非马沙坦钾盐的一水合物晶体、其制备方法及包含其的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及非马沙坦（fimasartan)钾盐的一水合物晶体形式、其制备方法以及 包含其的药物组合物，更特别地，本发明涉及非马沙坦钾盐的一水合物晶体形式、其制备方 法及包含其的药物组合物，其对血管紧张素II受体具有拮抗性并且其形式使得可用于治 疗由血管紧张素II受体引起的心血管疾病的非马沙坦钾盐化合物可在空气中稳定存在。
【背景技术】
[0002] 非马沙坦，即血管紧张素II受体拮抗剂，已被批准用于治疗高血压，并且在 Kanarb商品名下以60mg和120mg两种剂量市售，特别地，其活性成分是非马沙坦钾盐三水 合物。
[0003] [式I]
[0004]
【主权项】
1. 非马沙坦钾盐一水合物。
2. 如权利要求1所述的非马沙坦钾盐一水合物的晶型，其中所述非马沙坦钾 盐一水合物的晶型的使用Cu-Ka辐射的X-射线粉末衍射谱峰的衍射角2 0值为 6. 67±0. 2、7. 62±0. 2、11. 03±0. 2、15. 32±0. 2、16. 49±0. 2、20. 12±0. 2、25. 65±0. 2 和 27. 28±0. 2。
3. 如权利要求2所述的非马沙坦钾盐一水合物的晶型，其中所述非马沙坦钾盐一水合 物的晶型具有图1所示的X-射线粉末衍射谱峰。
4. 如权利要求2所述的非马沙坦钾盐一水合物的晶型，其中所述非马沙坦钾盐一水合 物的晶型当加热速率为l〇°C /min时差示扫描量热法（DSC)的吸热转变温度为约267°C至 268。。。
5. 用于制备非马沙坦钾盐一水合物的方法，所述方法包括： 使用有机溶剂结晶化非马沙坦，所述有机溶剂包括选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、 四氢呋喃、乙腈、丙酮和二氧己环的至少一种。
6. 如权利要求5所述的方法，其中所述结晶化包括： 通过向所述有机溶剂添加非马沙坦来制备悬浮液； 通过向所述悬浮液添加包含氢氧化钾和2-乙基己酸的混合溶液来制备反应物； 通过冷却所述反应物来获得晶体；以及 干燥所述晶体。
7. 如权利要求6所述的方法，其中制备所述反应物通过向所述悬浮液添加所述混合溶 液、然后加热并在回流下搅拌而进行。
8. 如权利要求7所述的方法，其中所述加热在70°C至90°C下进行。
9. 用于制备非马沙坦钾盐一水合物的方法，所述方法包括： 使用有机溶剂结晶化非马沙坦钾盐三水合物，所述有机溶剂包括选自甲醇、乙醇、异丙 醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、丙酮和二氧己环的至少一种。
10. 如权利要求9所述的方法，其中所述结晶化包括： 通过向所述有机溶剂添加所述非马沙坦钾盐三水合物，然后加热和搅拌来制备反应 物； 通过冷却所述反应物来获得晶体；以及 在减压下干燥所述晶体。
11. 如权利要求10所述的方法，其中所述加热在70°C至80°C下进行。
12. 如权利要求9所述的方法，其中所述结晶化包括： 通过向所述有机溶剂添加所述非马沙坦钾盐三水合物、然后回流来制备反应物； 通过冷却和搅拌所述反应物来获得晶体；以及 在减压下干燥所述晶体。
13. 如权利要求12所述的方法，其中所述回流进行10分钟至1小时。
14. 如权利要求10或12所述的方法，其中所述搅拌进行10小时至20小时。
15. 如权利要求6、10和12中任一项所述的方法，其中所述冷却在20°C至30°C下进行。
16. 如权利要求6、10和12中任一项所述的方法，其中所述干燥在35°C至45°C下进行。
17. 如权利要求6、10和12中任一项所述的方法，其中所述干燥在20mmHg至5mmHg下 进行。
18. 非马沙坦钾盐一水合物，其通过权利要求5至17中任一项所述的方法制备。
19. 制剂，其包含非马沙坦钾盐一水合物。
20. 如权利要求6所述的方法，其中所述有机溶剂是异丙醇。
【专利摘要】本发明涉及非马沙坦钾盐的新颖的一水合物晶体形式，其在水份和温度稳定性方面是优异的，并且具有易于控制的晶体粒径和优异的均匀性。本发明提供新颖的非马沙坦钾盐一水合物。
【IPC分类】A61K31-506, C07D403-10, A61P9-12
【公开号】CN104854099
【申请号】CN201380063465
【发明人】金济学, 金知汉, 李濬光, 柳炳旭, 韩南锡, 南京完, 金昶模, 李柱翰
【申请人】保宁制药株式会社
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2013年10月11日
【公告号】CA2887056A1, EP2927226A1, WO2014058268A1