. 33 (s, 2H), 7· 04 ~7. 06(m, 2H), 7· 11 ~7. 13(m, 2H), 7· 41 ~7. 44(m, 2H), 7· 48 ~7. 54(m, 2H).
[0071] 产物I为非马沙坦钾盐三水合物。质谱图（图2)所示样品的质荷比为501. 22,与 非马沙坦的质荷比相同；同时，元素分析仪的结果为，C 54. 78%，H 6. 12%，N 16. 16%，与 非马沙坦钾盐三水合物的分子式C27H36KN7O 4S相符；此外，热重分析仪的结果（图3)所示， 脱水率为9. 011%，与理论值9. 09%相吻合。
[0072] 实施例4
[0073] (1)化合物IV的制备
[0074] 起始原料I :2-(2- 丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基）-N，N-二甲基乙酰胺
[0075] 起始原料2 :N-(三苯基甲基）-5_ (4' -溴甲基联苯-2-基）四氮唑
[0076] 在2000mL反应瓶中加入80g起始原料1，1000 mL乙酸乙酯，120mLDMF，搅拌下降 温至7°C，加入3g氢化锂，保温搅拌40min，加入250g起始原料2,加完后，升温至50°C，保 温反应95h，保温反应结束后，降温至:TC，搅拌，有大量固体析出，过滤，滤饼乙酸乙酯洗涤 后，55 °C干燥，得到类白色固体208g，收率：89. 7 %。
[0077] (2)化合物III制备
[0078] 在3000mL反应瓶中加入化合物IV 210g，四氢呋喃800mL，乙醇800mL，搅拌下室温 滴加10%盐酸800mL，固体慢慢溶清，加完后，室温反应7小时，TLC检测（二氯甲烷：甲醇 =15:1)反应完全，降温至7°C左右，滴加10%氢氧化钠水溶液，调节pH = 7. 8,过滤，滤液 旋转浓缩，蒸出四氢呋喃和乙醇，得到的产物加入3200mL水，搅拌溶解后，冰浴下滴加10 % 盐酸调节pH = 2. 2，有大量白色固体析出，冰浴搅拌4小时，过滤，水洗，滤饼55 °C干燥。得 至Ij 97g白色固体，收率：65. 1%。
[0079] (3)化合物II (非马沙坦）的制备
[0080] 在2000mL反应瓶中加入90g化合物III，500mL甲苯，500mL四氢呋喃，500mL乙腈， 300mL二氯甲烷，加入劳森试剂100g，搅拌升温至60°C，保温反应8h，TLC检测（二氯甲烷： 甲醇=9:1)，反应完全后，降温至室温，过滤，滤液旋转浓缩至干，加入乙酸乙酯1000 mLdK lOOOmL，升温至回流4小时，降温至室温，过滤，滤饼乙酸乙酯洗涤，65°C干燥，得到类白色 固体70g，收率：75· 3%。
[0081] (4)目标产物I (非马沙坦钾盐三水合物）的制备
[0082] 在2000mL反应瓶中加入65g化合物II，1300mL异丙醇，搅拌下滴加氢氧化钾水溶 液（l〇g氢氧化钾溶于60mL水），滴加完毕后搅拌升温至回流，保温反应5h，反应完全后，降 温至室温，过滤，滤饼异丙醇洗涤，65°C干燥，得到白色固体：58g，收率：75. 3%。
[0083] 1H NMR (400MHz，MeOD)，δ (ppm) : 〇· 73 ~1. 06 (m，3H)，1. 33 ~1. 42 (m，2H)，1. 59 ~ I. 67 (m，2H)，2· 28 (s，3H)，2· 65 ~2· 69 (m，2H)，3· 51 (s，6H)，3· 88 (s，2H)，5· 33 (s, 2H)，7· 04 ~7. 06(m，2H)，7· 11 ~7. 13(m，2H)，7· 41 ~7. 44(m，2H)，7· 48 ~7. 54(m，2H).
[0084] 产物I为非马沙坦钾盐三水合物。质谱图（图2)所示样品的质荷比为501. 22,与 非马沙坦的质荷比相同；同时，元素分析仪的结果为，C 54. 75%，H 6. 11%，N 16. 32%，与 非马沙坦钾盐三水合物的分子式C27H36KN7O 4S相符；此外，热重分析仪的结果（图3)所示， 脱水率为9. 011%，与理论值9. 09%相吻合。
【主权项】
1. 非马沙坦钾盐三水合物的制备方法，包括以下反应步骤： (1) 2- (2- 丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基）-N，N-二甲基乙酰胺与N-(三苯基甲 基）-5_(4' -溴甲基联苯-2-基）四氮唑反应得到化合物IV ;(2) 化合物IV水解得到化合物III ;(3) 化合物III与劳森试剂发生硫代酰胺化反应得到化合物II ;(4) 化合物II与氢氧化钾发生成盐反应得到目标产物I非马沙坦钾盐三水合物。2. 如权利要求1所述非马沙坦钾盐三水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤 (1)2- (2-丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基）-N，N-二甲基乙酰胺与N-(三苯基甲 基）-5_(4' -溴甲基联苯-2-基）四氮唑是在催化剂为碱金属氢化物、溶剂为N，N-二甲基 甲酰胺和乙酸乙酯的混合液中反应。3. 如权利要求2所述非马沙坦钾盐三水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（1)碱 金属氢化物为氢化锂。4. 如权利要求1或2所述非马沙坦钾盐三水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤 (1)先加入2-(2- 丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺和溶剂，搅拌下降 温至O~10°C，再加入催化剂，保温搅拌15~45min，最后加入N-(三苯基甲基）-5-(4' -溴 甲基联苯-2-基）四氮唑，升温至45~65°C，保温反应90~120h，反应完全后降温至O~ l〇°C，搅拌，析晶，过滤，洗涤，40~60°C干燥得化合物IV。5. 如权利要求1所述非马沙坦钾盐三水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（2)化 合物IV是在酸性条件下反应，且反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的任一种或两种以上的 混合液。6. 如权利要求5所述非马沙坦钾盐三水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（2)使 用盐酸创造酸性条件且所述化合物IV与盐酸的摩尔比为1:1~1:10 ;所述反应溶剂为四氢 呋喃，反应时间5~8h。7. 如权利要求1所述非马沙坦钾盐三水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（2)反 应完全，降温至0~l〇°C，调节pH至7~8,过滤，滤液旋转浓缩去除有机溶剂，加水，搅拌 溶解后冰浴调节PH至1~3,冰浴搅拌2. 5~5h，过滤，水洗，滤饼50~70°C干燥，得到化 合物III。8. 如权利要求1所述非马沙坦钾盐三水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（3)化 合物III与劳森试剂在溶剂为甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的任一种或两种以上的混合 液中反应；所述化合物III与劳森试剂的摩尔比为1:0. 5~1:2。9. 如权利要求1所述非马沙坦钾盐三水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（3)化 合物III与劳森试剂反应时，搅拌升温至40~90°C，保温反应6~9h ;反应完全后，降温至室 温，过滤，滤液旋蒸至干，加入乙酸乙酯溶解后，加水搅拌，升温至回流2~5h，降温至室温， 析出固体，过滤，洗涤，50~70 °C干燥，得到化合物II。10. 如权利要求1所述非马沙坦钾盐三水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（4) 化合物II与氢氧化钾在溶剂为异丙醇与水或丙酮与水的混合液中反应；所述化合物II与氢 氧化钾的摩尔比为1:1~1:2 ;所述反应物滴加完毕后升温至回流，保温反应4~7h，反应 完全后，降温至室温，析晶，过滤，洗涤，50~70°C干燥，得到目标产物I。
【专利摘要】本发明公开了一种非马沙坦钾盐三水合物的制备方法，是将起始原料1（2-（2-丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基）-N,N-二甲基乙酰胺）与起始原料2（N-(三苯基甲基)-5-(4ˊ-溴甲基联苯-2-基)四氮唑）在碱金属氢化物的存在下，在乙酸乙酯和DMF混合溶剂中反应得到化合物Ⅳ；化合物Ⅳ在酸性条件下水解脱掉保护基得到化合物Ⅲ；化合物Ⅲ与劳森试剂发生硫代酰胺化反应得到化合物Ⅱ；化合物Ⅱ与氢氧化钾在异丙醇与水混合物中发生成盐反应得到目标产物Ⅰ。本发明工艺原料易得，室温反应条件温和，经济环保，操作简便，很大程度上也降低了工艺成本，易于实现工业生产。
【IPC分类】C07D403/10
【公开号】CN105061405
【申请号】CN201510470818
【发明人】曹明成
【申请人】合肥创新医药技术有限公司
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年8月4日