Egfr抑制剂及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001 ] 本发明属于药物合成领域，具体涉及一种EGFR抑制剂即N- (5- ((4- ((2-(烷基取 代磺酰基）吡啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-苯基）烯丙酰胺类似物及其制备和 应用。
【背景技术】
[0002] EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜蛋白酪氨酸激酶 erbB 受体家 族的一员。通过与其配体-例如表皮生长因子（EGF)的结合，EGFR在细胞膜上可以形成同 源二聚体，或者与家族中其他的受体（比如erbB2, erbB3,或erbB4)形成异源二聚体。这 些二聚体的形成，可引起EGFR细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内多个下游 的信号通路。这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR信号传 导通路失调，包括配体及受体的表达增高、EGFR基因扩增以及突变等，可促进细胞向恶性转 化，并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用。因此，EGFR是抗癌药物 开发的合理靶点。
[0003] 第一代小分子EGFR抑制剂，包括吉非替尼（易瑞沙?)和厄洛替尼（特罗凯?)， 在肺癌治疗中显示出较好的疗效，已作为一线药物用于治疗伴随EGFR激活突变的非小细 胞肺癌 NSCLC (New England Journal of Medicine (2008) Vol. 358, 1160-74，Biochemical and Biophysical Research Communications(2004)Vol. 319, 1-11)〇
[0004] 相对于野生型（WT) EGFR而言，激活突变型EGFR(包括L858R和外显子19缺失突 变delE746_A750)对三磷酸腺苷（ATP)亲和力下降，而对小分子抑制剂的亲和力增加，从而 导致肿瘤细胞对第一代EGFR抑制剂例如吉非替尼或厄洛替尼的敏感性增加，达到靶向治 疗的目的（Science[2004]第 304 期，1497-500 ;New England Journalof medicine[2004] 第 350 期，2129-39)。
[0005] 然而，经第一代小分子EGFR抑制剂治疗10-12月后，几乎所有的NSCLC患者均产 生对此类小分子抑制剂的抗药性。其耐药机制包括EGFR继发突变、旁通路激活等。其中半 数患者的耐药是由于EGFR看门基因残基T790M的继发突变，从而降低了药物与靶点的亲和 力而产生抗药性，造成肿瘤的复发或病情进展。
[0006] 鉴于这种突变在肺癌EGFR靶向治疗中产生耐药的重要性和普遍性，多家药物研 发公司（辉瑞，BI，AZ等）试图开发第二代小分子EGFR抑制剂，通过抑制EGFR T790M突 变株来达到治疗此类耐药的肺癌患者，但均因选择性差而以失败告终。即使afatinib已 被FDA批准用于肺癌的治疗，但仅用于伴有EGFR激活突变患者的一线治疗；而对伴有EGFR T790M突变患者，由于afatinib对野生型EGFR具有更强的抑制作用，造成严重的皮肤和胃 肠道毒性而限制了给药剂量，没有显示出治疗效果。
[0007] 因此，有必要开发第三代小分子EGFR抑制剂，能高选择性抑制EGFR T790M突变 体，而对野生型EGFR没有或低度活性。由于这一高选择性，可以大大降低因野生型EGFR抑 制引起的皮肤和胃肠道的损伤，以达到治疗EGFR T790M继发突变耐药的肿瘤。另外，保留 对EGFR激活突变体（包括L858R EGFR、外显子19缺失突变delE746_A750)的抑制活性，也 很有意义。由于对野生型EGFR抑制较弱，第三代EGFR抑制剂具有比第一代EGFR抑制剂更 好的安全性，有望作为第一线治疗，在治疗伴随EGFR激活突变的NSCLC同时，也可清除初始 治疗患者可能存在的少量EGFRT790T突变株，以延缓耐药的发生。
[0008] 肺癌是威胁人类健康的重大疾病，肺癌死亡已占所有恶性肿瘤的首位。在我国，肺 癌发病率逐年上升，每年新发病例近70万。在欧美，伴有EGFR激活性突变的肺癌病例占所 有NSCLC约10%;而在中国，此比例高达30%。因此，对EGFR靶点而言，中国具有更大的市 场。
【发明内容】
[0009] 发明人在研究过程中发现一类具有式（I)结构N-(5-((4-((2-(烷基取代磺酰基） 吡啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-苯基）丙烯酰基酰胺类似物具有抑制EGFR突变 体，尤其是L858R EGFR突变体、T790MEGFR和外显子19缺失激活突变体的活性，可以用来 治疗单独或部分地由EGFR突变体活性介导疾病，例如在预防与治疗癌症尤其是非小细胞 肺癌药物中的具有广泛应用。
[0010] 本发明一方面提供一种具有如下式（I)化合物N-(5-((4-((2-(烷基取代磺酰基） 吡啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-苯基）丙烯酰基酰胺类似物、其立体异构体或其 药学上可接受盐：
[0011]
[0012] 其中，
[0013] X、Y各自独立的选自CH或N，且X、Y不相同；
[0014] 札选自C1S烷基、C3S环烷基，任选进一步被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、 G 8烷基、C i 8烷氧基、齒取代C i 8烷氧基、C 3 8环烷基或C 3 8环烷氧基的取代基所取代；
[0015] R2选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、C1S烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、SO 2R5、 以0)0馬、(：(0)1?6或？(0)1?7馬；
[0016] R3选自如下结构：
[0017]
[0018] R4选自C丨8烷基、C 3 8环烷基；
[0019] R5选自C i s烷基、C 3 s环烷基、卤取代C i s烷基、苯基或对甲基苯基；
[0020] &、1?7、馬各自独立的选自C1S烷基、C 3S环烷基、卤取代C1S烷基、C1S烷氧基、氨基 或二C1S烷基氨基。
[0021] 作为更进一步优选的方案，所述的N-(5-((4-((2_(烷基取代磺酰基）吡 啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）_苯基）烯丙酰胺类似物、其立体异构体或其药学上 可接受盐，R3选自：
X、Y、&、R2、R4、R 5、R6、R7、R8如式⑴化合物所定 义。
[0022] 作为更进一步优选的方案，所述的N-(5-((4-((2_(烷基取代磺酰基）吡 啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-苯基）丙烯酰基酰胺类似物、其立体异构体或其药 学上可接受盐,?选自C 14烷基、C36环烷基，任选进一步被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟 基、Q 8烷基、C i 8烷氧基、齒取代C i 8烷氧基、C 3 8环烷基或C 3 8环烷氧基的取代基所取代； X、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R 7、Rs如式（I)化合物所定义。
[0023] 作为更进一步优选的方案，所述的N-(5-((4-((2_(烷基取代磺酰基）吡 啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-苯基）丙烯酰基酰胺类似物、其立体异构体或其药 学上可接受盐选自C 14烷基、C36环烷基，任选进一步被一个或多个选自氟、氯、溴、碘或 羟基的取代基所取代；X、Y、R 2、R3、R4、R5、R6、R 7、Rs如式（I)化合物所定义。
[0024] 作为更进一步优选的方案，所述的N- (5- ((4- ((2-(烷取代磺酰基）吡啶-3-基） 氨基）嘧啶-2-基）氨基）_苯基）丙烯酰基酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受 盐，札选自C i 4烷基，任选进一步被一个或多个选自氟或羟基的取代基所取代；X、Y、R2、R3、 R4、R5、R6、R7、R^式⑴化合物所定义。
[0025] 作为更进一步优选的方案，所述的N- (5- ((4- ((2-(烷取代磺酰基）吡啶-3-基） 氨基）嘧啶-2-基）氨基）_苯基）丙烯酰基酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受 盐，&选自甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基；乂、￥、1? 2、私、1?4、1?5、1?6、1?7、1? 8如式（1)化 合物所定义。
[0026] 作为更进一步优选的方案，前述的N-(5-((4-((2_(烷基取代磺酰基）吡 啶-3-基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）_苯基）丙烯酰基酰胺类似物、其立体异构体或其药 学上可接受盐，R 2选自氢、氟、氯、氰基、C1S烷氧基、二氟甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；1?4选 自异丙基或环丙基3、￥、私、私、1? 5、1?6、1?7、1?8如式（1)化合物所定义。
[0027] 作为最优选的方案，所述的N-(5-((4-((2-(烷基取代磺酰基）吡啶-3-基）氨基） 嘧啶-2-基）氨基）_苯基）丙烯酰基酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选 自如下化合物：
[0028]
[0030] 本发明另一方面提供了前述N-(5-((4-((2-(烷基取代磺酰基）吡啶-3-基）氨 基）嘧啶-2-基）氨基）_苯基）丙烯酰基酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐 的制备方法，包括如下步骤：
[0031]
[0032] 其中，Χ^Χ2选自氟、氯、溴或碘；父丄^^^^馬如式⑴化合物所 定义。
[0033] 本发明再一方面提供一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的前述 N- (5- ((4- ((2-(烷基取代横酰基）啦啶_3_基）氨基）啼啶_2_基）氨基）-苯基）丙稀 酰基酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
[0034] 本发明再一方面提供了一种前述N- (5- ((4- ((2-(烷基取代磺酰基）吡啶-3-基） 氨基）嘧啶-2-基）氨基）_苯基）丙烯酰基酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受 盐，或前述药物组合物在制备用于治疗对L858R EGFR突变体、T790M EGFR突变体和外显子 19缺失激活突变体活性介导疾病的治疗药物中的应用。
[0035] 作为进一步优选的方案，前述N- (5- ((4- ((2-(烷基取代磺酰基）吡啶-3-基）氨 基）嘧啶-2-基）氨基）_苯基）丙烯酰基酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐， 或前述药物组合物在制备用于治疗单独或部分地由EGFR突变体活性介导疾病的治疗药物 中的应用。
[0036] 作为更进一步优选的方案，前述N- (5- ((4- ((2-(烷基取代磺酰基）吡啶-3-基） 氨基）嘧啶-2-基）氨基）_苯基）丙烯酰基酰胺类似物、其立体异构体或其药学上可接受 盐，或前述药物组合物在制备用于治疗癌症药物中的应用。
[0037] 作为更进一步优选的方案，所述癌症选自卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰 腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤，黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃 癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤（GIST)、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变 性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病（AML)、多发性骨髓瘤、黑色素瘤或间皮瘤；优选自非 小细胞肺癌。
【具体实施方式】
[0038] 详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含 义。
[0039] s烷基"指包括1至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，烷基指饱和的脂族 烃基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二 甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2,2_二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正 己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2， 2- 二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2， 3- 二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3_二甲基 戊基、2,4_二甲基戊基、2, 2_二甲基戊基、3, 3_二甲基戊基、2_乙基戊基、3-乙基戊基、正辛 基、2, 3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2, 5-二甲基己基、2, 2-二甲基己基、3, 3-二甲基己 基、4,4_二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲 基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。
[0040] "环烷基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，"C3 8环烷基"指包括3 至8个碳原子的环烷基，例如：
[0041] 单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环 己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
[0042] 多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。"螺环烷基"指单环之间共用一个碳 原子（称螺原子）的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共辄 的31电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷 基基或多螺环烷基，螺环烷基的非限制性实施例包含：
[0043]
[0044] "稠环烷基"指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳 多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共辄的η 电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基的非限 制性实施例包含：
[0045]
[0046] "桥环烷基"指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可 以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共辄的η电子系统。根据组成环的数目可 以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：
[0047]
[0048] 所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在 一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
[0049] "烷氧基"指-0_(烷基），其中烷基的定义如上所述。"C1S烷氧基"指含1-8个碳 的烷基氧基，非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
[0050] "环烷氧基"指和-0_(未取代的环烷基），其中环烷基的定义如上所述。"C3 s环烷 氧基"指含3-8个碳的环烷基氧基，非限制性实施例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环 己氧基等。
[0051] "卤取代的Q s烷基"指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8个碳烷 基基团，例如二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
[0052] "C (0) V'指R5取代的羰基。
[0053] "P(0)R7Rs"指R7、^取代的磷酰基，R 7、Rs任选相同或不同的取代基。
[0054] "二Q s烷基氨基"指两个C i s烷基取代的氨基基团。
[0055] "THF"指四氢呋喃。
[0056] "DCM" 指二氯甲烷。
[0057] "DMF"指N、N_二甲基甲酰胺。
[0058] "DIPEA"指二异丙基乙胺。
[0059] "任选"或"任选地"意味着随