度，使瓶内pH始终维持在pH = 1，滴加完后，搅拌lh，抽滤，80°C下烘干，得到苯达松产品24.5g，收率87%，，纯度95.7%。
[0032]实例2
[0033]在安有搅拌器装置和冷凝器的三口瓶中，加入120g 二氯甲烷、8.3g异丙胺，降温至30°C以下，然后滴加氯磺酸21g，滴加完成后，升温至回流，在回流温度下反应lh，生成的HCl由导管导出，用水吸收。反应完成后加入邻氨基苯甲酸甲酯17.7g，搅拌反应0.5h，降温至30°C，滴加15.4g三氯氧磷，滴加完成后升温至回流温度，回流下反应lh，降温至20°C，加入15g水，搅拌30min，静置，从下层分出浓磷酸水溶液；蒸馏有机层，中间体N-(2-甲氧碳酰苯基)-N 异丙基硫酰胺结晶析出，待二氯甲烷不再馏出，加入53g甲醇，搅拌30min得到均一溶液，冷却至20°C，滴入27%甲醇钠35.3g，控制滴加速度使其不超过25°C ;滴加完成后，在20?25°C保温反应Ih，升温至50°C保温反应Ih，减压蒸出甲醇，待甲醇不再馏出，加入170g水，搅拌30min。
[0034]在另一个三口瓶中加入170ml水，将上面得到的溶液和lmol/L盐酸同时滴加入三口瓶，控制滴加速度，使瓶内PH始终维持在pH = I，滴加完后，搅拌Ih，抽滤，固体在80 0C下干燥，得到苯达松产品25.6g，收率91%，，纯度97.7%。
[0035]实例3
[0036]在安有搅拌器装置和冷凝器的三口瓶中，加入IlOg 二氯甲烷、8.3g异丙胺，降温至30°C以下，然后滴加氯磺酸18.Sg，滴加完成后，升温至回流，在回流温度下反应1.5h，生成的HCl由导管导出，用水吸收。反应完成后加入邻氨基苯甲酸甲酯15.2g，搅拌反应0.5h，降温至20°C，滴加15.4g三氯氧磷，滴加完成后升温至回流温度，回流下反应lh，降温至20°C，加入15g水，搅拌30min，静置，从下层分出浓磷酸水溶液；蒸馏有机层，中间体N-(2-甲氧碳酰苯基)-N 异丙基硫酰胺结晶析出，待二氯甲烷不再馏出，加入53g甲醇，搅拌30min得到均一溶液，冷却至20°C，滴入27%甲醇钠35.0g,控制滴加速度使其不超过25 °C;滴加完成后，在20?25 °C保温反应Ih，升温至50 °C保温反应Ih，减压蒸出甲醇，待甲醇不再馏出，加入170g水，搅拌30min。
[0037]在另一个三口瓶中加入170ml水，将上面得到的溶液和lmol/L盐酸同时滴加入三口瓶，控制滴加速度，使瓶内PH始终维持在pH = I，滴加完后，搅拌Ih，抽滤，固体在80 0C下干燥，得到苯达松产品21.2g，收率88.0%，纯度97.2%。
[0038]对照实例:
[0039]在安有搅拌器装置和冷凝器的三口瓶中，加入IlOg 二氯乙烷、8.3g异丙胺，降温至30°C以下，然后滴加氯磺酸18.8g，滴加完成后，升温至38°C，在此温度下保温反应1.5h，反应生成的HCl由导管导出，用水吸收。反应完成后加入邻氨基苯甲酸甲酯15.2g，搅拌反应0.5h，降温至20°C，滴加15.4g三氯氧磷，滴加完成后升温至38°C，保温反应lh，降温至20°C，加入15g水，搅拌30min，静置，不能很好分层，再加入30g水，搅拌。水层在上面，从下层分出有机层，减压蒸馏有机层，待二氯乙烷不再馏出，得到很少一点固体，加入53g甲醇，搅拌30min得到均一溶液，冷却至20°C，滴入27%甲醇钠35.0g,控制滴加速度使其不超过25 °C;滴加完成后，在20?25 °C保温反应Ih，升温至50 °C保温反应Ih，减压蒸出甲醇，待甲醇不再馏出，加入170g水，搅拌30min。
[0040] 在另一个三口瓶中加入170ml水，将上面得到的溶液和lmol/L盐酸同时滴加入三口瓶，控制滴加速度，使瓶内PH始终维持在pH = I，滴加完后，搅拌Ih，抽滤，固体在80 0C下干燥，得到苯达松产品3.2g，纯度87.2%。
【主权项】
1.一种改进苯达松生产方法，其特征包括以下步骤: (1)在二氯甲烷中加入异丙胺，降温至30°c以下，然后滴加氯磺酸，滴加完成后，升温至回流，在回流温度下反应0.5-1.5h，生成的HCl溢出，用导管导出体系，用水吸收； (2)加入邻氨基苯甲酸甲酯，搅拌反应0.5h ; (3)降温至30°C以下，滴加三氯氧磷，滴加完成后升温至回流温度，回流下反应Ih; (4)降温至20°C以下，加入计量的水，搅拌30min，静置，从下层分出浓磷酸水溶液； (5)蒸馏有机层，待二氯甲烷不再馏出，加入计量甲醇，搅拌30min，得到均一溶液，冷却至20 °C，滴入甲醇钠，控制滴加速度使其不超过25 °C ; (6)在20?25°C保温反应lh，升温至50°C保温反应lh，减压蒸出甲醇，待甲醇不再馏出，加入计量的水，搅拌30min ； (7)在三口瓶中加入计量的水，水的用量与步骤(6)相同，将步骤(6)得到的溶液和lmol/L盐酸同时滴加入三口瓶，控制滴加速度，使瓶内pH始终维持在pH = 1，滴加完后，搅拌lh，离心分离，得到苯达松产品。
2.根据权利要求1所述的一种改进苯达松生产方法，其特征是:使用二氯甲烷作溶剂，氯磺酸与异丙胺反应生成的HCl以气体方式溢出，不使用三乙胺等有机碱做缚酸剂。
3.根据权利要求1所述的一种改进苯达松生产方法，其特征是:(I)在二氯甲烷中加入异丙胺，滴加氯磺酸，异丙胺与氯磺酸的物质的量之比为1:1?1.3，二氯甲烷与异丙胺重量之比为5?15:1 ； (2)加入邻氨基苯甲酸甲酯，邻氨基苯甲酸甲酯与异丙胺的物质的量之比为1:1?.1.4 ； (3)滴加三氯氧磷，三氯氧磷与异丙胺的物质的量之比为1:1.4 ; (4)降温至20°C以下，加入计量的水，搅拌30min，静置，从下层分出浓磷酸水溶液，水与三氯氧磷的重量之比为(0.5?I):1 ; (5)蒸馏有机层，待二氯甲烷不再馏出，加入计量甲醇，滴加甲醇钠，甲醇加入量为邻氨基苯甲酸甲酯重量的2?4倍，甲醇钠与邻氨基苯甲酸甲酯物质的量之比1.5?2:1。
【专利摘要】本发明公开一种改进苯达松生产方法，该方法是在二氯甲烷中加入异丙胺，降温至30℃以下，滴加氯磺酸，滴加完成后，升温至回流，在回流状态下反应0.5-1.5h，然后加入邻氨基苯甲酸甲酯，搅拌反应0.5h；降温至30℃以下，滴加三氯氧磷，滴加完成后升温至回流温度，回流下反应1h；降温、加水分出生成的磷酸水溶液；蒸馏二氯甲烷，加入计量甲醇及甲醇钠，使中间体闭环，蒸出甲醇，用盐酸酸化，过滤，得到苯达松。
【IPC分类】C07D285-16
【公开号】CN104693142
【申请号】CN201510149250
【发明人】孔庆池, 曹文河, 李汝奕, 郑文宽
【申请人】中国石油大学(华东)
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2015年3月31日