用于获得11-脱氧皮醇的17α-单酯和/或其9,11-脱氢衍生物的酶法
【专利说明】用于获得11 -脱氧皮醇的1 7 α -单酯和/或其9, 11 -脱氢 衍生物的酶法
[0001] 本申请是申请日为2008年7月24日，申请号为"200880024538. 9"，发明名称为 "用于获得11-脱氧皮醇的17 α -单酯和/或其9, 11-脱氢衍生物的酶法"的申请的分案申 请（即申请号为"201310339201. X"的申请）的再次分案申请。 发明领域
[0002] 本发明涉及用于获得11-脱氧皮醇的17 α -单酯和/或其9, 11-脱氢衍生物的酶 法。
【背景技术】
[0003] 已知其中C-17 α位的羟基基团由短链脂肪酸或芳香酸酯化的11-脱氧皮醇衍生 物以及相应的9, 11-脱氢衍生物的衍生物具有抗雄激素作用。
[0004] EP 1421099描述了关于在动物的"体外"和"体内"中均显示出高抗雄激素生物活 性的11-脱氧皮醇17 α-丙酸酯和9, 11-脱氢-11-脱氧皮醇-17-α-丁酸酯。
[0005] 用于获得上述衍生物的方法由Gardi等人（Gazz. Chim. It. 63, 431，1963)和美国 专利US3152154描述，其提供了在酸催化剂（例如PTSA. H2O)存在下，在使用作为诸如环己 烷和DMF的非质子溶剂混合物的市场上可得的原酸酯的中间体原酸酯中，11-脱氧皮醇的 转化或9, 11-脱氢11-脱氧皮醇的转化。如此获得的中间体原酸酯可按原样使用，或者通 过悬浮于能够溶解杂质的溶剂中（优选在醇中）纯化而使用。在优选乙酸盐缓冲液中缓冲 至pH 4-5的水醇溶液中随后的水解提供了期望的单酯。
[0006] 这样的合成在以下图解1中说明
[0007] 图解 1
【主权项】
1. 一种用于制备晶型I形式的11-脱氧皮醇-17 α -丙酸酯的方法，包括从叔丁基甲基 醚中结晶11-脱氧皮醇-17 α -丙酸酯。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中11-脱氧皮醇-17 α -丙酸酯的结晶以9ml至IIml 叔丁基甲基醚中〇. 9g至I. Ig 11-脱氧皮醇-17 α -丙酸酯的浓度进行。
3. 通过权利要求1所述的方法可获得的晶型I形式的11-脱氧皮醇-17 α -丙酸酯。
4. 晶型I形式的11-脱氧皮醇-17 α-丙酸酯，其具有图1中所示的DRX、图2中所示 的DSC和图3中所示的IR。
5. -种药物组合物，其包含根据权利要求3或4所述的晶型I形式的11-脱氧皮 醇-17 α -丙酸酯和至少一种生理学上可接受的赋形剂。
6. 根据权利要求5所述的药物组合物，其为固体、半固体或糊剂形式。
7. 根据权利要求6所述的药物组合物，其为片剂、胶囊、粉剂、丸剂、悬浮剂、乳剂、乳 膏、凝胶、软膏、洗剂或糊剂的形式。
8. 根据权利要求3或4所述的晶型I形式的11-脱氧皮醇-17 α -丙酸酯，其用于治疗 影响泌尿生殖系统、内分泌系统、皮肤和/或皮肤附件的病变。
9. 根据权利要求8所述的晶型I形式的11-脱氧皮醇-17 α -丙酸酯，其用于治疗痤 疮、脂溢性皮炎、雄激素性秃发、多毛症、良性前列腺增生、各种形式的前列腺癌、男性避孕、 多囊性卵巢综合征、性早熟综合征和攻击性的性行为或异常的性行为的控制。
10. 根据权利要求1所述的方法，其中所述11-脱氧皮醇-17 α -丙酸酯通过使式IIa 的化合物：
其中R是CH3CH2, 与式ΠΙ的化合物： R' OH (III) 在来自假丝酵母属（Candida)的脂肪酶的存在下发生反应来制备，其中R'是含有1至 10个碳原子的直链脂族链。
11. 根据权利要求10所述的方法，其中R'是含有1-8个碳原子的脂族链。
12. 根据权利要求10或11所述的方法，其中所述式IIa的化合物与所述式III的化合 物在有机溶剂存在下发生反应。
13. 根据权利要求12所述的方法，其中所述有机溶剂是非质子的。
14. 根据权利要求12所述的方法，其中所述有机溶剂选自由下列组成的组：甲苯、乙 腈、四氢呋喃、氯仿及其组合。
15. 根据权利要求10所述的方法，其中所述式IIa的化合物以0.0 l摩尔/升至0. 15 摩尔/升范围的量存在。
16. 根据权利要求15所述的方法，其中所述式IIa的化合物以0. 025摩尔/升的量存 在。
17. 根据权利要求10所述的方法，其中所述式III的化合物是甲醇、乙醇、辛醇、丁醇或 其组合。
18. 根据权利要求10所述的方法，其中所述式III的化合物以每摩尔所述式IIa的化 合物〇. 5摩尔至50摩尔范围的量存在。
19. 根据权利要求18所述的方法，其中所述式III的化合物以每摩尔所述式IIa的化 合物5摩尔的量存在。
20. 根据权利要求10所述的方法，其中所述来自假丝酵母属的脂肪酶来自柱状假丝酵 母（Candida cylindracea) (CCL)或来自 B 型南极假丝酵母（Candida antarctica) (CALB) 〇
21. 根据权利要求10所述的方法，其中所述来自假丝酵母属的脂肪酶以lOOU/mmol至 1，000, OOOU/mmol范围的量存在。
22. 根据权利要求21所述的方法，其中所述来自假丝酵母属的脂肪酶对于柱状假丝酵 母（CCL)是以1，OOOU/mmol至1，000, OOOU/mmol范围的量存在，且对于B型南极假丝酵母 (CALB)范围为 lOOU/mmol 至 100, OOOU/mmol。
23. 根据权利要求12所述的方法，其中所述式IIa的化合物与所述式III的化合物的 反应在10 °C至48 °C范围内的温度下进行。
24. 根据权利要求23所述的方法，其中所述温度在20°C至32°C的范围内。
25. 根据权利要求3或4所述的晶型I形式的11-脱氧皮醇-17 α -丙酸酯，其中所述 晶型I形式的11-脱氧皮醇-17 α-丙酸酯具有在133°C至135°C范围内的熔点。
26. 根据权利要求3或4所述的晶型I形式在制备用于治疗影响泌尿生殖系统、内分泌 系统、皮肤和/或皮肤附件的病变的药物中的用途。
27. 根据权利要求3或4所述的晶型I形式在制备用于治疗痤疮、脂溢性皮炎、雄激素 性秃发、多毛症、良性前列腺增生、各种形式的前列腺癌、男性避孕、多囊性卵巢综合征、性 早熟综合征和攻击性的性行为或异常的性行为的控制的药物中的用途。
28. 根据权利要求3或4所述的晶型I形式在制备用于治疗痤疮的药物中的用途。
29. 根据权利要求3或4所述的晶型I形式在制备用于治疗雄激素性秃发的药物中的 用途。
【专利摘要】本发明涉及用于从相应的17α,21-二酯起始获得11-脱氧皮醇的17α-单酯和/或其9,11-脱氢衍生物的酶法，所述酶法包括酶的醇解反应。此外，本发明涉及11-脱氧皮醇17α-丙酸酯和9,11-脱氢-11-脱氧皮醇17α-丁酸酯的晶型。
【IPC分类】A61P5-00, A61P13-08, C07J5-00, A61P17-14, A61P13-00, A61P15-16, A61P35-00, A61K31-573, A61P17-08, A61P15-00, A61P17-10, C12P33-00, A61P17-00
【公开号】CN104861023
【申请号】CN201510158436
【发明人】毛罗·阿加尼, 卢吉·摩洛
【申请人】科斯莫德玛托斯公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2008年7月24日
【公告号】CA2691445A1, CA2871025A1, CA2871039A1, CN101743316A, CN101743316B, CN103450304A, EP2173891A2, EP2173891B1, EP2503004A1, EP2503004B1, EP2503005A2, EP2503005A3, EP2503005B1, US8785427, US20110092472, US20140179654, WO2009019138A2, WO2009019138A3