甲酯盐酸盐、化合物(IV)与腈类溶剂混合，搅拌均匀后升温至75～85℃进行反应，本发明所提供的改进的D-色氨酸甲酯盐酸盐(II)所示化合物的制备方法，获得以下有益效果：1.步骤1)氯化亚砜的用量大大减少，降低了反应的危险性和腐蚀性，后处理简单，收率在90％以上。2.步骤2)采用腈类溶剂提高立体选择性，对映体过剩量(ee％)在99％以上。
【IPC分类】C07D209-20, C07D471-04
【公开号】CN104557920
【申请号】CN201410777769
【发明人】黄凯, 赵吉业, 李宇熙, 刘浏
【申请人】广东东阳光药业有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2014年12月15日