一种可降解硅基杂化高分子生物医用弹性体及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于可降解生物医用材料技术领域，具体涉及一种可降解硅基杂化高分子 生物医用弹性体及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 人体组织如骨组织、肌肉、皮肤以及心脏等，不仅具有一定的机械强度和自我修复 功能，而且具有弹性行为，弹性行为是发挥其生理功能的重要保障(Fong E.L，Watson B.M， Kasper F.K,Mikos A.G.Adv Mater.2012；24:4995-5013；Puppi D,Chiellini F,Piras A.Prog. Polym. Sci . 2010; 35:403-440.)，因而，生物医用材料要能够模拟组织的机械行为 和生物活性，从而保证临床应用中的实际需要。
[0003] 近些年，基于有机高分子，具有模拟组织弹性行为的弹性体，如聚1，3-三亚甲基碳 酸酯(PTMC)、聚甘油-葵二酸(PGS)、聚柠檬酸-二醇(PCD)，在软组织工程和药物转运应用中 得到了广泛的关注和深度的研究。其中聚柠檬酸-二醇(PCD)，由于其易降解、易制备、单体 生物相容性好、可控的弹性行为、以及原料廉价在组织工程中展现出极大的应用潜能(Bat E,Ko thman B.Η , Hi guera G. A , van Blitterswijk C.A,Feijen J,Gr i j pma D.ff.Biomaterials.2010；31:8696-705；Allen R.A,ffu ff,Yao M,Dutta D,Duan X,Bachman T.N. Biomaterials . 2014; 35:165-73)。因此，很多基于PCD，且具有可控的机械强度和降解 速率的弹性体被应用于心血管组织、血管支架、塑性、药物运输等领域。然而，近些年基于 PCD的弹性体存在着以下不足:第一，机械强度低，尤其是与骨组织相比；第二，PCD是一种脂 肪族聚酯弹性体，其过快的降解速率尤其在体内环境，阻碍了实际应用；第三，单纯的有机 物弹性体由于缺乏生物活性，不利于组织的修复。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种可降解硅基杂化高分子生物医用弹性体及其制备方 法，该方法工艺简单，制得的弹性体具有典型的仿生弹性行为、可控的机械强度和可调的降 解能力。
[0005] 为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
[0006] -种可降解硅基杂化高分子生物医用弹性体的制备方法，包括以下步骤：
[0007] 1)P⑶预聚物的制备:按摩尔比为1:(0.8~1.2)将柠檬酸和二醇或多元醇在140~ 160°C下热聚合，得到P⑶预聚物；
[0008] 2)PCD-g-P0SS预聚物的制备:按摩尔比为1:(0.8~1.2) :(0.4~0.8)将柠檬酸、二 醇或多元醇和P0SS在140~160°C下热聚合，得到PCD-g-P0SS预聚物；
[0009] 3)PCD-P0SS杂化预聚物溶液的制备:将PCD-g-P0SS预聚物和PCD预聚物溶解在有 机溶剂中，得到PCD-P0SS杂化预聚物溶液;其中加入的PCD-g-P0SS预聚物为PCD预聚物和 PCD-g-P0SS预聚物总质量的5~50% ;
[0010] 4)可降解硅基杂化高分子生物医用弹性体的制备:将交联剂HDI加入到PCD-P0SS 杂化预聚物溶液中，并加入催化剂锌酸亚锡进行交联反应，即得到可降解硅基杂化高分子 生物医用弹性体。
[0011] 所述步骤1)和步骤2)中的热聚合在氮气气氛、惰性气体或真空环境下进行。
[0012] 所述步骤1)和步骤2)中的二醇或多元醇为1，8_辛二醇、甘油、木糖醇、山梨糖醇或 聚乙二醇(Mw :200-2000 )。
[0013] 所述步骤2)中的P0SS为氨丙基异丁基P0SS、氨乙基氨丙基异丁基P0SS或环氧乙基 异丁基P0SS。
[0014] 所述步骤3)中的有机溶剂为四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚 砜(DMS0)。
[0015] 所述步骤3)中PCD-P0SS杂化预聚物溶液中PCD-g-POSS预聚物和PCD预聚物的总质 量浓度为5~15 %。
[0016] 所述步骤3)中PCD-g-POSS预聚物和PCD预聚物在有机溶剂中的溶解温度为40~50 V。
[0017] 所述步骤4)中加入的交联剂HDI与PCD-P0SS杂化预聚物溶液中PCD-g-POSS预聚物 和PCD预聚物的总摩尔比为(0.2~0.6): 1，加入的催化剂锌酸亚锡为交联剂HDI质量的0.08 ~0.12%〇
[0018] 所述步骤4)中的交联温度为50~100°C，交联时间为2~5天。
[0019] 制得的可降解硅基杂化高分子生物医用弹性体，该弹性体的结构式为：
[0021] 相对于现有技术，本发明的有益效果为：
[0022] 本发明针对现有生物医用弹性体所存在的力学强度低、稳定性差（降解速度过 快）、无生物活性等缺点，提供了一种可降解硅基杂化高分子生物医用弹性体的制备方法， 该方法以人体天然代谢产物梓檬酸(Citric acid)、二醇(Diol)或多元醇为单体，通过热聚 合得到聚柠檬酸酯高分子预聚物(PCD预聚物）；将柠檬酸、二醇或多元醇、多面体低聚倍半 硅氧烷(P0SS)通过热聚合，得到P0SS接枝的高分子预聚物(PCD-g-POSS预聚物）；将PCD-g- POSS预聚物和PCD预聚物溶解在有机溶剂中，得到PCD-POSS杂化预聚物溶液;将交联剂六亚 甲基二异氰酸酯(HDI)加入到PCD-P0SS杂化预聚物溶液中，并加入催化剂进行交联反应，即 得到可降解硅基杂化高分子生物医用弹性体(P⑶-P0SS)。本发明的制备方法简单，且无有 机溶剂残留，所使用的热聚合合成方法环保、操作方便、原料成本低。实验结果证明：该方法 制得的可降解硅基杂化高分子生物医用弹性体(P⑶-P0SS)具有典型的仿生弹性行为、可控 的机械强度、可调节的降解能力，能够显著促进成骨细胞(MC3T3)软组织细胞如成纤维细胞 和成肌细胞的粘附、增殖，显示出较强的组织修复和再生应用潜力。
[0023]本发明中所使用的柠檬酸、二醇或多醇、P0SS具有良好的生物相容性和降解性，且 P0SS具有疏水的无机内核，因此所制备的可降解硅基杂化高分子生物医用弹性体(PCT-P0SS)具有仿生的粘弹性和高力学强度，在磷酸盐缓冲液(PBS)环境下，仍然保持较好的机 械性能;体外细胞培养进一步表明，本发明制得的可降解硅基杂化高分子生物医用弹性体 (PCD-P0SS)具有良好的机械性能、高生物活性以及生物稳定性，可以显著地促进成骨细胞 (MC3T3)以及软组织细胞(L929，C2C12)的粘附和增殖，在骨组织和软组织再生、药物运输领 域有着良好的应用前景。
[0024]本发明还具有以下优点：
[0025] (1)本发明所使用的聚柠檬酸-二醇或多元醇(PCD预聚物)是一种典型的弹性体高 分子，并且是一种可降解脂肪族聚酯高分子，其单体生物相容性良好，且廉价易得。
[0026] (2)本发明利用无机-有机杂化纳米P0SS对聚柠檬酸-二醇或多元醇(PCD预聚物） 进行改性，P0SS的共价接入，增强了原本聚柠檬酸-二醇或多元醇(PCD预聚物）的机械性能 和弹性行为，尤其是P0SS疏水基团的引入，使得制得的可降解硅基杂化高分子生物医用弹 性体(PCD-P0SS)在PBS环境中仍然保持很好的机械稳定性。
[0027] (3)本发明中硅基P0SS的参杂，使得原本不具有生物活性的聚柠檬酸-二醇或多元 醇(PCD预聚物）展现出了较高的生物活性，能够显著地促进成骨细胞(MC3T3)和成纤维细 胞、成肌细胞的粘附、增殖。
[0028] (4)本发明中使用的有机溶剂在高温条件下全部挥发，所制备的可降解硅基杂化 高分子生物医用弹性体(PCD-P0SS)不存在残留的有机溶剂。
【附图说明】
[0029] 图1是本发明制备的可降解硅基杂化高分子生物医用弹性体(P⑶-P0SS)的化学结 构式，其中A是朽1彳冡酸-1，8_辛二醇-氨丙基异丁基POSS ;B是朽1彳冡酸-1，8-辛二醇-氨乙基氨 丙基异丁基POSS; C是柠檬酸-1，8-辛二醇-环氧乙基异丁基POSS; D是柠檬酸-山梨糖醇-氨 丙基异丁基P〇SS;E是柠檬酸-木糖醇-氨丙基异丁基P0SS;F是柠檬酸-甘油-氨丙基异丁基 POSS; G是柠檬酸-聚乙二醇-氨丙基异丁基P0SS。
[0030] 图2是本发明制备的柠檬酸-1，8-辛二醇-氨丙基异丁基P0SS的1H NMR图（⑶Cl3为 溶剂）。
[0031] 图3是本发明制备的可降解硅基杂化高分子生物医用弹性体(P⑶-P0SS)的力学性 能，其中A为典型的弹性体应力-应变拉伸曲线;B-D依次为PCD-P0SS所具有的最大应力、断 裂伸长率、杨氏模量。
[0032] 图4是本发明制备的可降解硅基杂化高分子生物医用弹性体(P⑶-P0SS)在37°C磷 酸盐缓冲溶液(PBS)中降解后应力-应变拉伸曲线，其中A是浸泡1天后的应力-应变拉伸曲 线，B是浸泡14天后的应力-应变拉伸曲线。
[0033]图5为成骨细胞、成纤维细胞、成肌细胞在可降解硅基杂化高分子生物医用弹性体 (PCD-P0SS)上的粘附和增殖性质，其中A为成骨细胞(MC3T