7-（哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙）氟萘啶酮羧酸衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于氟萘啶酮羧酸衍生物技术领域，具体涉及一种7-(哌嗪取代的吡唑醛 缩异烟肼腙）氟萘啶酮羧酸衍生物，同时还涉及一种7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙） 氟萘啶酮羧酸衍生物的制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 结核菌感染是威胁全球公共健康安全的一大疾病，尤其是结核分支杆菌耐药的产 生，对公众健康造成极大的危害，因此人们期待新的抗结核药物的尽快研发，以克服目前日 益严重的结核杆菌耐药问题。然而，由于创新一个全新化学结构的抗结核药物十分困难，导 致自利福平抗结核药物问世至今的50年间尚无新化学实体药物诞生。有幸的是，基于药效 团拼合的合理药物设计原理，通过对现有临床药物的结构进行修饰，不断产生新结构的类 似物是目前新药创新最经济的策略。异烟肼和氟喹诺酮类是目前临床上广泛使用的第一线 和第二线抗结核药物，但异烟肼有一定的肝毒性，氟喹诺酮易影响动物的软骨发育，且有光 毒性，同时二者都易产生耐药性，导致治疗指数低。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙）氟萘啶酮羧酸衍生 物，具有抗结核的作用和功效。
[0004] 本发明的第二个目的是提供一种7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙）氟萘啶酮羧 酸衍生物的制备方法。
[0005] 本发明的第三个目的是提供一种7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙）氟萘啶酮羧 酸衍生物在制备抗结核药物方面的应用。
[0006] 为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：
[0007] 7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙）氟萘啶酮羧酸衍生物，所述7-(哌嗪取代的吡 唑醛缩异烟肼腙）氟萘啶酮羧酸衍生物为具有如下结构通式（I)的化合物：
[0008]
【主权项】
1. 7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙）氟萘啶酮羧酸衍生物，其特征在于：所述7-(哌 嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙）氟萘啶酮羧酸衍生物为具有如下结构通式（I)的化合物：
其中，&为扎甲基或乙基；R#H或甲基。
2. 根据权利要求1所述的7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙）氟萘啶酮羧酸衍生物， 其特征在于：为具有以下化学结构的化合物：
o
3.如权利要求1所述的7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙）氟萘啶酮羧酸衍生物的制 备方法，其特征在于：包括下列步骤： 1) 将式（II)所示的氟氯萘啶酮羧酸与水合肼发生取代反应制得式（III)所示的7-肼 基-氟萘啶酮羧酸；
2) 将式（III)所示7-肼基-氟萘啶酮羧酸与乙酰乙酸乙酯发生缩-环合反应制成式 (IV)所示的7-吡唑酮-氟萘啶酮羧酸；
3) 将式（IV)所示的7-R比挫酮-氟萘啶酮羧酸与Vilsmeier-Haack试剂发生氯甲酰化 反制成式（V)所示的7-(氯吡唑醛）-氟萘啶酮羧酸；
4) 将式（V)所示的7-(氯吡唑醛）-氟萘啶酮羧酸与异烟肼缩合制成式（VI)所示的 7-(氯吡唑醛缩异烟肼腙）-氟萘啶酮羧酸；
5) 将式（VI)所示的7-(氯吡唑醛缩异烟肼腙）-氟萘啶酮羧酸与哌嗪或取代的哌嗪 发生取代反应制成式（I)所示的7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙）-氟萘啶酮羧酸衍生 物； 所述哌嗪或取代的哌嗪的结构通式为：
其中，&为扎甲基或乙基；R#H或甲基。
4. 根据权利要求3所述的7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙）氟萘啶酮羧酸衍生物 的制备方法，其特征在于：步骤1)中，式（II)所示的氟氯萘啶酮羧酸与水合肼的摩尔比为 1:1.0?1.5 ;步骤2)中，式（III)所示7-肼基-氟萘啶酮羧酸与乙酰乙酸乙酯的摩尔比 为1:1. 0?1. 5 ;步骤4)中，式（V)所示的7-(氯吡唑醛）-氟萘啶酮羧酸与异烟肼的摩尔 比为1:1. 0?1. 2。
5. 根据权利要求3所述的7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙）氟萘啶酮羧酸衍生物的 制备方法，其特征在于：步骤5)中，式（VI)所示的7-(氯吡唑醛缩异烟肼腙）-氟萘啶酮羧 酸与哌嗪或取代的哌嗪的摩尔比为1:1. 0?2. 0。
6. 根据权利要求3所述的7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙）氟萘啶酮羧酸衍生物的 制备方法，其特征在于：步骤3)中，所述Vilsmeier-Haack试剂包含N,N-二甲基甲酰胺和 三氯氧磷。
7. 根据权利要求3或5所述的7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙）氟萘啶酮羧酸衍生 物的制备方法，其特征在于：步骤5)中，所述取代反应是在无水乙腈中回流反应12?24h， 过滤、重结晶，制成式（I)所示的7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙）-氟萘啶酮羧酸衍生 物。
8. 如权利要求1所述的7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙）氟萘啶酮羧酸衍生物在制 备抗结核药物方面的应用。
9. 如权利要求1所述的7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙）氟萘啶酮羧酸衍生物在制 备抑制结核分支杆菌药物方面的应用。
10. 根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述结核分支杆菌为H37Rv、H37Ra或临床 分离的耐药结核分支杆菌。
【专利摘要】本发明公开了一种7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟萘啶酮羧酸衍生物及其制备方法和应用。所述7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟萘啶酮羧酸衍生物为具有结构通式(I)的化合物，其中R1为H、甲基或乙基；R2为H或甲基。本发明的7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟萘啶酮羧酸衍生物，将氟喹诺酮、异烟肼、吡唑醛腙三者有效的组合成一个新结构的化合物，实现药效团的拼合和结构的互补，达到活性的叠加和协作；增加了抗结核活性，降低了氟喹诺酮和异烟肼对正常细胞的毒副作用，同时也降低了分支结核杆菌对该类药物产生耐药的机率，可以作为抗结核活性物质开发全新结构的抗结核药物。
【IPC分类】C07D471-04, A61P31-06, A61K31-496
【公开号】CN104557919
【申请号】CN201410775076
【发明人】杜耀武, 王军, 王蕊, 高留州, 谢玉锁, 闫强, 吴书敏, 倪礼礼, 胡国强
【申请人】河南大学
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2014年12月15日