实施例列出了非晶形甲磺酸伊马替尼的有代表性的固体分散体组合物（表1) 并且描述了制备本发明的固体分散体。
[0069] 如下使用高效筛选技术（HTS)将甲磺酸伊马替尼（β晶型）配制成固体分 散体。首先将一定量的甲磺酸伊马替尼溶于合适的溶剂（95%乙醇或丙酮：乙醇：水 (50 : 40 : 10)而得到储备溶液（25mg/mL)。然后使足够体积的该溶液（40-200 μ L)配入 96-孔平板HTS Crissy Platform的各孔以便将所需量的甲磺酸伊马替尼（l-5mg)递送至 各孔。然后将溶剂蒸发至干。将一定量的每种赋形剂溶于或悬浮于合适的溶剂中（95%乙 醇或丙酮：乙醇：水（50 : 40 : 10))以便得到储备溶液（25mg/mL)。然后将足够体积的 赋形剂储备溶液（40-360 yL)加入到包含一定量的甲磺酸伊马替尼的各孔中。混合各孔中 的内含物并且将溶剂蒸发至干。使用X-射线粉末衍射（XRPD)扫描96-孔平板以便监测在 40°C /75% RH下储存前和Imo.后存在的结晶甲磺酸伊马替尼。
[0070] 表1-通过溶剂蒸发法制备的甲磺酸伊马替尼非晶形的有代表性的固体分散体组 合物。
[0071]
[0073] TPGS JO_Eudragit?L-100-55/Solutol HS 15 48 / 2 95% 乙醇
[0074] 实施例2
[0075] 本实施例列出了环糊精-甲磺酸伊马替尼复合物的有代表性的组合物（表2)并 且例证了制备本发明的该组合物。
[0076] 使用HTS技术，如下按照实施例1中所述的说明，稍加修改制备环糊精-甲磺酸 伊马替尼复合物。将一定量的甲磺酸伊马替尼、一定量的每种环糊精和一定量的每种额外 的赋形剂溶于95 %乙醇而得到每种成分各自的储备溶液。然后将足够体积的甲磺酸伊马 替尼储备溶液加入到各孔中，随后蒸发至干，在各孔中得到所需量的甲磺酸伊马替尼。向各 孔中加入足够体积的环糊精储备溶液（β-环糊精或羟丙基-β-环糊精）和额外的赋形 剂储备溶液（如果存在于制剂中），随后蒸发至干。使用XRro扫描96-孔平板以便监测在 40°C /75% RH下储存前和Imo.后存在的结晶甲磺酸伊马替尼。
[0077] 表2-环糊精-甲磺酸伊马替尼复合物的有代表性的组合物
[0078]
[0079] 实施例3
[0080] 本实施例列出了有代表性的干法共研磨的甲磺酸伊马替尼-赋形剂组合物（表3) 并且例证了制备本发明的该组合物。
[0081] 如下将甲磺酸伊马替尼（非晶形形式）与赋形剂在干燥状态下共研磨。在启动研 磨实验前将甲磺酸伊马替尼和赋形剂掺合物（总量2. 5g)与氧化锆珠（5g，直径3_)在半 敞开脱步勒混合机上混合l〇min。然后将足量的甲磺酸伊马替尼/赋形剂/氧化锆珠掺合物 (3. 75g)转入振动磨的研磨容器并且在环境温度和1000 rpm下研磨2小时。在40°C /75% RH下储存前和lmo.后通过XRH)分析最终的粉末。
[0082] 表3-有代表性的干法共研磨的甲磺酸伊马替尼-赋形剂组合物
[0083]
[0084] 实施例4
[0085] 本实施例例证了湿法共研磨的甲磺酸伊马替尼-赋形剂组合物并且例证了制备 本发明的该组合物。
[0086] 如下将甲磺酸伊马替尼（非晶形形式）与赋形剂在在分级分离的椰子油 (Miglyoil 812$)中共研磨。将下列赋形剂加入到包含8〇g Miglyoil 812?的玻璃容器 中：
[0087] I. 92g普流罗尼克F-68
[0088] 0· 08g十二烷基硫酸钠（SDS)
[0089] 使用常规的螺旋桨式混合器在环境温度下搅拌所得混合物，直到获得均匀的赋形 剂混悬液为止。随后向该混悬液中加入2g甲磺酸伊马替尼，随后搅拌至获得均匀分散液。 然后将所得混悬液转入DYN0-MILL玻璃容器并且加入170g玻璃珠（0. 75-lmm)。在下列操 作条件下进行研磨6h :搅拌器速度3200rpm，用水冷却夹套。
[0090] 在40 °C /75% RH下储存前和Imo.后通过XRPD分析最终的共研磨产物。
[0091] 实施例5
[0092] 本实施例列出了通过熔化挤出法制备的非晶形甲磺酸伊马替尼的有代表性的固 体分散体组合物（表4)。
[0093] 如下掺合甲磺酸伊马替尼（非晶形形式）与赋形剂。在启动挤压实验前用研钵和 研棒制备包含50wt%甲磺酸伊马替尼和50wt%赋形剂的掺合物（列在表4中）。然后将该 掺合物转入Haake小型实验室挤出机的挤出容器并且就Eudragit L100-55和PVPK30而言 分别在165°C和170°C下加工X小时。使用研钵和研棒粉碎最终的挤出物并且在40°C /75% RH下储存前和lmo.和4mo.后通过XRH)和DSC进行分析。
[0094] 表4-通过熔化挤出法制备的甲磺酸伊马替尼的有代表性的固体分散体组合物
[0095]
【主权项】
1. 甲磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式。2. 药物组合物，其包含使甲磺酸伊马替尼的非晶形形式和非晶形甲磺酸伊马替尼保持 稳定的制剂成分，任选与至少一种药学上可接受的载体。3. 根据权利要求2的药物组合物，其中所述的制剂成分选自固体分散体、环糊精复合 物和与所选择的赋形剂的共研磨物。4. 根据权利要求3的药物组合物，其中所述的制剂成分为固体分散体。5. 根据权利要求3的药物组合物，其中所述的制剂成分为环糊精复合物。6. 根据权利要求2-5中任意一项的药物组合物，其为胶囊。7. 根据权利要求6的胶囊，其包含相当于50mg和200mg之间的甲磺酸伊马替尼的用量 的稳定的非晶形甲磺酸伊马替尼。8. 根据权利要求7的胶囊，其中所述的壳包含明胶。9. 根据权利要求7的胶囊，其中所述的壳包含二氧化钛。10. 根据权利要求7的胶囊，其中所述的壳包含红氧化铁。11. 根据权利要求7的胶囊，其中胶囊填充物与胶囊壳的重量比约为 100 ： 25-100 ： 50〇12. 根据权利要求7的胶囊，其中胶囊填充物与胶囊壳的重量比约为 100 ： 30-100 ： 40〇13. 根据权利要求2-5中任意一项的药物组合物，其为片剂。14. 根据权利要求13的片齐[|，其包含相当于100mg、400mg或800mg甲磺酸伊马替尼的 用量的稳定的非晶形甲磺酸伊马替尼。15. 根据权利要求1的甲磺酸伊马替尼稳定的非晶形形式在制备用于治疗选自转移性 不能手术的GIST、晚期慢性髓样白血病、新诊断的慢性髓样白血病、儿科费城染色体阳性慢 性髓样白血病、费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（ALL)、多形性胶质母细胞瘤、隆凸性 皮肤纤维肉瘤（DFSP)、嗜酸细胞过多综合征（HES)和慢性骨髓单核细胞性白血病（CMML)的 疾病的药物中的用途。16. 在有需要的温血动物中治疗选自转移性不能手术的GIST、晚期慢性髓样白血病、 新诊断的慢性髓样白血病、儿科费城染色体阳性慢性髓样白血病、费城染色体阳性急性淋 巴细胞白血病（ALL)、多形性胶质母细胞瘤、隆凸性皮肤纤维肉瘤（DFSP)、嗜酸细胞过多综 合征（HES)和慢性骨髓单核细胞性白血病（CMML)的疾病的方法，包括对所述的动物施用对 相应疾病为治疗有效的用量的根据权利要求1的甲磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式。17. 使甲磺酸伊马替尼的非晶形形式稳定的作为中间体的制剂成分在制备包含甲磺酸 伊马替尼的非晶形形式的药物组合物中的用途。
【专利摘要】本发明涉及4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺的甲磺酸加成盐的稳定非晶形形式，包含该晶型的药物组合物，诸如胶囊或片剂，这类晶型在诊断方法或优选在治疗温血动物，尤其是人中的用途和作为中间体使甲磺酸伊马替尼非晶形形式保持稳定的制剂成分在制备药物组合物中的用途。
【IPC分类】A61P35/00, A61K31/506, A61K9/48, A61K9/20, A61P35/02, C07D401/04, A61K47/40
【公开号】CN104910134
【申请号】CN201510228051
【发明人】E·贡萨尔维斯, O·卡尔布, M·马兹, W·维尔特, J·P·拉卡什曼
【申请人】诺华股份有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2008年6月5日
【公告号】CA2687741A1, CN101678023A, EP2000139A1, EP2305263A1, EP2305263B1, US20100178336, US20130022672, US20130225598, US20140323495, WO2008154262A1