一种制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成技术领域，具体而言涉及制备利伐他班的中间体4-(4-氨基 苯基）-3-吗啉酮的制备方法。
【背景技术】
[0002] 4- (4-氨基苯基）-3-吗啉酮化学式如下：
[0004] 4-(4_氨基苯基）-3_吗啉酮是新型抗凝剂利伐沙班的重要中间体之一。利伐沙 班（Rivaroxaban)由德国拜耳公司开发，是全球第一个可以直接口服的Xa因子抑制剂，用 于防治血栓。利伐沙班是一种高度选择性的Xa因子直接抑制剂，通过抑制凝血因子Xa从 而阻止凝血级联系统的内在和外在通路，从而抑制凝血酶血栓的形成。
[0005] 4-(4-氨基苯基）-3-吗啉酮目前已有的制备方法有如下几种：
[0006] 路线一：中国专利申请公开说明书CN102603665A，其反应路线如下：
[0008] 路线二：中国专利CN200480026537.X，其反应路线如下：
[0009]
[0010]路线三：2004 年在Bioorganic&MedicinalChemistryLetters上报道的文章ChlorothiophenecarboxamidesasPlsurrogatesofinhibitorsofbloodcoagulation factorXa中介绍的合成路线如下：
[0012] 路线四：W00147919中公开合成的路线如下：
[0014] 路线五：CN200480022581. 3报道了N-芳基吗啉酮的制备方法，反应路线如下：
[0015]
[0016] 上述合成方法中基本都需要先通过氧化制备硝基，然后再利用贵重金属钯对硝基 进行催化还原来制备氨基，最终得到4- (4-氨基苯基）-3-吗啉酮，此类方法原料成本高，大 规模工业化生产具有一定的安全隐患。
【发明内容】
[0017] 为解决上述现有技术中存在的各种问题，本发明提供一种利伐沙班中间体 4-(4-氨基苯基）-3-吗啉酮的制备方法。
[0018] 具体而言，本发明提供的制备4-(4-氨基苯基）-3-吗啉酮的方法包括：使式III 所示的化合物经环合反应得到4-(4-氨基苯基）-3-吗啉酮(式IV):
[0020] 其中，X为卤素，优选为氯或溴，更优选为氯。
[0021] 上述环合反应通常是在缚酸剂存在的条件下进行的，所述缚酸剂可以是碳酸钠和 /或碳酸钾，优选为碳酸钾。
[0022] 上述环合反应可以使用相转移催化剂进行催化，所述相转移催化剂可以是四丁基 溴化铵、四丁基氯化铵或四丁基硫酸氢，优选为四丁基溴化铵。
[0023] 上述环合反应的温度为_5°C至55°C;优选为0°C至20°C。
[0024] 上述环合反应的溶剂可选自下列溶剂中的一种或多种：二氯甲烷、氯仿、二甲苯、 甲苯；优选为二氯甲烷。
[0025] 上述环合反应的反应时间为2-10小时；优选为3-5小时。
[0026] 上述环合方法是基于式III化合物进行的，而式III化合物可通过如下方法制备 得到：在合适的实验条件下，以1，4-二氨基苯(式I)和2_(2_卤代乙氧基）乙酰卤(式II) 为起始原料，加入缚酸剂，经单取代反应后得到式III所示的化合物，如下所示：
[0027]
[0028] 上述反应式中，所述X基团为卤素，优选为氯或溴，更优选为氯。
[0029] 上述制备式III化合物的方法中，所述的缚酸剂可为吡啶或4-二甲氨基吡啶 (DMAP)，更优选为吡啶。
[0030] 上述制备式III化合物的方法中，可采用四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯和/ 或乙醚等非质子性溶剂作为所述单取代反应的溶剂，更优选为四氢呋喃。
[0031] 上述制备式III化合物的方法中，起始原料1，4-二氨基苯(式I)与2-(2-卤代乙 氧基)乙酰卤(式II)的摩尔比优选为3~30 : 1，更优选为5~10 : 1。摩尔比过大会增 加原料成本，摩尔比过小则会导致双取代副产物增多。
[0032] 上述制备式III化合物的方法中，所述单取代反应的反应温度为0°C到50°C，更优 选为10°C到20°C。
[0033] 进一步的，上述制备式III化合物的方法具体可以是：将1，4-二氨基苯和缚酸剂 溶于反应溶剂中，然后滴加2_(2_卤代乙氧基）乙酰卤(式II)溶液进行反应，滴加时间为 1~10小时，更优选为2~5小时。
[0034] 本发明与现有技术相比具有以下优势：
[0035] 1.本发明提供了一种制备4_(4_氨基苯基）_3_吗啉酮的新方法。
[0036] 该方法基于一种新的利伐沙班中间体N-(4_氨基苯基）-2-(2_卤代乙氧基）乙酰 胺(式III)，该中间体N-(4-氨基苯基）-2-(2-卤代乙氧基）乙酰胺(式III)是本发明首 次得到的新化合物，且其制备方法是一种以化合物1，4-二氨基苯(式I)和化合物2-(2-卤 代乙氧基）乙酰卤(式II)为起始原料，加入缚酸剂，经单取代后得到式III化合物的新方 法。所述制备方法操作简便，并且所得产物纯度好，收率高，可以高达85%左右，本发明优选 方案收率更是可以高达90%以上，适合工业化大生产。在此基础上，经过中间体N-(4-氨基 苯基）-2-(2-卤代乙氧基）乙酰胺（式III)环合反应制备4-(4-氨基苯基）-3-吗啉酮的 方法收率_，可_达87%左右，所制得的4- (4-氨基苯基）_3_吗啉酮的纯度好，特别是本发 明的优选的技术方案的纯度可高达90%以上；并且在制备过程避免了使用昂贵的金属钯进 行硝基还原，操作简便，适合工业化生产。
[0037] 2.基于本发明的制备4_(4_氨基苯基）_3_吗啉酮的方法，本发明还提供了一种制 备4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基）-2_氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮(式VII) 的新方法。
[0038]
[0039] 由上述方法制得的中间体4- (4-氨基苯基）-3-吗啉酮(式IV)与（R) -2-(氯甲 基）环氧乙烷发生开环反应制得中间体V，中间体V再与邻苯二甲酰亚胺化钾反应制得中间 体VI，中间体VI与N，N' -羰基二咪唑反应，然后脱去氨基保护，制得利伐沙班关键中间体 VII。所述方法制得的4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基）-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗 啉-3-酮的纯度好，收率高，从中间体III至中间体VII的摩尔总收率可高达61%左右；并 且本发明在制备过程避免了使用昂贵的金属钯进行硝基还原，操作简便，适合工业化生产。
[0040] 3.本发明最后提供了一种制备利伐沙班的新方法。
[0041] 上述中间体VII与2-氯甲酰-5-氯噻吩进行取代反应，制得利伐沙班：
[0043] 基于本发明方法，最终制得的利伐沙班的纯度好；并且本发明在制备过程避免了 使用昂贵的金属钯进行硝基还原，操作简便，适合工业化生产。
[0044] 4.本发明制备利伐沙班路的方法线短，收率高，污染小，制备过程避免了使用昂贵 的金属钯进行硝基还原，适合工业化生产。
[0045] 5.利用本发明制备利伐沙班收率高，从化合物III经一系列反应制得最终产物利 伐沙班的摩尔总收率可高达52%左右。
【具体实施方式】
[0046] 以下通过【具体实施方式】的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限 制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本 发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
[0047] 在以下实施例中，HPLC检测所用仪器可以是(例如）日本岛津公司生产的Shimadzu LC-20A。纯度的计算方法采用的是面积归一法；纯度以及ee值的测定方法可参见中国药典 (2010版）第二部附录VD;摩尔收率的计算公式为：（产物摩尔数/主原料摩尔数）X100%。 质谱检测所用仪器可为美国ABSCIES公司的API5500型液相色谱质谱联用仪。NMR检测所 用仪器可为BRUKER公司的AM400MHZ型核磁共振仪。
[0048] 在以下实施例中，1，4-二氨基苯可得自上海金锦乐实业有限公司；2-(2-氯代乙 氧基)