艾氟康唑中间体及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种艾氟康唑中间体及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 艾氟康唑（式I所示），化学名为(2R，3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1Η-1，2,4-三唑-1-基)丁烷-2-醇，是由日本科研制药株式会社，授权加拿大瓦利安 特国际制药公司的全权子公司陶氏制药公司一起研发并推出的一种三唑类局部抗真菌药 物。2014年6月，该药被美国FDA批准上市。2014年9月，艾氟康唑用于治疗甲癣在日本推出。
[0004] 艾氟康唑的制备方法已有研究报道，PCT专利申请W02009426734、W02006059759和 TO2012029836报道了艾氟康唑及其类似物的合成方法。其方法是通过（2R，3R) -2- (2，4-二 氟苯基）-3-甲基-2-[(1Η-1，2,4-三唑-1-基）甲基]环氧乙烷(式II所示）和4-亚甲基哌啶 (式III所示)进行开环、缩合反应，制得艾氟康唑（I);其反应式如下所示：
[0006] 该方法所需中间体（II)合成比较复杂，存在步骤长、原料及催化剂难得和收率不 尚等弊端，
[0007] 后续专利CN201410498374.0报道使用中间体（IV)与硝基乙烷经加成得到消旋混 合物，然后经手性拆分、还原、取代得到艾氟康唑（I);其反应式如下所示：
[0008]
[0009] 该类方法使用拆分方式，后续再经过多个化学反应步骤，后处理较为复杂，整个路 线所得产物收率低，生产成本较高，操作不简便，不利于工业化生产。
【发明内容】
[0010] 发明概述
[0011] 本发明第一方面提供了一种具有原料易得、工艺简洁、反应条件温和且适合工业 化的艾氟康唑（I)的新的制备方法。
[0012] 本发明第二方面提供制备艾氟康唑的中间体化合物(VI)及其制备方法。
[0013]发明详述
[0014] 第一方面，本发明提供了一种艾氟康唑新的制备方法，其包括以下步骤：
[0015] a)丙氨酸与N，0-二甲基盐酸羟胺反应制得化合物(VII);
[0016] b)化合物(VII)通过二碳酸二叔丁酯上保护制得化合物(VIII);
[0017] c)化合物(VIII)与化合物(IVV)反应制得化合物(V);
[0018] d)化合物(V)与三甲基碘化亚砜反应制得化合物(VV);
[0019] e)化合物(VV)与1，2，4-三氮唑反应制得化合物(VI);
[0020] f)然后化合物(VI)经过脱保护反应制得化合物(VVI);
[0021 ] g)化合物(VVI)与化合物(VVII)反应制得化合物(I)。
[0022]本发明所述的艾氟康唑新的制备方法反应式如下所示：
[0024]第二方面，本发明还提供了一种艾氟康唑中间体化合物(VI)及其制备方法，该化 合物(VI)可作为制备艾氟康唑的重要中间体。
[0025] 一种制备化合物(VI)的方法，包括化合物(VV)与1，2，4-三氮唑在碱存在下经开环 反应制得化合物(VI)，反应式如下所示：
[0027]在一些实施方式中，所述开环反应所用的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸 氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、二异丙基乙基胺或三乙胺中的一种或多 种。
[0028] 在一些实施方式中，所述开环反应的反应溶剂为N，N_二甲基甲酰胺、N，N_二甲基 乙酰胺、乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或丙 酮中的一种或多种。
[0029]在一些实施方式中，所述开环反应中，每一克化合物(VV)，反应溶剂用量为5mL_ 20mL。在一些实施方式中，开环反应中，每一克化合物(VV)，反应溶剂用量为10mL-15mL。 [0030]在一些实施方式中，所述开环反应的反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
[0031 ] 在一些实施方式中，所述开环反应的反应温度为60°C_150°C。在一些实施方式中， 所述开环反应的反应温度为80°C_100°C。
[0032]在一些实施方式中，开环反应完毕后，可对反应混合液进行处理，以获得化合物 (VI)产物。开环反应完毕后，可加入水及有机溶对将反应液进行分离萃取操作。所述用于萃 取的有机溶剂可以为二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯，或甲基叔丁基醚等。在一些实施 方式中，所述用于萃取的有机溶剂为二氯甲烷。
[0033] 更进一步地，本发明所述的制备化合物(VI)的方法，其中，所述的化合物(VV)是由 化合物(V)与三甲基碘化亚砜反应制得。
[0034] 在一些实施方式中，所述化合物(VV)的制备方法，包括在反应瓶中加入三甲基碘 化亚砜，四氢呋喃，逐滴加入六甲基二硅基氨基钾，滴加完毕后，然后分批加入化合物(V)， 室温搅拌过夜，待反应完毕后，经后处理即得化合物(VV)。
[0035] 更进一步地，本发明所述的制备化合物(VV)的方法，其中，所述的化合物(V)是由 化合物(VIII)与化合物(IVV)经格式试剂反应制得。
[0037] 在一些实施方式中，所述格式试剂可以为异丙基氯化镁、甲基氯化镁、乙基氯化 镁、异丙基溴化镁、甲基溴化镁或苄基溴化镁中的一种或多种。
[0038] 在一些实施方式中，所述格式试剂为异丙基氯化镁。
[0039] 在一些实施方式中，所述化合物(V)的制备方法中所使用反应溶剂为四氢呋喃、甲 基四氢呋喃、1，4_二氧六环、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、二甲 苯中的一种或多种。
[0040] 在一些实施方式中，所述化合物(V)的制备方法中，化合物(VIII)与化合物（IVV) 反应的反应温度可以为-80°C~150°C。
[0041 ]在一些实施方式中，所述化合物(V)的制备方法中，化合物(VIII)与化合物（IVV) 反应的反应温度为-20°C~30°C。
[0042]本发明提供的制备化合物(VI)的方法，可简便地获得目标产物，可以用于工业化 生产。
【具体实施方式】
[0043]为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非 限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
[0044] 本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制 备而得。
[0045] 本发明中，g表示克，mL表示毫升，h表示小时。室温指温度为15°C_40°C。
[0046] 实施例1制备化合物(VIII)
[0048] 在10