)HVR-L3,其包含与选自SEQIDN0:18、SEQIDN0:22和 SEQID勵：19的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或99%序列一致性的氨基酸序列。在一些实施方案中，含有与参照序列具有至少90%、 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的氨基酸序列的HVR包含 取代、插入或缺失，但包含那些氨基酸序列的抗体保留结合D因子的能力。在一些实施方案 中，在选自SEQIDNO: 13、SEQIDNO:25、SEQIDNO: 14、SEQIDNO: 15、SEQIDNO:20、 SEQIDNO：16^SEQIDNO:17^SEQIDNO：2USEQIDNO:23^SEQIDNO:18^SEQIDNO： 22和SEQIDNO:24的参照序列中总共有I至IO个氨基酸被取代、插入或缺失。在一些实 施方案中，本发明提供了包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个HVR的抗体，所述HVR 选自（a)HVR-Hl，其包含选自SEQIDNO: 13和SEQIDNO: 25的氨基酸序列；（b)HVR-H2,其 包含SEQIDNO: 14的氨基酸序列；（c)HVR-H3,其包含选自SEQIDNO: 15和SEQIDNO:20 的氨基酸序列；（d)HVR-Ll，其包含SEQIDN0:16的氨基酸序列；（e)的HVR-L2,其包含选 自SEQIDNO:17、SEQIDNO:21 和SEQIDNO:24 的氨基酸序列；和（f)HVR-L3,其包含选 自SEQIDNO: 18、SEQIDNO: 22 和SEQIDNO: 19 的氨基酸序列。
[0093]在一个方面，本发明提供了包含选自SEQIDNO:6、SEQIDNO:8、SEQIDNO: 10、 SEQIDNO:12的重链可变区的抗体。在一个方面，本发明提供了包含选自SEQIDNO:5、 SEQIDNO:7、SEQIDNO:9和SEQIDNO:11的轻链可变区的抗体。在一个方面，本发明 提供了包含含有SEQIDNO:6的重链可变区的抗体。在一个方面，本发明提供了包含含有 SEQIDNO:5的轻链可变区的抗体。在一个方面，本发明提供了包含含有SEQIDNO:6的 重链可变区和含有SEQIDNO:5的轻链可变区的抗体。在一个方面，本发明提供了包含含 有SEQIDNO:8的重链可变区的抗体。在一个方面，本发明提供了包含含有SEQIDNO:7 的轻链可变区的抗体。在一个方面，本发明提供了包含含有SEQIDNO:8的重链可变区和 含有SEQIDNO:7的轻链可变区的抗体。在一个方面，本发明提供了包含含有SEQIDNO: 10的重链可变区的抗体。在一个方面，本发明提供了包含含有SEQIDNO:9的轻链可变区 的抗体。在一个方面，本发明提供了包含含有SEQIDNO:10的重链可变区和含有SEQID NO:9的轻链可变区的抗体。在一个方面，本发明提供了包含含有SEQIDNO:12的重链可 变区的抗体。在一个方面，本发明提供了包含含有SEQIDNO:11的轻链可变区的抗体。在 一个方面，本发明提供了包含含有SEQIDNO:12的重链可变区和含有SEQIDNO:11的轻 链可变区的抗体。
[0094] 在一个方面，本发明提供了包含重链可变区的抗-D因子抗体，该重链可变区包含 与选自SEQIDN0:6、8、10和12的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、 96%、97%、98%或99%序列一致性的氨基酸序列。在一些实施方案中，与参照序列具有至 少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的氨基酸序列包 含取代、插入或缺失，但包含该氨基酸序列的抗体保留结合D因子的能力。在一些实施方案 中，在选自SEQIDNO:6、8、10或12的序列中，总共有1至10个氨基酸被取代、插入或缺 失。在一些实施方案中，所述取代、插入或缺失存在于HVR以外的区域（即在FR中）。在一 些实施方案中，抗-D因子抗体包含含有选自SEQIDNO:6、8、10或12的氨基酸序列的重链 可变区。
[0095] 在一些实施方案中，本发明提供了包含轻链可变区的抗-D因子抗体，该轻链可变 区包含与选自SEQIDN0:5、7、9和11的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、 95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的氨基酸序列。在一些实施方案中，与参照序列 具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的氨基酸 序列包含取代、插入或缺失，但包含那些氨基酸序列的抗体保留结合D因子的能力。在一些 实施方案中，在选自SEQIDNO:5、7、9和11的序列中，总共有1至10个氨基酸被取代、插 入或缺失。在一些实施方案中，该取代、插入或缺失存在于HVR以外的区域（即在FR中）。 在一些实施方案中，抗-D因子抗体包含具有选自SEQIDNO:5、7、9和11的氨基酸序列的 轻链可变区。
[0096] 抗-D因子抗体可以包含任何合适的框架可变区序列，条件是该抗体保留结合D因 子的能力。例如，在一些实施方案中，本发明的抗-D因子抗体包含的重链可变区框架序列 是VI. 4.1b+和JH4d的组合（参见图3)。在一些实施方案中，本发明的抗-D因子抗体包 含人亚组VII重链框架区共有序列。在一些实施方案中，本发明的抗-D因子抗体包含的重 链可变区框架序列包含FR1，其包含SEQIDNO:8的氨基酸1-25 ;FR2,其包含SEQIDNO:8 的氨基酸36-46 ;FR3,其包含SEQIDNO:8的氨基酸67-98 ;和FR4,其包含SEQIDNO:8的 氨基酸105-115。在这些抗体的一个实施方案中，所述重链可变区序列包含位点40和/或 88 (Kabat编号）处的取代。这些抗体的一个实施方案中，位点40为半胱氨酸（C)或丙氨酸 (A)和/或位点88为半胱氨酸（C)或丙氨酸（A)。在一些实施方案中，本发明的抗-D因子 抗体包含的轻链可变区框架序列是DPK4和JK2的组合（参见图4)。在一些实施方案中，本 发明的抗-D因子抗体包含人Kl(Kl)轻链框架共有序列。在一些实施方案中，本发明的 抗-D因子抗体包含的轻链可变区框架序列包含FR1，其包含SEQIDNO:7的氨基酸1-23 ; FR2,其包含SEQIDNO:7的氨基酸35-49 ;FR3,其包含SEQIDNO:7的氨基酸57-88 ;和 FR4,其包含SEQIDNO:7的氨基酸98-107。在这些抗体的一个实施方案中，所述轻链可变 框架序列包含位点15、43和/或104 (Kabat编号）处的一个或多个取代。这些抗体的一个 实施方案中，位点15为半胱氨酸（C)或缬氨酸（V)，位点43为半胱氨酸（C)或丙氨酸（A) 和/或位点104为缬氨酸（V)或亮氨酸（L)。
[0097] 进一步地，抗-D因子抗体可以包含任何合适的恒定区序列，条件是该抗体保留结 合D因子的能力。例如，在一些实施方案中，本发明的抗-D因子抗体至少包含重链恒定区 的一部分。在一个实施方案中，本发明的抗-D因子抗体包含a、S、e、Y或y重链的一 种或其组合的重链恒定区。取决于其重链恒定区（Ch)的氨基酸序列，免疫球蛋白可分为不 同的类别或同种型。存在五种类别的免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，分别具有命 名为a、S、e、Y和y的重链。基于在Ch序列和功能方面的相对微小的差别，将Y和 a类别进一步分成亚类，例如人表达下列亚类：IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgAl和IgA2。在 一个实施方案中，本发明的抗-D因子抗体包含的重链恒定区在对效应子功能（例如结合亲 和力）产生预期效果的氨基酸位点处包含取代。在一个实施方案中，本发明的抗-D因子抗 体包含的重链恒定区在对效应子功能（例如结合亲和力）不产生预期效果的氨基酸位点处 包含取代。在一个实施方案中，本发明的抗-D因子抗体包含IgG类型（例如IgGUIgG2、 IgG3或IgG4)的重链恒定区，并且进一步包含位点114(Kabat编号；相当于EU编号的118)、 168 (Kabat编号；相当于EU编号的172)、172(Kabat编号；相当于EU编号的176)和/或 228 (EU编号）处的取代。在一个实施方案中，本发明的抗-D因子抗体包含IgG(例如IgGU IgG2、IgG3或IgG4)类型的重链恒定区，并且进一步包含位点114处的取代，其中位点114 为半胱氨酸（C)或丙氨酸（A)，位点168为半胱氨酸（C)或丙氨酸（A)，位点172为半胱氨 酸（C)或丙氨酸㈧和/或位点228为脯氨酸（P)、精氨酸（R)或丝氨酸（S)。
[0098] 进一步地，例如在一些实施方案中，本发明的抗-D因子抗体包含轻链恒定区的至 少一部分。在一个实施方案中，本发明的抗-D因子抗体包含K或A轻链的一种或其组合 的轻链恒定区，因为基于轻链恒定区的氨基酸序列，来自任何脊椎动物物种的轻链可分类 到两种明显不同类型（称为k和A)中的一种。在一个实施方案中，本发明的抗-D因子 抗体包含的轻链恒定区在对效应子功能（例如结合亲和力）产生预期效果的氨基酸位点处 包含取代。在一个实施方案中，本发明的抗-D因子抗体包含的轻链恒定区在对效应子功能 (例如结合亲和力）不产生预期效果的氨基酸位点出包含取代。在一个实施方案中，本发 明的抗-D因子抗体包含K类型的轻链恒定区，并且进一步包含位点110、144、146和/或 168(Kabat编号）处的取代。在一个实施方案中，本发明的抗-D因子抗体包含K类型的轻 链恒定区，并且进一步包含位点110处的取代，其中位点110为半胱氨酸（C)或缬氨酸（V); 位点144的取代，其中位点144为半胱氨酸（C)或丙氨酸⑷；位点146的取代，其中位点 146为异亮氨酸⑴或缬氨酸（V);和/或位点168的取代，其中位点168为半胱氨酸（C) 或丝氨酸（S)。
[0099] 在一个方面，本发明提供了与小鼠抗166-32和/或人源化抗-D因子抗体克隆 #56、#111、#250或#416和/或包含人源化抗-D因子抗体克隆#56、#111、#250或#416的可 变区或HVR序列的抗体竞争的抗体。本发明还提供了与小鼠抗166-32和/或人源化抗-D 因子抗体克隆#56、#111、#250或#416和/或包含人源化抗-D因子抗体克隆#56、#111、 #250或#416的可变区或HVR序列的抗体结合相同表位的抗体。
[0100] 在一个实施方案中，本发明提供了抗-D因子抗体，其中该抗体对D因子的单价亲 和力（例如该抗体作为Fab片段对D因子的亲和力）较低，例如比嵌合抗体的单价亲和力 (例如该嵌合抗体作为Fab片段对D因子的亲和力）低至少1倍或2倍，该抗体包含SEQID NO:2的轻链可变区和SEQIDNO:1的重链可变区、或由SEQIDNO:2的轻链可变区和SEQ IDNO:1的重链可变区组成，或基本上由SEQIDNO:2的轻链可变区和SEQIDNO:1的重 链可变区组成。
[0101] 在一个实施方案中，本发明提供抗-D因子抗体，其中该抗体对D因子的二价亲和 力（例如该抗体作为IgG对D因子的亲和力）较低，例如比嵌合抗体的二价亲和力（例如 该嵌合抗体作为IgG对D因子的亲和力）低至少1倍或2倍，该抗体包含SEQIDNO:2的 轻链可变区和SEQIDNO:1的重链可变区、或由SEQIDNO:2的轻链可变区和SEQIDNO: 1的重链可变区组成，或基本上由SEQIDNO:2的轻链可变区和SEQIDNO:1的重链可变 区组成。
[0102] 在另一个实施方案中，本发明提供了抗-D因子抗体，其中该抗体对D因子的单价 亲和力（例如该抗体作为Fab片段对D因子的亲和力）较高，例如比嵌合抗体的单价亲和 力（例如该嵌合抗体作为Fab片段对D因子的亲和力）高至少1倍或2倍，该抗体包含SEQ IDNO:2的轻链可变区和SEQIDNO:1的重链可变区、或由SEQIDNO:2的轻链可变区和 SEQIDNO:1的重链可变区组成或基本上由SEQIDNO:2的轻链可变区和SEQIDNO:1的 重链可变区组成。
[0103] 在另一个实施方案中，本发明提供了抗-D因子抗体，其中该抗体对D因子的二价 亲和力（例如该抗体作为IgG对D因子的亲和力）较高，例如比嵌合抗体的二价亲和力（例 如该嵌合抗体作为IgG对D因子的亲和力）高至少1倍或2倍，该抗体包含SEQIDNO:2的 轻链可变区和SEQIDNO:1的重链可变区、或由SEQIDNO:2的轻链可变区和SEQIDNO: 1的重链可变区组成或基本上由SEQIDNO:2的轻链可变区和SEQIDNO:1的重链可变区 组成。
[0104] 在另一个实施方案中，本发明提供了抗-D因子抗体，其中该抗体以其单价形式对 D因子的亲和力（例如，该抗体作为Fab片段对D因子的亲和力）为I. 0nM(l. 0X10 9M)或 更高。在另一个实施方案中，本发明提供了抗-D因子抗体，其中该抗体以其单价形式对D 因子的亲和力（例如，该抗体作为Fab片段对D因子的亲和力）为0? 5nM(0. 5X 10 9M)或更 高。在另一个实施方案中，本发明提供抗-D因子抗体，其中该抗体以其单价形式对D因子 的亲和力（例如，该抗体作为Fab片段对D因子的亲和力）为I. 0pM(l. 0X10 12M)或更高。 在另一个实施方案中，本发明提供抗-D因子抗体，其中该抗体以其单价形式对D因子的亲 和力（例如，该抗体作为Fab片段对D因子的亲和力）为0? 5pM(0. 5X 10 12M)或更高。
[0105] 在另一个实施方案中，本发明提供了抗-D因子抗体，其中该抗体以其二价形式对 D因子的亲和力（例如，该抗体作为IgG对D因子的亲和力）为1.0 nM(LOXK) 9M)或更高。 在另一个实施方案中，本发明提供了抗-D因子抗体，其中该抗体以其二价形式对D因子的 亲和力（例如，该抗体作为IgG对D因子的亲和力）为0? 5nM(0. 5X10 9M)或更高。在另一 个实施方案中，本发明提供了抗-D因子抗体，其中该抗体以其二价形式对D因子的亲和力 (例如，该抗体作为IgG对D因子的亲和力）为1.0 pM(LOXIO12M)或更高。在另一个实施 方案中，本发明提供了抗-D因子抗体，其中该抗体以其二价形式对D因子的亲和力（例如， 该抗体作为IgG对D因子的亲和力）为0? 5pM(0. 5 X 10 12M)或更高。
[0106] 在另一个实施方案中，本发明提供了抗-D因子抗体，其中该抗体以其单价形式对 D因子的亲和力（例如，该抗体作为Fab片段对D因子的亲和力）在0? 5mM(0. 5X 10 6M) 和0.5pM(0.5X10 12M)之间。在另一个实施方案中，本发明提供了抗-D因子抗体，其中该 抗体以其单价形式对D因子的亲和力（例如，该抗体作为Fab片段对D因子的亲和力）在 15nM(15X109M)和0. lnM(0.1 XlO9M)之间。在另一个实施方案中，本发明提供了抗-D因 子抗体，其中该抗体以其单价形式对D因子的亲和力（例如，该抗体作为Fab片段对D因子 的亲和力）在5. 5nM(5. 5X10 9M)和InM(IXlO9M)之间。在另一个实施方案中，本发明提 供了抗-D因子抗体，其中该抗体以其单价形式对D因子的亲和力（例如，该抗体作为Fab 片段对D因子的亲和力）在0? 5pM(0. 5X10 12M)和2mM(2X10 12M)之间。
[0107] 在另一个实施方案中，本发明提供了抗