用于治疗癌症的异吲哚啉化合物的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2009年10月26日，申请号为200980152492. 3,名称为"用于 治疗癌症的异吲哚啉化合物"的中国发明专利申请的分案申请。本申请要求于2008年10 月29日提交的美国专利申请第61/109, 475号的优先权，其在此以引用方式全文并入本发 明。 1.
技术领域
[0002] 本发明提供了异吲哚啉化合物，包含一种或多种此类化合物的药物组合物，和使 用它们治疗、预防或控制各种疾病的方法。 2.
【背景技术】
[0003] 2. 1癌症和其灾疾病的病理学
[0004] 癌症的主要特征是源自特定正常组织的异常细胞数量增加、这些异常细胞对邻近 组织的侵入、或者恶性细胞经淋巴或血液运载扩散到局部淋巴结和远距离位点（转移）。 临床数据和分子生物学研宄表明，癌症是从轻微癌前变化开始的多步骤过程，其可以在 一定条件下发展为肿瘤形成。肿瘤病变可以克隆演化，并发展出不断增强的侵入、生长、 转移和异质性的能力，特别是在肿瘤细胞逃脱了宿主的免疫监视的情况下。Roitt等人， Immunologyl7. 1-17. 12 (第 3 版，Mosby，St. Louis，Mo.，1993) 〇
[0005] 存在大量不同种类的癌症，其在医学文献中被详细描述。实例包括肺癌、结肠癌、 直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌和肠癌。随着整体人口的老龄化、新癌症的出现、和）易感 人群（例如感染AIDS或过度暴露于阳光的人）的增加，癌症的发病率持续攀升。然而，治 疗癌症的选择是有限的。例如，在血癌（例如多发性骨髓瘤）的情况下，几乎没有可被采用 的治疗选择，特别是在常规化疗失败且不能选择骨髓移植的时候。因此，对能够用于治疗癌 症患者的新的方法和组合物，存在极大的需求。
[0006] 许多类型的癌症伴有新血管的形成，该过程被称作血管生成。肿瘤诱导的血管生 成所涉及的一些机制已经被阐明。这些机制中最直接的是由肿瘤细胞分泌具有血管生成性 质的细胞因子。这些细胞因子的实例包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子（α，β -FGF)、血 管生成素、血管内皮生长因子（VEGF)和TNF-α。或者，通过蛋白酶的生成和随后对贮存某 些细胞因子（例如β-FGF)的细胞外基质的分解，肿瘤细胞可以释放血管生成肽。也可以 通过募集炎症细胞（尤其是巨噬细胞）及其随后释放的血管生成细胞因子（例如TNF-α、 β -FGF)，来间接诱导血管生成。
[0007] 多种其它疾病和病症也与不期望的血管生成相关，或以其为特征。例如，许多疾病 和医学状况涉及血管生成的增强或失调，其包括但不限于：眼部新生血管性疾病、脉络膜新 生血管性疾病、视网膜新生血管性疾病、红变（房角的新生血管形成）、病毒性疾病、遗传性 疾病、炎症性疾病、过敏性疾病、和自体免疫性疾病。此类疾病和状况的实例，包括但不限 于：糖尿病性视网膜病变、早产性视网膜病变、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶状体后 纤维增生、关节炎、和增殖性玻璃体视网膜病变。
[0008] 因此，可以控制血管生成或抑制某些细胞因子包括TNF-α的生成的化合物，可以 用于治疗和预防各种疾病和状况。
[0009] 2. 2治疗癌症的方法
[0010] 目前的癌症治疗可以包括手术、化疗、激素治疗和/或放射治疗，以在患者中根除 肿瘤细胞（参见例如 Stockdale，1998，Medicine，第 3 卷，Rubenstein 和 Federman 编辑， 第12章，第IV部分）。最近，癌症治疗也可以包括生物治疗或免疫治疗。所有这些方法对 患者都具有显著的缺点。例如，手术可能因为患者的健康状况或者患者无法接受而不合适。 另外，手术可能无法完全除去肿瘤组织。仅当肿瘤组织比正常组织对放射显示出更高敏感 度时，放射治疗才有效。放射治疗通常还会引发严重的副作用。激素治疗很少作为单一药 剂给予。尽管激素治疗可能有效，但它通常在其它治疗已除去大部分癌细胞后用于预防或 延迟癌症的复发。生物治疗和免疫治疗在数量上是有限的，并且可能产生副作用，例如皮瘆 或肿胀、流感样症状（包括发热、发冷和疲劳）、消化道问题或过敏反应。
[0011] 对于化疗，存在多种可用于治疗癌症的化疗剂。大多数癌症化疗剂通过抑制 DNA合成来起效，它们直接抑制或通过抑制三磷酸脱氧核苷酸前体的生物合成来间接抑 制DNA合成，以预防DNA复制和伴随的细胞分裂。Gilman等，Goodman and Gilman's:The Pharmacological Basis of Therapeutics，第十版（McGraw Hill，New York) 〇
[0012] 尽管可利用多种化疗剂，但是化疗也具有许多缺点。Stockdale，Medicine，第3 卷，Rubenstein和Federman编辑，第12章，第10部分，1998。几乎所有的化疗剂都有毒， 而且化疗引起了显著的、且通常危险的副作用，包括严重恶心、骨髓抑制和免疫抑制。另外， 即使施用化疗剂的组合，许多肿瘤细胞仍能耐受化疗剂或对其发展出耐受性。事实上，对治 疗方案中使用的特定化疗剂耐受的那些细胞通常被证明也会耐受其它药物，即使那些药剂 通过与特定治疗中使用的药物所不同的机制起效。这一现象被称作多向耐药性或多药耐受 性。因为药物耐受性，许多癌症被证实是或变成标准的化疗治疗方案难治疗的。
[0013] 与不期望的血管生成相关或以其为特征的其它疾病或状况也是难以治疗的。然 而，一些化合物例如鱼精蛋白、肝素和类固醇已被提出可用于治疗某些特定疾病。Taylor 等，Nature 297:307(1982) ;Folkman 等，Science 221:719(1983);以及美国专利号 5, 001，116 和 4, 994, 443。
[0014] 仍然对治疗、预防和控制癌症及其它疾病和状况同时降低或避免与常规治疗相关 的毒性和/或副作用的有效方法存在显著需求，特别是用标准治疗例如手术、放射治疗、化 疗和激素治疗难治疗的疾病。
[0015] 3.发明概述
[0016] 本文提供了异吲哚啉化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构 体。
[0017] 本文也提供了药物组合物，其包含本文提供的化合物（例如具有式I的化合物）， 包括其单一的对映异构体、对映异构体的混合物、或非对映异构体的混合物；或其药学上可 接受的盐、溶剂化物或前药；与一种或多种药学上可接受的载体结合。
[0018] 本文进一步提供了在个体中治疗、预防或控制各种疾病的方法，其包含对该个体 施用治疗有效量的本文提供的化合物（例如具有式I的化合物），包括其单一的对映异构 体、对映异构体的混合物、或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或 前药。
[0019] 4.发明具体描述
[0020] 4. 1 宙义
[0021] 为了帮助对本文的公开内容的理解，下面定义了一些术语。
[0022] 一般地，本文使用的术语和本文描述的有机化学、药物化学和药理学的实验室程 序是本领域熟知且普遍使用的。除非另外定义，本文使用的所有科技术语一般具有与本文 公开内容所属领域中普通技术人员所普遍理解的相同含义。
[0023] 术语"个体"指动物，包括但不限于灵长目动物（例如人）、母牛、绵羊、山羊、马、 狗、猫、兔子、大鼠或小鼠。术语"个体"和"患者"在本文中可互换使用，用于指例如哺乳动 物个体，例如人个体。
[0024] 术语"治疗"指根除或改善疾病或病症、或者与疾病或病症相关的一种或多种症 状。一般而言，治疗发生在疾病或病症发作后。在某些实施方案中，该术语指对患有疾病或 病症的个体施用一种或多种预防或治疗剂，让此类疾病或病症的扩散或恶化最小化。
[0025] 术语"预防"指预防疾病或病症、或其一种或多种症状的发作、复发或扩散。一般 而言，预防发生在疾病或病症发作前。
[0026] 术语"控制"指预防或减缓疾病或病症、或其一种或多种症状的进展、扩散或恶化。 有时候，个体从预防或治疗剂得到的有益效果不会导致疾病或病症的治愈。
[0027] 术语"治疗有效量"意味着包括当施用时足以预防被治疗的病症、疾病或状况的一 种或多种症状的发展，或在一定程度上将其减轻的化合物的量。术语"治疗有效量"也指足 以引发研宄人员、兽医、医师或临床医生所寻求的细胞、组织、系统、动物或人的生物或医学 反应的化合物的量。
[0028] 术语"IC5Q"指在测量此类反应的测试中50%抑制最大反应所需的化合物的量、浓 度或剂量。
[0029] 术语"药学上可接受的载体"、"药学上可接受的赋形剂"、"生理学上可接受的载 体"或"生理学上可接受的赋形剂"指药学上可接受的材料、组合物或运载体，例如液体或 固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料。在一个实施方案中，各成分是"药学上可接 受的"意味着与药物制剂的其它成分相容，而且适合与人和动物的组织或器官接触使用， 没有过多的毒性、刺激、过敏反应、致免疫性、或其它问题或并发症，具有的合理利益/风 险比。参见 Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第 21 版，Lippincott Williams & Wilkins:Philadelphia?PA?2005 ；Handbook of Pharmaceutical