术人员已知的多种氧化剂来实现，所述氧化剂包括空气和 氧。优选地，利用过氧酸作为氧化剂来实现所述氧化。在优选的实施方式中，所述过氧酸选 自由间-氯过氧苯甲酸、过乙酸、过氧单硫酸和过氧麟酸组成的列表。可使用或不使用溶剂 进行氧化。优选地使用溶剂，且优选地所述溶剂对氧化条件有足够的惰性。优选的溶剂是有 机酸和醇类，其实例是乙酸、乙醇、甲酸、甲醇、丙醇、丙酸等或它们的混合物。
[0017] 在一个实施方式中，可在纯化(例如，通过色谱法)后分离卡泊芬净径胺。分离可通 过本领域技术人员可用的各种技术来实现。优选的分离方法是冷冻干燥。可例如如下所述 进行冷冻干燥，例如，通过使用冷冻干燥机(例如，可作为化rist化silon 2-抓了》冷冻干燥 机商购)使容纳合适量的包含卡泊芬净径胺或其盐的水溶液的容器经受冷冻干燥直至在容 器底部形成块状物。在一个实施方式中，初步干燥可在-40 ±10°C的溫度下和0.05 ± 0. (Mmbar的压强下持续进行约16-24小时。二次干燥可在15 ± 10°C下和约0.01 ±0.005mbar 的真空下进行约3小时。可针对容器的不同填充高度和冷冻干燥的各个步骤的过程时间调 节工艺参数W确保根据已知方法完全干燥组合物。冷冻干燥之前可任选地进行脱盐W除去 过量的盐。
[0018] 在第Ξ方面，本发明提供卡泊芬净径胺的用途。
[0019] 在一个实施方式中，所述用途可W是作为抗真菌剂的应用。考虑到本发明的化合 物是棘白菌素类且该类由于其有益的抗真菌性质而被众所周知运一事实，同样期望卡泊芬 净径胺或其药学上可接受的盐的抗真菌活性。凭借非常类似于卡泊芬净(最成功的棘白菌 素之一)而强调了运一点。由于卡泊芬净径胺比卡泊芬净的氧化态高，所W它具有额外的优 点：它不易于形成氧化杂质，因此更容易储存更长时间。因此，本发明提供卡泊芬净径胺或 其药学上可接受的盐作为用于预防和/或治疗哺乳动物中的霉菌感染(特别是由化ndida物 种和Aspergillus物种引起的那些）的药物的用途。优选地，卡泊芬净径胺或其药学上可接 受的盐是W治疗有效量存在于组合物中的药物活性成分。如果静脉内给药，则活性成分的 最优选剂量为约化g. kg-i .min-i至约50yg. kg-i.min-i，且输注速率约为200ml. h-i。对于运种 给药，基于体重为50kg的哺乳动物，本发明的组合物应该包含0.025mg. ml-i至0.5mg. ml-i的 卡泊芬净径胺，如EP 904098B1中所述。本发明还提供药物组合物，其包含结晶或无定形形 式的卡泊芬净径胺二乙酸盐，和任选地额外的一种或多种本领域已知的药学上可接受的赋 形剂。
[0020] 在另一个实施方式中，所述用途可W是测定卡泊芬净样品的质量。由于卡泊芬净 样品可接触氧化剂，所W所述卡泊芬净样品中可能会形成不想要的痕量卡泊芬净径胺，其 应被尽可能地限制W满足法规要求。因此，本发明提供接近卡泊芬净径胺，其可被用在分析 程序例如用于分析目的的标准或参考，例如定性或定量HPLC中。在一个实施方式中，运种 HPLC分析优选地是使用本领域技术人员已知的HPLC系统的反相HPLC。合适的实例是使用两 种洗脱体系的Cl8柱。合适的洗脱剂可W是水性缓冲液和有机溶剂的组合。特别合适的是水 性憐酸盐缓冲液(例如憐酸钟或憐酸钢)和乙腊的组合。适用于分析使用的合适pH范围为 6.0-8.0,优选地 6.5-7.5。
【附图说明】
[0021] 图1是包含卡泊芬净和过乙酸的反应混合物的HPLC色谱图（左图，用纵向模式看； 实施例1在第5分钟时的混合物)和纯化后的卡泊芬净径胺（（1)，其中R是径基）的HPLC色谱 图化图，用纵向模式看）dX-轴:保留时间（分）；Υ-轴:UV吸光度。卡泊芬净的峰在第11.6± ο. 3分钟，卡泊芬净径胺的峰在第12.7 ± ο. 2分钟。
[0022] 图2展示了卡泊芬净径胺的m/z = 300-1500化的总离子色谱图（左图，用纵向模式 看)和m/z = 1109.64444的提取离子色谱图（右图，用纵向模式看）。总离子色谱图是被记录 为色谱保留时间的函数的一系列质谱中每一个的总离子信号的图。提取离子色谱图是被记 录为色谱保留时间的函数的一系列质谱中处于一个或多个所选择的m/z值的信号强度的 图。X-轴:保留时间（分）；Y-轴：相对丰度。测定在RT12.78分钟的丰度最高的峰化V色谱图， 图1中的右侧图）的元素组成。总离子色谱图中在RT16.33分钟的丰度最高的峰的MS谱显示 出m/z = 1109.6444。实施例3中概述了MS结果。利用准确的质量，m/z = 1109.6444的元素组 成被测定为C52化9化0〇16。基于该结果，可W推断:感兴趣的峰（即，卡泊芬净径胺)具有比卡泊 芬净更多的氧原子。
[0023] 图3展示了卡泊芬净（顶部图）和卡泊芬净径胺（底部图）的15N异核多键相关 (HMBC)谱。将得到的数据与如W0 2008/012310中获自卡泊芬净的1h和"C NMR分配 (assig皿ent)进行比较。利用运些分配和i5N-HMB村普(顶部图），可W直接分配氮信号。哨信 号进入两个基团，100-140ppm之间的一个基团应归于所有酷胺氮原子，20-50ppm之间的另 一个基团应归于所有氨基氮原子。如果Η和N被两个或Ξ个键隔开，则HMBC谱仅显示出Η和N 之间相关，不利情况下可能不存在运种情况。42.9ppm处的信号显示出与Η60质子和册二者 相关(原子编号在说明书的背景中的结构式中被指出）。后面的相关性明确证明了 ：42.9ppm 处的氮信号应归于N59,运是因为N60与册被5个键隔开。同时，观察到从N59至化59的相关性 (其将是2J(2键相关)且原则上被允许）丢失。2化pm处的信号显示出与2个H31质子的相关 性。因此，其应该归属于N33。此外，在运种情况下，N33和H32之间的 2J(2键）相关性丢失。 24.化pm处的信号应该归属于N60。此外，在运种情况下，在N60-册9之间观察至Ij3键相关性而 非2键相关性。应该指出，运些分配依赖于册9和册0的正确分配，其取自W0 2008/012310。
[0024] 卡泊芬净径胺的15N HMB幻普(底部图）显示："胺区域"中的一个N信号丢失，且额外 的N出现在136.化pm处，其应该归属于N-OH。该N信号与册清楚相关，因此，该N-OH信号应该 归属于N-59。对于归属于H60的3.1 ppm处的质子，也观察到了强相关(3J);对于归属于册9的 3.化pm和2.8ppm处的两种其它信号，观察到了弱相关。24.化pm处的氮信号仅与两个册9质 子存在两种强相关，因此该信号归属于N60。遗憾的是，由于信号不足/噪音，该谱中看不到 N33的信号。
[0025] 图4展示了卡泊芬净（顶部图）和卡泊芬净径胺（底部图）的异核单量子相关 (HSQC)。卡泊芬净的相关信号的归属（取自W0 2008/012310)被给出。由卡泊芬净径胺的 HSQC谱(底部图）可W清楚看出：大部分信号出现在与卡泊芬净相同的化学位移处，C59除 夕h最重要的差异是C59的化学位移，C59的化学位移现在距卡泊芬净中的位置向前场约 1化pm处。运与N59的氧化完全一致。
[0026] 表1中给出了卡泊芬净的巧和二氨基乙烷基团的也呵和1化醒R化学位移。1化化 学位移可通过ACD化学预测软件来预测。运些预测是基于大量经验法则和实验数据。通常， 1?化学位移预测的可靠性可W比iH化学位移预测的可靠性高。将预测数据与表2中的实验 数据进行比较。从表2中可W清楚看出：该特定结构的实验数据和预测数据之间的匹配非常 好。
[0027] 表1:卡泊芬净和卡泊芬净径胺的巧和二氨基乙烷基团的化学位移
[002引
[0031] 可W推断出：卡泊芬净径胺（（1)，其中R是径基)实际上是卡泊芬净的氧化产物且 氧化发生在二氨基乙烧侧链的仲氨基上。 实施例
[0032] 遮述
[0033] 乙酸、乙醇、乙酸乙醋和甲醇获自Merck。乙酸中的32 %过乙酸溶液获自Sigma-A1化ich