[0032] 3.与赋形剂的共研磨物
[0033] 在本发明的一个实施方案中，用于使非晶形甲磺酸伊马替尼保持稳定的制剂成分 为与所选择的赋形剂的共研磨物。在这类实施方案中，可以将非晶形甲磺酸伊马替尼与加 入的赋形剂共同干法共研磨或湿法共研磨。
[0034] 就干法共研磨物而言，加入的赋形剂可以选自聚乙烯吡咯烷酮，例如PVPK30,纤维 素衍生物，诸如，但不限于羟丙基纤维素（HPC)、羟丙基甲基纤维素（HPMC)、乙酸琥珀酸羟 丙基甲基纤维素（HPMC-AS)、邻苯二甲酸羟丙基纤维素（HPMC-P)、甲基纤维素（MC)、聚乙二 醇类和碱土金属二氧化硅和硅酸盐，例如热解法二氧化硅、沉淀的二氧化硅、硅酸钙，诸如 Zeopharm? 600 或偏娃酸镁错，诸如 Neusilin US2。
[0035] 通过干法共研磨获得的制剂成分优选包含10-50%，更优选30-50 %重量的非晶 形甲磺酸伊马替尼。
[0036] 通过在合适的溶剂中共研磨非晶形甲磺酸伊马替尼与其它赋形剂，优选中链脂肪 酸甘油三酯类，诸如在商品名 Acomed?、Myritol?、Captex?、Neobee?M 5 F、 Miglyol?:Hi2、Mazol?、Sefsol?,86〇下已知和商购的那些，尤其优选分级分离的椰 子汕Miglyol?_8i2获得湿法共研磨的甲磺酸伊马替尼-赋形剂组合物。其它赋形剂尤其 可以为聚乙烯-/聚丙烯-/聚氧化乙烯嵌段共聚物，特别是普流罗尼克F68,和任选少量的 表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠（SDS)。
[0037] 通过在合适的溶剂中共研磨非晶形甲磺酸伊马替尼与其它赋形剂获得湿 法共研磨的甲磺酸伊马替尼-赋形剂组合物。有代表性的溶剂的包括，但不限于 药学上可接受的油，优选含有不饱和成分，诸如植物油；中链脂肪酸的单酸甘油酯 类，诸如Imwitor? 308或Capmul MCM C8 ;中链脂肪酸甘油三酯类，诸如在商品 名 Acomed?、Myritol?、Captex?、Neobee?: M 5 F、Miglyol? 812、 Mazol?, Sefsol?. 860下已知和商购的那些；混合的单-二-三-甘油酯类，诸如 Maisine?;转酯化乙氧基化植物油，诸如Labrafil?M 2125 cs;三醋精；聚甘油脂肪 酸酯类，诸如Plurol Oleique CC497。其它赋形剂可以选自纤维素衍生物，诸如羟丙基甲基 纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类、聚乙烯_/聚丙烯_/聚氧化乙烯嵌段共聚物，诸如普 流罗尼克F68、聚甲基丙烯酸酯类、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类，诸如 Tween? 8〇,胆汁盐，诸如脱氧胆酸钠，饱和脂肪酸的聚氧乙烯一酯类，诸如Solutol? HS 15,水溶型生育酚聚乙二醇琥珀酸酯类，诸如维生素 E TPGS。尤其是普流罗尼克F68和 任选的少量表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠为湿法共研磨时使甲磺酸伊马替尼的非晶形 形式保持稳定的赋形剂的实例。
[0038] 4.使用甲磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式的方法
[0039] 甲磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式具有有价值的药理学特性并且例如可以用 作抗肿瘤剂或用作治疗再狭窄的活性剂。
[0040] 本发明尤其涉及用于这类本文提及的所述疾病之一或在制备用于其治疗的药理 活性剂的甲磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式。
[0041] 例如，在Nature Med. 2, 561-6 (1996)中描述了式I的甲磺酸加成盐在体内用于治 疗abl-依赖性肿瘤的抗增殖，尤其是抗肿瘤活性。
[0042] 本发明还涉及这类患有所述疾病，尤其是白血病的温血动物的治疗方法，其中将 甲磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式的用量对所涉及的疾病而言为有效的，尤其是具有抗 增殖功效的用量对有这类治疗需要的温血动物进行施用。本发明还涉及甲磺酸伊马替尼的 稳定的非晶形形式在制备用于治疗人或动物体，尤其是治疗肿瘤，诸如神经胶质瘤或前列 腺肿瘤的药物组合物中的用途。
[0043] 在优选的实施方案中，本发明涉及甲磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式在治疗如 下所列的障碍之一中的用途：
[0044] I. GIST,
[0045] 2.晚期慢性髓样白血病，
[0046] 3.新诊断的慢性髓样白血病，
[0047] 4.儿科费城染色体阳性慢性髓样白血病，
[0048] 5.费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（ALL)，
[0049] 6.多形性胶质母细胞瘤，优选与羟基脲联用，
[0050] 7.隆凸性皮肤纤维肉瘤（DFSP)，
[0051] 8.嗜酸细胞过多综合征（HES)，
[0052] 9.慢性骨髓单核细胞性白血病（CMML)，和
[0053] 10.特发性肺纤维化。
[0054] 根据物种、年龄、个体情况、施用方式和所述临床现象的不同，将相当于约 100-2000mg，优选200-1000mg，尤其是250-800mg甲磺酸伊马替尼的甲磺酸伊马替尼的稳 定的非晶形形式的有效剂量，例如每日剂量对约70kg体重的温血动物进行施用。优选通过 口服每日一次施用相当于约400mg或600mg甲磺酸伊马替尼的甲磺酸伊马替尼的稳定的非 晶形形式的每日剂量，优选与膳食和大玻璃杯水（约200mL) -起施用。优选与食物一起每 日两次施用400mg相当于约SOOmg甲磺酸伊马替尼的甲磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式 的每日剂量。
[0055] 在一个实施方案中，提供了胶囊形式的制剂成分，其为包含干粉掺合物的硬胶囊。 胶囊壳优选包含明胶和二氧化钛以及红氧化铁。胶囊填充物与胶囊壳的重量比优选约为 100 : 25-100 : 50,更优选 100 : 30-100 : 40。
[0056] 在另一个实施方案中，提供了混悬液形式的制剂成分，其包含通过在合适的溶剂 中共研磨非晶形甲磺酸伊马替尼与至少一种药学上可接受的赋形剂获得的稳定的非晶形 甲磺酸伊马替尼制剂。
[0057] 因此，本发明提供了：
[0058] (a)甲磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式，
[0059] (b)包含使甲磺酸伊马替尼的非晶形形式和非晶形甲磺酸伊马替尼稳定的制剂成 分，任选与至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，尤其是其中所述的制剂成分选 自固体分散体、环糊精复合物和与所选择的赋形剂的共研磨物；
[0060] (C)包含使甲磺酸伊马替尼的非晶形形式和非晶形甲磺酸伊马替尼稳定的制剂成 分，任选与至少一种药学上可接受的赋形剂的胶囊，其包含相当于50mg-200mg甲磺酸伊马 替尼的用量的稳定的非晶形甲磺酸伊马替尼，且任选其中壳包含明胶，和/或其中壳包含 二氧化钛和/或其中壳包含红氧化铁。在这类胶囊中，胶囊填充物与胶囊壳的重量比约为 100 : 25-100 : 50,尤其是 100 : 30-100 : 40;
[0061] (d)包含使甲磺酸伊马替尼的非晶形形式和非晶形甲磺酸伊马替尼稳定的制剂 成分，任选与至少一种药学上可接受的赋形剂的片剂，特别是包含相当于100mg、400mg或 SOOmg甲磺酸伊马替尼的用量的稳定的非晶形甲磺酸伊马替尼；
[0062] (e)在适当的溶剂中包含使甲磺酸伊马替尼的非晶形形式和非晶形甲磺酸伊马替 尼稳定的湿法共研磨制品，任选与至少一种药学上可接受的赋形剂的混悬液，特别是包含 相当于100mg、400mg或800mg甲磺酸伊马替尼的用量的稳定的非晶形甲磺酸伊马替尼； [0063] (f)甲磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式在制备用于治疗选自转移性不能手术的 GIST、晚期慢性髓样白血病、新诊断的慢性髓样白血病、儿科费城染色体阳性慢性髓样白血 病、费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（ALL)、多形性胶质母细胞瘤、隆凸性皮肤纤维肉 瘤（DFSP)、嗜酸细胞过多综合征（HES)和慢性骨髓单核细胞性白血病（CMML)的疾病的药物 中的用途；
[0064] (g)在有需要的温血动物中治疗选自转移性不能手术的GIST、晚期慢性髓样白血 病、新诊断的慢性髓样白血病、儿科费城染色体阳性慢性髓样白血病、费城染色体阳性急性 淋巴细胞白血病（ALL)、多形性胶质母细胞瘤、隆凸性皮肤纤维肉瘤（DFSP)、嗜酸细胞过多 综合征（HES)和慢性骨髓单核细胞性白血病（CMML)的疾病的方法，包括对所述的动物施用 对相应疾病为治疗有效的用量的甲磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式；和 [0065] (h)使甲磺酸伊马替尼的非晶形形式保持稳定的制剂成分作为中间体在制备包含 甲磺酸伊马替尼的非晶形形式的药物组合物中的用途。
[0066] 下列实施例例证本发明，但不限定其范围。如下所列的实施例描述了其中在 40°C /75% RH下储存Imo.后未检测到结晶药物的制剂。
[0067] 实施例1
[0068] 本