喹啉类化合物、其盐、其中间体、制备方法及应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及喹啉类化合物、其盐、其中间体、制备方法及应用。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一类严重威胁人类健康的疾病。据世界卫生组织报道，全世界约有1. 8 亿糖尿病患者，其中90%为2型糖尿病，预计到2030年这一数字还将翻倍。目前2型糖尿 病的治疗以小分子口服药为主，磺酰脲类、格列奈类、双胍类和噻唑烷二酮类是2型糖尿病 的常用治疗药物，但长期使用这些降糖药物会导致患者发生低血糖、体重增加 、β -细胞功 能损伤等不良反应。DPP-4抑制剂的发现，可有效的避免传统口服降糖药物的不足，DPP-4 被普遍认为是最有希望的治疗2型糖尿病的新靶点。
[0003] DPP-4也称⑶26,1966年首次在大鼠肝脏中分离得到，2003年其蛋白质三维结构 确定，DPP-4是以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，它的天然底物是胰高血糖素样 肽-I(GLP-I)和葡萄糖促胰岛素多肽（GIP)。GLP-I具有葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌、抑 制高血糖素的分泌、促进胰岛β细胞再生和修复和延缓餐后胃排空等功能，GIP同样具有 促胰岛素分泌功能。DPP-4能快速降解体内的GLP-I和GIP使之失活。DPP-4抑制剂通过 竞争性结合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，从而增加体内GLP-I和GIP的量达到促进 胰岛素分泌的作用。DPP-4抑制剂可稳定控制血糖，改善β细胞功能，而且不会引起患者体 重的增加，并可避免低血糖风险，在用药安全性方面具有显著的优势，是一类很有前景的药 物。
[0004] 自2003年DPP-4的晶体结构报道之后，近年来许多新结构类型、强效、选择性高的 DPP-4抑制剂相继上市，如默克公司研发的磷酸西格列汀（sitagliptin phosphate, 2006 年10月，分子式1)，诺华公司研究开发的维格列汀（vildagliptin，2007年9月，分子式 2)及百时美施贵宝公司与阿斯利康公司合作开发的沙格列汀（saxagliptin，2009年8月， 分子式3)，武田公司的苯甲酸阿格列汀（alogliptin benzoate, 2010年4月，分子式4)，勃 林格殷格翰公司的利格列汀（Linagliptin，2011年5月，分子式5)，Mitsubishi Tanabe Pharma 公司的特力利汀（Teneligliptin，2012 年 6 月，分子式 6)，LG Life Sciences 公 司的吉格列汀（Gemigliptin, 2012年6月，分子式7)及Sanwa Kagaku Kenkyusho公司的 Anagliptin (2012 年 9 月，分子式 8)。
[0005]
【主权项】
1. 一种如式1所示的喹啉类化合物或其盐，
其中，R1为甲基或甲氧基；R2为甲氧基、乙氧基、叔丁氨基、1，2, 4-三唑基、苯巯基、4-氟 苯巯基、3-甲氧基苯巯基、苯氧基或异丙氨基。
2. 化合物II、化合物III、化合物IV、化合物V、化合物VI、化合物VIII、化合物XIII或 化合物IX，其结构式如下所示：
化合物II中，R1为甲基或甲氧基，R2为甲氧基、乙氧基、叔丁氨基、1，2, 4-三唑基、苯巯 基、4-氟苯巯基、3-甲氧基苯巯基、苯氧基或异丙氨基； 化合物III中，R1为甲基或甲氧基，R2为甲氧基、乙氧基、叔丁氨基、1，2, 4-三唑基、苯 巯基、4-氟苯巯基、3-甲氧基苯巯基、苯氧基或异丙氨基； 化合物IV中，R1为甲基或甲氧基，R2为乙氧基、叔丁氨基、1，2, 4-三唑基、苯巯基、4-氟 苯巯基、3-甲氧基苯巯基、苯氧基或异丙氨基，R3为乙基；或者，R1为甲基或甲氧基，R 2为甲 氧基，R3为甲基； 化合物V中，R1为甲基或甲氧基；X为Cl或Br ; 化合物VI中，R1为甲基或甲氧基； 化合物VIII中，Y为Cl或Br ; 化合物XIII中，R1为甲基或甲氧基，R2为甲氧基、乙氧基、叔丁氨基、1，2, 4-三唑基、苯 巯基、4-氟苯巯基、3-甲氧基苯巯基、苯氧基或异丙氨基； 化合物IX中，R1为甲基或甲氧基。
3. 如权利要求1所述的如式1所示的喹啉类化合物或其盐，其特征在于：所述的喹啉 类化合物的盐是指如式I所示的喹啉类化合物与酸反应形成的盐；所述的酸为无机酸或有 机酸。
4. 如权利要求1所述的如式1所示的喹啉类化合物或其盐，其特征在于：所述的无机 酸为盐酸、氢溴酸或磷酸；所述的有机酸为乙酸、三氟乙酸、富马酸或酒石酸。
5. 如权利要求1所述的如式1所示的喹啉类化合物的制备方法，其特征在于包括以下 步骤：将化合物II进行氨解反应，得到化合物I即可；
其中，化合物I的定义均如权利要求1所述；化合物II的定义如权利要求2所述。
6. 如权利要求5所述的如式1所示的喹啉类化合物的制备方法，其特征在于包括以下 步骤：在有机溶剂中，碱存在的条件下，将化合物II进行氨解反应，得到化合物I即可。
7. 如权利要求6所述的如式1所示的喹啉类化合物的制备方法，其特征在于：所述的 有机溶剂为醚类溶剂和/或芳烃类溶剂；所述的碱为水合肼、氢氧化钾和2-氨基乙醇中的 一种或多种；所述的碱与所述的如式I所示的喹啉类化合物的摩尔比为1:1~50 :1。
8. 如权利要求5所述的如式1所示的喹啉类化合物的制备方法，其特征在于：在如式I 所示的喹啉类化合物的制备方法中，所述的化合物Π 采用下述任一方法制备： 方法一：将化合物III与邻苯二甲酰亚胺发生Mitsunobu反应，得到化合物II ;
其中，R1和R2的定义均如权利要求1所述；再按照权利要求5所述的如式I所示的喹 啉类化合物的制备方法，制得如式I所示的喹啉类化合物即可。
9. 化合物II的制备方法，其特征在于采用下述任一方法： 方法一：将化合物III与邻苯二甲酰亚胺发生Mitsunobu反应，得到化合物II ;
其中，R1和R2的定义均如权利要求1所述；各反应条件如权利要求8所述。
10. 化合物XIII的制备方法，其特征在于：在有机溶剂中，将化合物III与卤化试剂进 行卤化反应得到化合物XIII ;
其中，R1和R2的定义均如权利要求1所述。
11. 化合物III的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将化合物IV与还原剂进行还 原反应，得到化合物III ;
其中，化合物III和化合物IV的定义如权利要求2所述。
12. 化合物IV的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将化合物V与亲核试剂进行亲 核取代反应，得到化合物IV;
其中，化合物IV和化合物V的定义如权利要求2所述。
13. 化合物V的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将化合物VI与卤代试剂，进行卤 代反应，得到化合物V ;
其中，化合物V和化合物VI的定义如权利要求2所述。
14. 化合物VI的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将化合物IX进行分子内亲核取 代反应，得到化合物VI ;
其中，化合物VI和化合物IX的定义如权利要求2所述。
15. 化合物IX的制备方法，其特征在于为下述任一方法： 方法1 :将化合物VIII与苯胺衍生物进行亲核取代反应，得到化合物IX ;
方法2 :将化合物XI与丙二酸二乙酯盐进行亲核取代反应，得到化合物IX ;
其中，化合物VIII和化合物IX的定义如权利要求2所述，R1的定义如权利要求1所 述；Y为Cl或Br。
16. 化合物VIII的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在有机碱存在的条件下，将化 合物VII与卤代试剂进行卤代反应，得到化合物VIII ;
其中，化合物VIII的定义如权利要求2所述，Y的定义如权利要求15所述。
17. 如权利要求1所述的如式1所示的喹啉类化合物和/或其盐在制备用于治疗和/ 或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖或胰岛素抗性的药物中的应用。
18. -种药物组合物，其特征在于：包括如权利要求1所述的如式1所示的喹啉类化合 物和/或其盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
19. 如权利要求18所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿 病、高血糖或胰岛素抗性的药物中的应用。
【专利摘要】本发明公开了喹啉类化合物、其盐、其中间体、制备方法及应用。本发明提供了一种如式1所示的喹啉类化合物或其盐，其中，R1为甲基或甲氧基；R2为甲氧基、乙氧基、叔丁氨基、1,2,4-三唑基、苯巯基、4-氟苯巯基、3-甲氧基苯巯基、苯氧基或异丙氨基；所述的喹啉类化合物的盐是指如式I所示的喹啉类化合物与酸反应形成的盐；所述的酸为无机酸或有机酸。本发明的喹啉类化合物具有良好的DPP-4抑制活性，制备方法简单，收率较高，适合于工业化生产，具有良好的市场开发前景。
【IPC分类】C07D401-14, A61K31-4709, C07C229-34, A61P3-10, C07D215-54, A61K31-47, C07C67-343, C07D401-06, C07D215-22, A61K31-4704, A61K31-4706, C07D215-56, C07C227-18, C07D215-42, C07D215-233, C07D215-36, C07C69-65, C07D401-04
【公开号】CN104744435
【申请号】CN201310728229
【发明人】孟祥国, 蔡正艳, 周伟澄, 郝群
【申请人】上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2013年12月25日