具有提高的药代动力学性能和麻醉性能的苯基乙酸酯类化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学领域，涉及取代的苯基己酸醋化合物，可用作短效镇静催眠剂，用 于麻醉和镇静。本发明还涉及包含送类化合物的药物组合物，使用送类化合物诱导或维持 麻醉或镇静的方法。
【背景技术】
[0002] 丙泊酪（propo化1)，即2,6-二异丙基苯酪是具有催眠性质的可注射麻醉剂。它能 够用于诱导和维持全身麻醉和镇静。丙泊酪输注后作用时间长又不可知，送种不可预知的 作用持续时间引起患者恢复时间不规则，多数患者苏醒时间长，可控性差，限制了它的应用 范围。
[000引丙泮尼地（propanidid),即[4-[化N-己基氨甲醜基）甲氧基]-3-甲氧基苯 基]-己酸丙醋，是另一种可注射的麻醉剂，它在美国W外的若干国家已被批准使用。它的 麻醉效果比丙泊酪短，恢复时间可预知。邱ontol是由Bayer提供的化ontol可注射的丙泮 尼地乳剂，由于过敏反应与1983年退出英国的市场。因而，尽管丙泮尼地有比丙泊酪更短 和更可预知的恢复时间。不过作为可注射的麻醉剂它还没有被广泛的接受。
[0004]
[0005] 专利W02004/037750在丙泮尼地的基础上开发了新一类化合物，其化合物通式为 (II)
[0006]
[0007]其中Ri为（Cz-Ce)烷基；R2、R3、R4,各自独立地为（Ci-Ce)烷基；其条件是Ri、R2、R3 和R4中碳原子之和大于7。该类化合物具有比丙泮尼地（Propanidid)更强的麻醉活性，比 丙泊酪（Propo化I)具有更短和更可预知的作用和恢复时间。其中化合物AZD3043,由阿斯 利康公司开发的一种镇静和催眠药物，它是一个GABAa受体的变构调节剂，子体内被醋酶水 解成失活的代谢产物。在大鼠和豚鼠（荷兰猪）的全血中被快速的代谢掉，分别为ti/2 = 0. 4min和ti/2=Imin。在大鼠长达3小时的连续静脉注射实验后，母体结构的能检测到的 时间只有5min。在小猪中连续的静脉注射的恢复时间也比丙泊酪要快。该药物现在处于临 床I期。
[0008]
【发明内容】
[0009] 本发明的任务是提供一种取代的苯基己酸醋化合物。
[0010] 实现本发明的技术方案是：
[0011] 本发明提供的取代的苯基己酸醋为具有下述通式（I)的化合物
[0012]
[001引式（I)化合物中，
[0014]其中Ri为l1〇C做1/
[0015] 其特征在于所述的Li为取代或未取代的Ci-Ce烷基；1/为取代或未取代的Ci-Ce焼 基。
[001引R2为单因化多因代或者未取代的Ci-Ce烷基，Cs-Ce环烷基，Cz-Ce帰基或快基；
[0017] R3、R4各自独立地为（Ci-Ce)烷基。
[0018] 发明的详细说明
[0019] 在描述本发明的化合物，组合物和方法时，下列术语具有下列的含义，另有指定除 夕K术语化-Ce)烷基表示一价分支或不分支的饱和姪链，具有1至6个碳原子，该术语例 女口；甲基、己基、丙基、异丙基、了基、异了基、正己基等。
[0020] 术语因代（Cz-Ce)帰基表示一价分支或不分支的不饱和姪基具有2至6个碳原子 并且具有至少I个因代的己帰基不饱和位点。优选的因代的帰基包括因代的己帰基（-CH=邸2)因代的正丙帰基（-CHzCH=邸2)因代的异丙帰基（-C(CHs)=邸2)
[0021] 术语因代（C2Ce)快基表示一价不不饱和姪基具有2至6个碳原子并且具有至少1 个窒健。优选的快基包括因代的己快基（-CSCH)因代的快丙基（-CHzCSCH)等。
[0022] 术语因代（Cs-Ce)环烷基表示具有单一环的3至6个碳原子因代的环状烷基。送 类环烷基例如包括单一的环结构例如因代的环丙基，因代的环了基，因代的环戊基，因代的 环己基等。
[0023] 本发明化合物部分含有一个或多个手性中必。因此发明包括外消旋混合物、非对 映体，对映体和富集一种或多种立体异构体的混合物。所描述和所要求保护的发明范围涵 盖化合物的外消旋形式W及个别的对映体及其非外消旋混合物。
[0024] 术语"催眠剂"一般表示促进睡眠的化合物。药理学中所用的术语催眠剂描述用 于诱导或维持麻醉镇静或睡眠的药物。
[0025] 本文所用的术语"麻醉"表示由神经功能的药理学抑制所致感觉或意识的丧失。
[0026] 术语"镇静"本文中被定义为药物给药后精神兴奋的平静或生理功能的减轻。
[0027] 术语"有效量"表示在对哺乳动物给药时足W诱导或者维持麻醉或镇静的量。有 效量将因受治疗者和给药方式而异，可W由本领域普通技术人员按照惯例加W确定。
[0028] 术语"短效"表示在药动学上有响应的药物，当短效药物被输注给药时，药物的效 应在输注终止后迅速停止。
[0029] 尽管本发明陈述了发明的广泛定义，不过某些药物或者组合物可W是优选的，本 发明关于原子团，取代基和范围的具体与优选值仅供阐述；不排除关于原子团或者取代基 其他所定义的值或者其他在所定义范围内的值。
[0030] 按照本发明给药的优选药物是如上述式（II)化合物。
[00引]其中Ri为Li〇C做1/上述化合物（I)中Li为-邸2-、-邸2邸2-、-CH (邸3)-、-CH(邸3)邸2-、-CHzCH (邸3) -、-CH (邸3)邸2邸2-、-CHzCH (邸3)邸2-、或-CH (邸3) CH (邸3)-，优选 为-邸2-、-邸2邸厂或-CH (邸3)-，更优选为-CH (邸3)-。
[0032] 上述化合物（I)中1/为-邸3、-邸2邸3、-邸2邸2邸3、-甜2邸2邸2邸3、-邸2邸2邸2邸2邸3、-CH(邸3)2、-CH(邸3)邸2邸3、-邸(邸3)CH(邸3)邸3或-CHzCH(邸3)CH(邸3)2,优选为-邸3、-邸2邸3、 或-邸2邸2邸3。
[0033] 上述化合物（II)中R2为单因代，多因代或者未取代的Ci-Ce烷基；具体的R2为甲 基、己基、单氣或者多氣取代的甲基或者己基。
[0034]进一步优选为-C&、-CH2CH3、-CFs或CH2CF3。
[0035] 上述化合物（II)中R3、R4各自独立地为（Ci-Ce)烷基。
[0036] 优选己基或者丙基，更优选R3、R4均为己基。
[0037] 优选的本发明化合物是送样的通式（I)的化合物，其中，
[0038]Ll为-CH(邸3)-，1/为-邸3,R2为-邸3,R3,r4均为-邸2邸3,即为化合物1-(己醜氧 基）己基{4-[2-(二己胺基）-2-撰基己氧基]-3-甲氧苯基}己酸醋
[0039]Li为-CH(邸3)-，L2为-邸3,R2为-邸2邸3,R3,R4均为-邸2邸3,即为化合物，1-(己 醜氧基）己基{4-[2-(二己胺基）-2-撰基己氧基]-3-己氧苯基}己酸醋
[0040]一般合成工艺
[0041] 本发明合成方法采用式（III)中间体
[0042]
[0043] 其中R2为-邸3、-CH2CH3、-CFs或者-CH2CF3,式（III)中间体是利用常规工艺从商 业上可得到的原料和试剂，制备的流程如下：
[0045] 式（III)中间体可W如实施例1所述制备。
[0046] 在合成方法中，式（III)与所需式X-LiQC(O)L2化合物进行缩合反应，其中X-是适 合的离去基团（例如氯，漠，己醜氧基，甲苯礙醜基或者甲礙醜基等）。
[0047] 本发明优选的化合物如下表：
[0049] W本发明化合物作为活性成分配W药学上可接受的辅料可制成用于人或动物麻 醉维持和诱导及催眠镇静的药物制剂。它们在体内被迅速代谢为无活性的良好耐受性的駿 酸代谢产物（式I，其中Ri为氨）。本发明化合物具有短效镇静催眠W及麻醉的诱导和维 持作用，且具有比AZD3043更短的麻醉后行为恢复时间。
【具体实施方式】
[0050] 本发明化合物的合成工艺，本发明中间体和化合物可W利用已知的合成工艺从市 售的原料加W制备。
[00川 实施例
[0052] 下面的实施例表明了用于本发明化合物的通用合成过程及具体的制备。下面的实 施例表明发明化合物的制备，所述实施例是示范性的，并非意在W任何方式限定所要求的 发明
[0053] 实施例1
[00巧]1. 1中间体化合物Az的合成
[0056] 将2-己氧基苯酪（化合物Al)巧1. 5g，0. 373mol)和50 %己醒酸（37. 3ml， 0. 34mo1，1eq)W及1OOml蒸傭水合并，加入到500mlH口瓶中，冰浴下向H口瓶中滴加 10%化OH溶液（29.SgNaOH, 0. 745mol，2eq的300ml蒸傭水溶液），室温反应16小时，用己 酸己醋洗涂（4巧50ml)，水相用6N盐酸水溶液调节抑=2-3,加入化Cl至饱和，然后用己 酸己醋萃取（3巧OOml)，将有机相用饱和食盐水洗涂，经无水硫酸钢干燥，减压旋干溶剂得 到51. 4g踪色固体，收率51. 4%。
[0057]LCMS;195 [M-Cffl]"
[0058] Ih-NMR化MS0,300MHz) 5 12. 40化S，1H)，5 8. 86 (s，1H)，5 6. 94 (d，1H)， 5 6. 82-6. 67(m，2H), 5 5. 65(bs，lH), 5 4. 87(s，lH), 5 4. 01(q，2H), 5l.32(t，3H).
[0059] 1.2中间体化合物As的合成
[0060] 将As巧g，23. 5mmol)溶解于100mL的甲醇中，加入10滴浓硫酸，然后加热回流反 应15小时。将反应液旋干，然后用己酸己醋重新溶解，有机相用水洗2次，饱和食盐水洗一 次，Na2S〇4干燥。旋干，硅胶柱纯化（100-200目，EA/PE= 1/3)，得无色油状物4.Ig,收率 77. 6%。
[0061]LCMS：227[M+H]"
[0062]1h-NMR