卡泊芬净衍生物的制作方法
【专利说明】卡泊芬净衍生物 发明领域
[0001]本发明设及新颖的环六肤、制备所述环六肤的方法和所述环六肤的用途。
[醒]发明背景
[0003] 环肤是其中的端胺基和端簇基形成内部肤键的多肤。一些环肤由于它们有益的药 用性能而被人们所知。一个很好的实例是棘白菌素(echinocandin)类，其是有效的抗真菌 剂。棘白菌素通过酶1，3-β-葡聚糖合成酶的非竞争性抑制来抑制细胞壁中葡聚糖的合成。 棘白菌素被用在念珠菌病和曲霉病中，它们对一些酵母(Candida的大部分物种)有杀真菌 性，对一些霉菌有抑制真菌性并对双态性真菌(Blastomyces和化stoplasma)有适当的或最 低程度的活性。它们还具有针对真菌化e皿ocystis carinii的抱子的活性。
[0004] 棘白菌素可W是天然存在的化合物，但也可W通过全合成或者通过对天然存在或 天然产生的前体进行合成修饰或遗传修饰获得，其中后一类被称为半合成棘白菌素。棘白 菌素 B是纽莫康定型的第一棘白菌素中的一种，其不能在临床上使用，因为溶血风险度高。 然而，制备和筛选棘白菌素的半合成类似物产生了西洛芬净(cilofungin)，西洛芬净是进 入临床试验的第一棘白菌素类似物。之后的棘白菌素类半合成纽莫康定类似物被发现具有 类似或改善的抗真菌活性并具有较低的毒性。运些较新的棘白菌素类中首先被批准的是卡 泊芬净，稍后米卡芬净和阿尼芬净也被批准。阿尼芬净、卡泊芬净和米卡芬净均是可衍生自 天然存在的棘白菌素类(例如棘白菌素 B、纽莫康定Ao或纽莫康定Bo)的半合成棘白菌素。目 前能够在市场上买到的化合物的一个缺点是口服生物利用度低，因此它们必须静脉内给 药。尽管如此，棘白菌素类现在不仅已成为Candida的首选治疗之一，而且用于治疗由 Aspergillus、Blastomyces、Coceidioide和Histoplasma引起的真菌感染。
[0005] 尽管自然界能够提供半合成环肤的复杂化学结构的实质性部分，而且在许多情况 下全部的手性中屯、具有所需的构型，然而一个主要的缺点在于发酵过程中经常形成副产物 并被保留下来，最终成为杂质。只有在极少数的情况下能够按一定方式调控发酵工艺W避 免运些杂质形成。尤其是当运些杂质与主要产物在结构上密切相关时，除去它们通常是很 繁琐冗长的；而且当设及的主要产物化学上不稳定和/或易于外消旋化时，常常需要前所未 有的纯化方法。
[0006]
[0007] 更具体地，从发酵获得的纽莫康定Bo制备卡泊芬净（（1)，R = H)是运样的方法，其 中控制杂质是重要的问题且事实上控制杂质是一些较早研究（例如，US 2009/0291996和US 2009/0324635W及其中引用的参考文献）的主题。卡泊芬净生产中的杂质控制的进一步改 善是本文所述发明的基础之一。制备卡泊芬净登记批次之后，在某些HPLC痕迹中观察到：主 卡泊芬净峰的下降侧存在肩状突起;文献中迄今未描述运种肩状突起。虽然运种现象（即， 不想要的副产物的形成）的原因目前不得而知，但本发明中的问题是测定讨论中的化合物 的化学结构和设计分析方法来确定卡泊芬净批次中是否存在运种杂质。
[0008] 此外，另一个目标是提供新的药物活性化合物，W进一步改善治疗真菌感染可用 的抗真菌药物的范围。考虑到针对现存药物的耐药性不断发展的问题，后者很重要。
[0009] 发明详述
[0010] 本发明的一个目标是改善棘白菌素活性药物成分的分析和纯化。具体地，本发明 的一个目标是预测、鉴定和获得不想要的化合物，所述不想要的化合物可能出现在卡泊芬 净生产中和卡泊芬净可能暴露于的某些条件(例如，湿度、高溫或者，如本发明中的情况，氧 化环境)下的储存中。更具体地，本发明的目标是在分析程序中鉴定、获得和应用迄今尚未 报道的杂质。此外，本发明的一个目标是鉴定和分离可能有抗真菌性质的新化合物。
[0011] 在第一方面，本发明提供通式（1)的化合物，其中R是径基或其盐。当在本文中使用 时，术语"卡泊芬净径胺"指的是所述通式（1)的化合物，其中R是径基。因为卡泊芬净径胺很 可能是有药物活性的抗真菌剂，所W卡泊芬净径胺的盐优选地是药学上可接受的盐。在本 文中使用时，术语"药学上可接受的盐"表示卡泊芬净径胺的无毒盐，其包括一元酸和二元 酸形式，它们通常通过使卡泊芬净径胺（即，游离碱)与合适的有机或无机酸反应来制备。适 合作为酸加成盐W及作为提供季盐的阴离子的盐的药学上可接受的盐是来自下述酸的那 些，所述酸例如盐酸、氨漠酸、憐酸、硫酸、乳酸、马来酸、乙酸、巧樣酸、酒石酸、丙酸、班巧 酸、草酸、苹果酸、谷氨酸、帕莫酸（pamoic acid)等，并包括与Berge S.M.等人 (J.Pharm.Sci. (1977)雖（1),1-19)中所列出的药学上可接受的盐有关的其它酸，和与 Strickley R.G. (J.Pharm. Sci . Technol. (1999)斟(6)，324-349)中所列出的盐形式的抗衡 离子有关的酸。药学上可接受的盐的优选实例是^有机酸的酸加成盐，所述有机酸包括至 少一种选自下组的有机酸，所述组由乙酸、巧樣酸、谷氨酸、乳酸、马来酸、苹果酸、草酸、帕 莫酸、丙酸、班巧酸和酒石酸组成。最优选的实例是卡泊芬净径胺的二乙酸盐。
[0012] 在一个实施方式中，卡泊芬净径胺或其盐是组合物的主要组分或唯一组分。运种 组合物具有多种用途，例如作为分析物和/或药物，如本发明的第Ξ部分中进一步详述。
[0013] 在另一个实施方式中，卡泊芬净径胺或其药学上可接受的盐是包含所述化合物和 通式（1)的化合物(其中R是氨，即卡泊芬净)组合的组合物的一部分。优选地，所述组合物中 卡泊芬净径胺的含量为0.01-2重量％，更优选地0.02-1.5重量％，最优选地0.025-1.0重 量％。
[0014] 在另一个实施方式中，卡泊芬净径胺或其盐或包含所述化合物的组合物是无定形 的形式。运种形式优选地是冷冻干燥粉末。因此，本发明还提供固体形式、例如粉末形式、优 选地冷冻干燥粉末形式的药物组合物，所述冷冻干燥粉末能够通过、优选地通过水性溶液 (优选地是通过本发明的第二方面中所述的色谱法程序得到的溶液)的冷冻干燥得到。冷冻 干燥之前，可任选地对在色谱法之后得到的溶液实施本领域技术人员已知的脱盐技术。最 后得到的冷冻干燥粉末适合制造用于通过肠胃外给药而得到的液体，例如用于皮下、静脉 内、腹腔内或肌肉内给药(优选地，静脉内给药)的可注射制剂。
[0015] 在第二方面，本发明提供制备卡泊芬净径胺的方法，所述方法包括:使卡泊芬净或 其盐与氧化剂接触。在优选的选项中，所述方法还包括纯化和分离。利用色谱法可有利地实 现纯化。可利用正相或反相技术进行色谱法。在优选的实施方式中，在反相条件下（即，使用 疏水性固定相)进行色谱法。优选地，运种疏水性固定相包含与固体支持物共价结合的烷基 链。反相色谱法应用极性、优选地水性的流动相。得到充分包装的任何惰性的非极性物质均 可被用于反相色谱法。优选地，使用十八烷基碳链(打8)-键合二氧化娃化SP等级:L1)作为固 定相，但替代物例如C8-键合二氧化娃化7)、纯二氧化娃化3)、氯基键合二氧化娃化10)和苯 基键合二氧化娃化11)也是合适的。固定相可W具有不同的极性，例如可通过本领域技术人 员已知的各种官能团获得。合适的实例是五氣苯基、氯基、十八烷基或混合的官能团例如 0DCN(由Ci8和腊组成的混合模式柱）。流动相可W是单一相，但优选地包含两种相，它们被梯 度应用。第一相可W是水性缓冲液且第二相可W是含水有机溶剂。有利地，所述有机溶剂还 存在于所述第一相中。合适的第一相是包含锭盐、钟盐或钢盐的水性缓冲液。运类盐可W是 碳酸盐、巧樣酸盐、憐酸盐等。作为第二相的一部分且还可W是第一相的一部分的有机溶 剂，其可W是丙酬、乙腊、乙醇、甲醇等。优选地，所述溶剂是乙腊。所述第一相的水性缓冲液 的抑优选地为5-9，更优选地6-8，最优选地6.5-7.5。
[0016] 氧化可通过本领域技