4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体而言涉及一种新的用于合成利伐沙班关键中 间体（S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉）苯基）恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1，3-二酮 和/或利伐沙班的中间体4-(4-甲氨烯基苯基）-3-吗啉酮及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 血栓症，即局部血液凝块形成。其中动脉血栓可导致如心肌梗塞、中风、急性冠状 动脉综合症和外周动脉疾病等。动静脉血栓是引发心血管疾病的发病和死亡的首要原因， 同时也是癌症患者死亡的首要原因之一。传统的抗凝药物肝素和华法林是治疗和预防动 脉、静脉血栓的常规方法，大规模临床试验和临床应用确立了其传统抗凝药物的地位。但肝 素为胃肠外给药，病人依从性差，不适合长期使用。
[0003] 利伐沙班（Rivaroxaban)化学名为：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧 代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基）-2-噻吩甲酰胺，其化学结构式如下：
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[0005] (S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉）苯基）恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二 酮是制备利伐沙班的关键中间体，其结构式如下：
[0006]
123 利伐沙班（Rivaroxaban)是由拜耳公司和强生公司共同研发的一种高效的FXa抑 制剂，2008年首先在加拿大上市，是全球第一个可以直接口服的FXa因子抑制剂，用于防治 血栓。 2 现阶段（S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉）苯基）恶唑烷-5-基]甲基}异吲 哚-1，3-二酮以及利伐沙班的合成路线主要有以下几种： 3 一、专利W02001047919公开了以4-(4-氨基苯基）-3-吗啉酮为原料，经开环、环 合，得到利伐沙班关键中间体4- {4-[ (5S) -5-(氨基甲基）-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基] 苯基}吗啉-3-酮，进一步再制备成利伐沙班，反应路线如下：
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[0011] 该方案中使用了有毒的DMAP等试剂，并需要柱色谱来进行分离，收率低。
[0012] 二、专利W02005068456公开了以4-(4-氨基苯基）-3-吗啉酮为原料，经开环、环 合，得到利伐沙班关键中间体4- {4-[ (5S) -5-(氨基甲基）-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基] 苯基}吗啉-3-酮盐酸盐，然后进一步制利伐沙班的方法，其反路线如下：
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[0014] 该路线避免了使用DMP等有毒试剂，也无需用色谱柱分离，但收率仍然很低，只 有 65.9%。
[0015] 三、W02009023233公开了利用吗啉与对氟硝基为起始原料，经缩合得到4-吗啉硝 基苯，再用高锰酸钾氧化制得4-吗啉酮基硝基苯，再经催化加氢等步骤最后与2-氯-噻 吩-5-甲酰氯在吡啶催化下制得利伐沙班，其反应路线如下：
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[0017] 上述方法合成路线较长，总收率偏低导致成本高。
[0018] 四、US2007157456和W02006055951报道了以氯乙酸乙酯和氨基乙醇为原料，通过 以下路线合成利伐沙班：
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[0020] 上述方法需要进行手性分离，成本高，收率低，不适合大规模生产。
[0021] 五、CN1852902A报道了以苯胺为原料，与氯乙醇在水溶液中回流反应制得2-苯氨 基乙醇，与氯乙酰氯在碱性条件下反应制得4-苯基-3-吗啉酮，经硝化、催化氢化、与环氧 化物开环等步骤制得利伐沙班消旋体，再经手性柱拆分得到利伐沙班，反应路线如下：
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[0023] 上述路线同样存在需要色谱柱进行手性分离导致成本升高的问题。
【发明内容】
[0024] 为解决上述现有技术中存在的各种问题，本发明提供一种新的用于制备 (S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉）苯基）恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1，3-二酮和/或 利伐沙班的中间体及其制备方法。
[0025] 具体而言，本发明提供的用于制备（S)-2_{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉）苯基）恶唑 烷-5-基]甲基}异吲哚-1，3-二酮和/或利伐沙班的中间体，具有式III所示的结构：
[0026]
[0027] 本发明还提供了上述式III化合物的制备方法，是将4- (4-氨基苯基）-3-吗啉酮 (式II化合物）与甲醛反应制得4-(4-甲氨烯基苯基）-3_吗啉酮（式III):
[0028]
123 优选的，上述反应中式II化合物与甲醛的摩尔比为I : 1~5,更优选为 1 : 1.5~2. 5。摩尔比过高会导致反应不完全；摩尔比过低会增加原料成本。 2 优选的，上述反应的反应温度为KTC到40°C，更优选为20°C到30°C。温度过高会 导致杂质增多；温度过低会导致反应不完全。 3 优选的，上述反应的反应时间为1~8小时，更优选为2~5小时。反应时间过长 会导致杂质增多；时间过短会导致反应不完全。
[0032] 优选的，上述反应的反应溶剂是二氯甲烷、氯仿和/或乙醇，更优选为二氯甲烷。
[0033] 上述式II化合物可以参考欧洲专利EP1479675A1中公开的方法制备。
[0034] 通过本发明的式III化合物，可合成利伐沙班关键中间体 (S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉）苯基）恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1，3-二酮（式 VII)：
[0035]
[0036] 由4-(4-甲氨烯基苯基）-3_吗啉酮（式III)与（S)-{1_(氯甲酸酯 基）-2_ [2-(1，3-二氧异吲哚）基]乙基}卤化盐（式VI)通过环合反应制备利伐沙班关键 中间体（S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉）苯基）恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1，3-二 酮（式VII)。
[0037] 其中，式VI化合物的X为卤素（优选为氯或溴）；M为镁或锌。
[0038] 而式VI化合物是通过下述方法制备的：
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[0040] 上述反应式中，X代表卤素，优选为氯或溴；M为镁或锌。
[0041] 起始原料（S)-2-(2-卤代-2-羟基乙基）异吲哚-1，3-二酮（式IV)与三光气进行 酰化反应制得（S)-1-卤代-2-[2-(1，3-二氧异吲哚）基]乙基氯甲酸酯（式V) ; (S)-1-卤 代-2-[2-(1，3-二氧异吲哚）基]乙基氯甲酸酯（式V)经引发剂引发，在非质子性溶剂中， 与金属发生自由基反应制得（S)-{1_(氯甲酸酯基）-2-[2-(1，3_二氧异吲哚）基]乙基} 卤化盐（式VI)。
[0042] 进一步的，通过本发明的式III化合物可合成利伐沙班：对式VII化合物进行脱保 护反应，制得4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基）-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮 盐酸盐（式VIII);使式VIII与2-氯甲酰-5-氯噻吩进一步反应得到利伐沙班（式I)。
[0043]
[0044] 本发明与现有技术相比具有以下优势和积极效果：
[0045] 1.本发明首先提供了一种新的利伐沙班中间体4-(4-甲氨烯基苯基）-3_吗啉酮 (式III)及其制备方法。
[0046] 中间体4-(4-甲氨烯基苯基）-3_吗啉酮（式III)为本发明首次得到，其制备方 法是指以4-(4-氨基苯基）-3-吗啉酮为原料在适宜实验条件下，经与甲醛反应得到式III 所示的化合物。上述制备方法操作简便，所得中间体III纯度好，并且收率高达90%左右。
[0047] 2.本发明其次提供了另一种新的利伐沙班中间体（S)-I-卤代_2-[2-(1，3-二氧 异吲哚）基]乙基氯甲酸酯（式V)及其制备方法。
[0048] 中间体（S)-I-卤代-2-[2-(1，3_二氧异吲哚）基]乙基氯甲酸酯（式V)为本发 明首次得到，其制备方法是指以（S)-2-(2-卤代-2-羟基乙基）异吲哚-1，3-二酮（式IV) 为起始原料在有机碱催化下与三光气进行酰化反应，制得式V所示的化合物。上述制备方 法安全简便，所得中间体V纯度高，本步反应收率可以高达85%左右，特别是本发明的优选 技术方案的纯度可高达97%以上。
[0049] 3.本发明另外还提供了一种新的中间体（S)-{1_(氯甲酸酯基）-2-[2-(1，3_二氧 异吲哚）基]乙基}卤化盐（式VI)及其制备方法。
[0050] 该中间体（S)-{1_(氯甲酸酯基）-2-[2-(1，3_二氧异吲哚）基]乙基}卤化盐（式 VI) 为本发明首次得到，其制备方法是（S)-I-卤代_2-[2_(1，3-二氧异n引哚）基]乙基氯 甲酸酯（式V)经引发剂引发，在非质子性溶剂中与金属发生自由基反应制得（s)-{i-(氯 甲酸酯基）-2-[2-(1，3-二氧异吲哚）基]乙基}卤化盐（式VI)。上述制备方法成熟可 靠，能实现工业化大生产。
[0051] 4?本发明还提供了一种合成（S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉）苯基）恶唑 烷-5-基]甲基}异吲哚-1，3-二酮的新方法。
[0052] 该方法由中间体4-(4-甲氨烯基苯基）-3_吗啉酮（式III)与中间体（S)-{1_(氯 甲酸酯基）-2-[2-(1，3_二氧异吲哚）基]乙基}卤化盐（式VI)进行环合反应制备 (S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉）苯基）恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1，3