脂质化免疫反应调节剂化合物的组合物、制剂及方法
【专利说明】
[000。 本申请是国际申请日为2011年8月16日、国际申请号为PCT/US2011/047901、国 家申请号为201180044241. 0并且发明名称为"脂质化免疫反应调节剂化合物的组合物、审U 剂及方法"的申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本申请设及用于增强免疫反应的有效的药物化合物例如疫苗辅剂W及癌症治疗 的领域。
【背景技术】
[0003] 近几年来，已具有显著成功的努力是，发现通过促进免疫系统的某些关键方 面W及通过抑制其它某些方面（参见，例如，美国专利No.6, 039, 969灯omai等人）和 6, 200, 592(Tomai等人）而起作用的新药物化合物。运些化合物，在本文中被称为免疫反应 调节剂（IRM)，看起来通过称为Toll样受体灯LR)的基本免疫系统机理引起选定的细胞因 子生物合成、共刺激分子的诱导及增加抗原呈递的能力而起作用。.
[0004] 许多IM可用于治疗多种疾病和病症。例如，某些IRM可用于治疗病毒性疾病 (如，人乳头状瘤病毒、肝炎、瘤疹）、瘤形成（如，基底细胞癌、鱗状上皮细胞癌、光化的角化 症、黑素瘤）、Th2-介导的疾病（如，哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎）W及自身免疫性疾病。 某些IRM也可用作，例如，疫苗辅剂。
[000引许多已知的IRM为咪挫并哇嘟胺衍生物（参见，如，美国专利No. 4, 689, 338 (Gerster))，但是其它化合物类也是已知的（参见，如，美国专利 No. 5, 446, 153 化indstrom等人）；6,194, 425(Gerster等人）；和6,110, 929(Gerster等 人）；W及国际专利公开号W02005/079195 (Hays等人）。
[0006] 根据IM在处理多种疾病和病症的巨大治疗潜能，和尽管已经做出了重要的工 作，但是仍然需要通过细胞因子生物合成的诱导或其它机理可有效地调节免疫反应的新化 合物。
【发明内容】
[0007] 在一个方面，本发明提供了可用于诱导细胞因子生物合成的新化合物。该化合物 (即，N- (4- {[4-氨基-2-下基-IH-咪挫并[4, 5-C]哇嘟-1-基]氧基}下基）硬脂酷胺） 具有下式（I):
[0008]
[0009] 也可使用化合物的配药学上可接受的盐。
[0010] 式I化合物在生物学活性方面具有出乎意料地有益的性质。特别可取的是渗入到 基于脂质体的制剂中。看来运类制剂对促进局部的免疫反应和减少系统TNF诱导具有惊人 的效用。
[0011] 诱导动物体内细胞因子生物合成的能力使得式I化合物可用于治疗多种病症诸 如在免疫反应中响应运类变化的病毒性疾病和肿瘤。因此，本发明还提供了通过对动物施 用有效量的式I化合物而诱导动物体内细胞因子生物合成、治疗动物体内的病毒感染和/ 或治疗动物体内寶生性疾病的方法。本发明还提供了包含对动物施用有效量的式I化合物 作为疫苗辅剂的接种动物的方法。
[0012] 本发明还提供包含式I化合物配药学上合格的载体W及治疗学上有效量的药物 组合物。在一些实施例中，药物组合物还包含抗原（如，疫苗）。在药物组合物的一些实施 例中，式I化合物被渗入到均匀分散的制剂中。在药物组合物的一些实施例中，式I化合物 被渗入到乳化的制剂中。在药物组合物的一些实施例中，式I化合物被渗入到水包油制剂 中（例如，包含大豆油、TWEEN80、SPAN85W及PBS的制剂）。在药物组合物的一些实施例 中，式I化合物被渗入到基于脂质体的制剂中。
[0013] 用作对抗原疫苗的疫苗辅剂，式I化合物增加了对疫苗的抗体反应。它可降低需 要实现所需的/治疗学上有效的抗体反应的抗原疫苗的量。例如，它可2倍、10倍、15倍、 25倍、50倍或多达100倍或更多倍地降低所需疫苗抗原的量。
[0014] 如通过本文所示出的非限制性实例的部分所示，式I化合物可用于各种广泛的用 途，包括但不限于类似用于流行性感冒疫苗的疫苗辅剂之类的情况。例如，当用作疫苗辅剂 时，与流行性感冒疫苗抗原相结合的式I化合物提供了针对HlNl流行性感冒感染（W及流 行性感冒A、B和猪流感）的保护。具体地讲，当用作疫苗辅剂时，与凝集素抗原相结合的式 I化合物提供了针对HlNl流行性感冒感染的保护。
[0015] 式I化合物主要在给药位点（或在施加的局部位点）诱导细胞因子的生成，并且 能够在基本上无系统细胞因子诱导的情况下运样做，运对减少副作用可为重要的。例如，式 I化合物可主要在给药位点（或在施加的局部位点）诱导TNF生成而未诱导系统TNF水平 高于背景水平（即，在施用式I化合物之前测得的系统水平）。在一些应用中，式I化合物 皮下注射可在局部引流淋己结（而非外周淋己结）用于诱导细胞因子的生成（诸如TNF的 生成）。例如，式I化合物皮下注射可在局部引流淋己结W至少为外周淋己结细胞因子的2 倍、3倍、5倍、10倍或高达100倍多或更多的水平诱导细胞因子的生成（诸如TNF的生成）。
[0016] 除了式I化合物，据信化合物N-(4-{ [4-氨基-2-下基-IH-咪挫并[4, 5-C]哇 嘟-1-基]氧基}下基）十六碳酷胺可使用类似的合成路线合成且也可用作与本文示出化 学式的化合物相同的用途、药物组合物W及制剂。
[0017] 当术语"包含"及其变型形式出现在【具体实施方式】和权利要求中时不具有限制的 意思。
[0018] 本文所用的"一种"、"该"、"至少一种"和"一种或多种"可互换使用。
[0019] 另外，本文通过端点表述的数值范围包括所述范围内包含的所有数值（如，1到5 包括 1、1. 5、2、2. 75、3、3. 80、4、5 等）。
[0020] "改善"是指在程度、烈度、频率和/或症状可能性或特定状况临床征象特征的减 少。
[0021] "抗原"是指可通过抗体W-种方式界定的任何物质，该方式在一定程度上为免疫 特异性的。
[0022] "诱导"及其变型形式是指在细胞活性上任何可测量的增加。例如，免疫反应的诱 导可包含，例如，细胞因子产量的增加，一组免疫细胞的活化、增殖或成熟和/或增加免疫 功能的其它指标。
[0023] 在此所用的"脂质体"或"基于脂质体的"通常是指由两亲的分子诸如，（但不限 于）脂质、类脂或聚合物质构成的自组装粒子。它们也可包括脂肤和糖脂。
[0024] "症状"是指疾病或患者状况的任何主观证据。
[00巧]"治疗剂"及其变型形式是指改善一种或多种与状况相关的现有病症或临床症状 的治疗。
[0026] "治疗"及其变型形式是指任何程度上减少、限制累进、改善、预防或消除与状况相 关的病症或症状。
[0027] 本文所述的化合物N- (4- {[4-氨基-2-下基-IH-咪挫并[4, 5-C]哇嘟-1-基]氧 基}下基）硬脂酷胺可为其配药学上可接受的任何形式包括固体、半固体、溶剂化物（如， 水合物）、全部或部分溶解（如，在药物组合物中）或分散在配药学上可接受的载体中。运也 将会了解，也可使用式I化合物（N-(4-{[4-氨基-2-下基-IH-咪挫并[4,5-c]哇嘟-1-基] 氧基}下基）硬脂酷胺）任何配药学上可接受的盐形式。
[0028] 本发明的上述
【发明内容】
并不打算描述本发明的每个公开的实施例或每种实施方 式。W下描述更具体地举例说明了示例性实施例。在整个说明的若干部分中，通过实例列 表提供指导，运些实例可W各种组合加W使用。在各种情形下，所列举的清单仅仅作为代表 性群组，而不应被理解为排他性清单。
【具体实施方式】
[0029] 连俩I1
[0030] N-(4-|T4-氨基-2-T基-lH-睐畔并「4,5-c1睡腑-l-基l氣基IT基）硬胎醜 胺
[0031]
[0032]A部分
[0033] 戊酸酢化03g)和含化晚盐酸盐（0. 198g)的化晚化28g)溶液添加至含3-氨 基-4-氯哇嘟化94g)的化晚巧.Og)溶液中，且将反应物在室溫下揽拌16小时，然后在 60°C加热3小时。将反应物在减压下浓缩且添加碳酸钢溶液（15mL的10%的水溶液）。将 反应物揽拌30分钟，然后过滤。将所得的固体用水化OmL)洗涂且在真空下干燥4小时从 而得到4. 59g粗品N-(4-氯哇-3-基）戊酷胺，为栋色薄片。将粗产物从庚烧（IOmL)中重 结晶且将回收产物利用庚烧回流通过16小时的索氏提取进一步纯化。将来自索氏提取装 置的收集烧瓶在冰箱中冷却2小时。通过过滤收集所得的固体且将所得的固体在真空下干 燥，得到2.OOg的N-(4-氯哇-3-基）戊酷胺，为白色固体。
[0034]B部分
[003引 4-氨基-1-下醇（7.68g)和含化晚（7.OOg)的二氯甲烧（IOOmL)溶液冰浴冷却且 在30分钟期间内在揽拌下缓慢加入含氯甲酸节醋（14. 37g)的二氯甲烧（IOOmL)溶液