一种氟奋乃静盐酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及氟奋乃静盐酸盐及其中间体的制备，具体涉及中间体2-三氟甲基吩 噻嗪制备时，催化剂铁粉的使用，以及环合反应过程中〇. 5当量环合剂投料+回收套用原料 工艺方法的应用；中间体1_(3-氯丙基） -4_ (2-轻乙基）哌嗪的制备时，氯化氢气体成盐除 杂纯化工艺方法的运用；氟奋乃静盐酸盐的制备时，氢氧化钠无机碱氟酸剂+甲苯回流分 水工艺方法的运用。
【背景技术】
[0002] 氟奋乃静盐酸盐，化学名为4- [3- [2-(三氟甲基）-10H-吩噻嗪-10-基]丙 基]-1-哌嗪乙醇二盐酸盐，在临床上用作治疗精神疾病药物。以往生产反应过程中会有副 反应，产品质量不达标，增加生产成本。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供氟奋乃静盐酸盐的制备方法，成本低廉，产品质量高。为达 到上述目的，主要采用以下技术方案： (1) 2-三氟甲基吩噻嗪的制备：将氟灭酸加入反应瓶中，升高温度至180_190°C，待物 料全部融化后加入10%重量的铁粉，搅拌反应约2小时，经过减压蒸馏即可得到3-三氟甲 基二苯胺。将3-三氟甲基二苯胺、0. 5当量硫加入反应瓶内，加入催化剂碘，升高温度至185 -190°C，反应约1小时，经过甲苯重结晶即可得到中间体2-三氟甲基吩噻嗪，滤液中过量未 反应的3-三氟甲基二苯胺采用蒸馏方式回收套用。
[0004] (2)中间体1_(3_氯丙基）-4_(2_羟乙基）哌嗪的制备：将1，3_溴氯丙烷、甲 苯加入反应瓶，32-35 °C向反应瓶内滴加2倍当量的1- (2-羟乙基）哌嗪，滴加完毕后 32-35°C反应10小时，经过滤、氯化氢气体成盐除杂等后处理即可得到中间体1_(3_氯丙 基）-4- (2-羟乙基）哌嗪。
[0005] (3)氟奋乃静盐酸盐的制备：将2-三氟甲基吩噻嗪、甲苯、1倍重量的氢氧化钠加 入反应瓶中，加热到回流状态，向反应瓶中滴加中间体1.2当量的1-(3_氯丙基）-4-(2_羟 乙基）哌嗪的甲苯溶液，滴加完毕后反应8小时，整个反应过程中一直处于回流分水状态。 反应结束后经过减压蒸馏等后处理即可得到氟奋乃静盐基。将氟奋乃静盐基溶液无水4倍 重量的乙醇，向其中通入氯化氢气体，调节PH=2,经过滤、干燥等操作即可得到氟奋乃静盐 酸盐产品。
[0006] 本发明优化了其制备工艺，降低原料成本，提高了产品质量，所选择的合成路线如 u , 氟奋乃静盐酸盐的制备过程中，关键中间体2-三氟甲基吩噻嗪主要是以氟灭酸为起 始原料，经脱羧、环合两步反应制得。氟灭酸不适合采用羧酸钠在碱催化条件下高温脱羧， 过高的温度会导致氟灭酸分解。本发明采用过渡金属催化脱羧的方法，经实验证实，铁粉对 氟灭酸脱羧反应具有很好的催化效果。在环合反应中，为了减少副反应的发生，采用〇. 5当 量的环合剂投料量，过量未反应的原料采用蒸馏方式套用。实验证明，采用这种投料工艺， 不仅没有浪费原料，而且在反应结束后只需要简单的甲苯重结晶处理方法就可以得到高纯 度的2-三氟甲基吩噻嗪。中间体1- (3-氯丙基）-4- (2-羟乙基)哌嗪制备过程中采用过量的 1-(2_羟乙基）哌嗪作为缚酸剂，本发明采用氯化氢气体成盐的方法去除过量的1-(2_羟乙 基）哌嗪，减少了下一步缩合过程中副反应的发生，减少了后处理的难度，提高了原料利用 率。制备氟奋乃静的缩合反应中，本发明没有采用三乙胺等有机缚酸剂，而是采用氢氧化钠 无机碱作为缚酸剂。为了避免无机碱缚酸过程产生的水引发副反应，本发明采用甲苯作为 反应溶剂，反应过程中持续回流分水，及时除去缚酸过程产生的水分。
[0007] 本发明的优点在于：（1)选择低成本、效果好的铁粉作为氟灭酸脱羧反应催化 剂；0.5当量环合剂投料+回收套用原料工艺的运用，减少了副反应的发生，只需甲苯简 单重结晶即可获得高纯度的2-三氟甲基吩噻嗪。（2)为制备高质量的中间体1-(3_氯 丙基）-4-(2_羟乙基）哌嗪，在反应结束后，通入适量的氯化氢气体去除过量未反应的 1-(2_羟乙基）哌嗪，减少下一步缩合反应的副反应，降低了最终产品纯化难度。（3)在制 备氟奋乃静盐基时，选择氢氧化钠作为缚酸剂，同时以甲苯回流分水工艺，反应效果好，相 比有机碱缚酸剂更加环保。
【具体实施方式】
[0008] 以下典型反应用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单 替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
[0009] 实施例1 (1)2-三氟甲基吩噻嗪的制备：将100g (0. 356mol)氟灭酸加入反应瓶中，加热至 180-190°C，开启搅拌，待其完全融化后向反应瓶中加入10g(0. 178mol)铁粉，在180-190°C 温度下搅拌反应约2小时，反应结束后，反应液冷却到100°C时趁热将反应液倒入烧杯 中，铁粉留在反应瓶底部(可用水冲洗)。将反应液加入干净的反应瓶内减压蒸馏，收集 134-135°C (3mmHg)馏分，得到淡黄色液体3-三氟甲基二苯胺约67. 5g，收率约80%。
[0010] 将3-三氟甲基二苯胺60g (0.253mol)、升华硫8g (0.253mol)加入反应瓶中， 搅拌状态升温至130°C左右，待硫完全熔融后向反应瓶中加入3g碘单质，继续升温至 185-190°C，在此温度下反应约1小时。反应过程中有硫化氢气体放出，注意尾气吸收。反 应结束后，反应液冷却至100°C左右，向反应瓶中加入200g甲苯，升高温度至100°C左右，向 反应瓶中加入l〇〇g水，搅拌5分钟后趁热分层，水层弃去，甲苯层返回反应瓶，搅拌状态下 降温至15-18°C，过滤，滤液保留(待回收套用3-三氟甲基二苯胺)，滤饼采用真空60°C烘干 10小时，得到29g中间体2-三氟甲基吩噻嗪，收率约85% (按硫计算） (2) I-(3-氣丙基）(2-轻乙基）呢嘆的制备：将79g (0. 5mol)的1，3-漠氣丙烷、 320g甲苯加入反应瓶中，控制32-35°C条件下滴加130g (l.Omol) 1-(2_羟乙基）哌嗪，滴 加时间约2小时。滴加完毕后，32-35°C搅拌反应10小时，反应结束后，向反应体系通入氯化 氢气体，调节PH=8,过滤除去固体，滤液减压蒸馏浓缩除去甲苯溶剂和未反应完的1，3-溴 氯丙烷，得到粘稠状液体产物95g，收率约92%。
[0011] (3)氟奋乃近盐基的制备：将2-三氟甲基吩噻嗪28g (0. 105mol)、甲苯140g、粒 状氢氧化钠28g (0.7mol)投入反应瓶中，搅拌状态升温至回流状态（110-112°C)，在回流状 态下滴加26g(0. 126mol)的（1-(3_氯丙基）-4-(2_羟乙基）哌嗪与50g甲苯的混合溶液 溶液，滴加过程持续约1. 5小时。滴加完毕后，回流状态反应约8小时，整个回流过程注意 及时用分水器将体系水分除去。反应结束后，冷却至室温，过滤除去固体不溶物，150g纯化 水分三次洗涤有机相。向有机相加入l〇〇g的10%浓度盐酸水溶液，搅拌10分钟后静止分 层，弃去上层甲苯有机相，保留下层水相，用150g甲苯分两次洗涤水相。向水相中加入甲苯 140g，搅拌状态下滴加62g的20%的氢氧化钠溶液，过程中控制体系温度不超过45°C，滴加 完毕后，搅拌20分钟，静止分层，弃去下层水相，保留上层有机相，有机相用15g无水硫酸钠 干燥，减压蒸馏除去甲苯溶剂，残留物进行减压蒸馏，收集230°C (0. 5mmHg)馏分，得到33g 氟奋乃近盐基，收率72%。
[0012] (4)氟奋乃静盐酸盐的制备：将32g盐基溶于128g无水乙醇，搅拌完全溶解后向 体系通氯化氢气体，过程温度不超过20°C，当PH=2时停止通氯化氢气体，搅拌30分钟后过 滤，滤饼用50g无水乙醇洗涤，产品放入真空烘箱，45°C烘干10小时后得到氟奋乃静盐酸盐 36g，收率约95%。
[0013] 实施例2. (1) 2-三氟甲基吩噻嗪的制备：将500g (1. 78mol)氟灭酸加入反应瓶中，加热至 180-190°C，开启搅拌，待其完全融化后向反应瓶中加入50g (0. 89mol)铁粉，在180-190°C 温度下搅拌反应约2小时，反应结束后，反应液冷却到100°C时趁热将反应液倒入烧杯 中，铁粉留在反应瓶底部(可用水冲洗)。将反应液加入干净的反应瓶内减压蒸馏，收集 134-135°C (3mmHg)馏分，得到淡黄色液体3-三氟甲基二苯胺约346g，收率约82%。
[0014] 将3-三氟甲基二苯胺300g (1. 265mol)、升华硫40g