一种涂层药物释放的可生物降解聚氨酯丙烯酸酯载体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医用材料领域，涉及一种涂层药物释放的可生物降解聚氨酯丙烯 酸酯载体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 植入体或医疗设备涂层，商业灭菌技术常常是高压、环氧乙烷和伽马辐射灭菌，但 往往还会受到细菌感染。微生物会在植入体或医疗设备表面形成生物膜，需要用高含量的 抗生素来抑菌，利用率低。且生物膜还会吸附其他的细菌导致感染。因此，需要在植入体或 医疗设备表面附上加入抗生素药物的涂层来杀死细菌或抑制细菌粘附生长。
[0003] 聚氨酯丙烯酸酯作为反应性低聚物，端基为双键的聚氨酯，由二或多异氰酸酯，二 元或多元醇(聚酯或聚醚)和丙烯酸羟基酯经过两步法得到，通过双键的反应得到交联结构 的PUA，同时含有聚氨酯和聚丙烯酸酯的性能，可以用于很多基材上的膜和涂层、粘合剂和 印刷油墨等。为了扩大聚氨酯丙烯酸酯聚合物的应用范围，通过分子设计的方法，对聚氨酯 软段进行组成和化学结构的调整，在聚氨酯链段中引入可生物降解性部分，如聚丙交酯 (PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚己内酯(PCL)等，来满足生物医用材料在生物相容性和可生物降 解性方面要求。但这些聚酯往往是疏水性，常加入亲水性PEG进行改性，PEG具有良好的亲水 性，且具有良好的生物相容性。由PEG引发丙交酯、己内酯共聚得到聚氨酯的软段，可提高聚 氨酯丙烯酸酯的亲水性和可生物降解性。其降解产物无毒且不会影响体系的pH。并且聚氨 酯丙烯酸酯可以很好的在各种基材上成膜，在其表面负载药物，可以达到很好的抗菌效果。
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题是:基于上述问题，本发明提供一种涂层药物释放的可 生物降解聚氨酯丙烯酸酯载体的制备方法。
[0005] 本发明解决其技术问题所采用的一个技术方案是:一种涂层药物释放的可生物降 解聚氨酯丙烯酸酯载体的制备方法，其特征是:包括以下过程：
[0006] a、合成聚醚酯二元醇：聚乙二醇引发丙交酯或ε_己内酯开环聚合，得到嵌段聚醚 酯二元醇，沉淀干燥；
[0007] 合成聚醚酯二元醇的具体过程为：在IOOmL的圆底烧瓶中加入起始剂聚乙二醇， 100°C下抽真空2~3h，降温到室温，加入丙交酯或ε-己内酯，加入催化剂，通入N 2升温至130 ~150°C，反应12~24h;将得到的产物倒入过量的冷正己烷和乙醚中离心沉淀，放在50°C真 空干燥箱中干燥24h，移入干燥塔备用。
[0008] b、聚氨酯丙烯酸酯涂层的制备：聚醚酯二元醇、二异氰酸酯和丙烯酸羟烷酯在催 化剂有机铋作用下反应得到端基为双键的聚氨酯丙烯酸酯低聚物，并加入光引发剂，倒入 模具中，紫外固化得到聚氨酯丙烯酸酯涂层；
[0009]制备聚氨酯丙烯酸酯涂层的具体过程为:将得到的二元醇加入到IOOmL的圆底烧 瓶100°C下抽真空2~3h，降温到室温，依次加入二异氰酸酯及催化剂有机铋，在氮气保护70 ~80°C反应3h，二异氰酸酯封端在二醇两端;将反应体系冷却到45°C，加入丙烯酸羟烷酯继 续70°C反应，红外检测反应体系中NCO峰消失即反应结束，乙烯基接在预聚物的两端;将产 物加到冷的乙醚中离心以去除甲苯、未反应的单体及催化剂，放入真空干燥箱常温干燥24 ~48h，将得到的聚氨酯丙烯酸酯低聚物溶于N，N-二甲基甲酰胺(2wt/v)中，并加入光引发 剂（0.5~Iwt% )混合均勾，倒入模具（10 X 6cm2)中，紫外固化10~20min，再放入烘箱3~ 4h;取出浸泡在丙酮里12h，移至50°C真空干燥箱干燥至恒重，将得到聚氨酯丙烯酸酯涂层。
[0010] c、药物负载:将涂层浸泡到抗生素药物溶液，干燥，密封保存;药物负载的具体过 程为:将聚氨酯丙烯酸酯涂层浸泡到抗生素溶液中12~24h，取出放入50°C真空干燥箱干燥 至恒重，得到药物负载的聚氨酯丙烯酸酯载体。
[0011] 进一步地，步骤a中聚乙二醇为Mw = 400或1000,催化剂为辛酸亚锡、二月桂酸二丁 基锡、三亚乙基二胺、二醋酸二甲基锡、顺丁烯二酸二丁基锡、辛酸锌中的一种或几种，丙交 酯需乙酸乙酯三次重结晶后使用，ε-己内酯需氢化钙干燥24h后减压蒸馏，聚醚酯二元醇的 分子量为1000~4000。
[0012] 进一步地，步骤a中聚乙二醇与丙交酯的质量比为1:1~6.5,聚乙二醇与ε-己内酯 的质量比为1:1~6.5,催化剂占原料总质量的3~5%。，原料是指乙二醇与丙交酯或者聚乙 二醇与ε-己内酯。
[0013] 进一步地，步骤b中二异氰酸酯为六亚甲基异氰酸酯或异佛尔酮异氰酸酯二异氰 酸酯，丙烯酸羟烷酯为丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙 酯或丙烯酸羟丁酯，光引发剂为1-羟基环己基苯酮，聚氨酯丙烯酸酯涂层的厚度为0.05~ 0.5mm〇
[0014] 进一步地，步骤b中聚醚酯二元醇、二异氰酸酯和丙烯酸羟烷酯的摩尔比为1:2:2， 有机铋占二元醇和二异氰酸酯总质量的0.1~0.2%，光引发剂占聚氨酯丙烯酸酯低聚物质 量的0.5~1 %。
[0015] 进一步地，步骤C中抗生素药物为四环素，浓度为lmg/mL。
[0016] 本发明的有益效果是:通过分子设计的方法在聚氨酯丙烯酸酯主链中引入聚醚酯 软段，可有效的提高涂层的亲水性和降解速率，并且采用紫外固化的方法得到聚氨酯丙烯 酸酯涂层，节时省力；该涂层负载抗生素后满足抗菌的效果，和可生物降解，其降解产物无 毒且不会改变体系的pH，引发炎症。
【附图说明】
[0017] 下面结合附图对本发明进一步说明。
[0018] 图1是本发明各实施例的涂层药物释放可生物降解聚氨酯丙烯酸酯载体结构表征 图，其中，1、2、3、4、5和6分别对应实施例1、2、3、4、5和6,而A、B和C分别代表预聚物，聚氨酯 丙烯酸酯涂层和负载药物的聚氨酯丙烯酸酯膜；
[0019] 图2是本发明个实施例的涂层药物释放可生物降解聚氨酯丙烯酸酯载体的抗菌性 表征结果图，其中，1、2、3、4、5和6分别对应实施例1、2、3、4、5和6，C为空白对照样品。
【具体实施方式】
[0020] 现在结合具体实施例对本发明作进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是 对本发明的进一步限定。
[0021] 实施例1
[0022] (1)合成聚醚酯二元醇：在IOOmL的圆底烧瓶中加入起始剂聚乙二醇（Mw400) 5.00g，100°C下抽真空3h，然后降温到室温，加入ε-己内酯32.50g，加入催化剂辛酸亚锡 0.1125g，通入N 2升温至130°C，反应24h，停止反应。将得到的产物倒入过量的冷正己烷和乙 醚中离心沉淀，放在50°C真空干燥箱中干燥24h，移入干燥塔备用。
[0023] (2)聚氨酯丙烯酸酯的制备:将0.005mol聚醚酯二醇加入到IOOmL的圆底烧瓶100 °〇下抽真空3h，然后降温到室温，依次加入0.0 lmol六亚甲基二异氰酸酯及催化剂有机铋 0.0500g，在氮气保护80°C反应3h。将反应体系冷却到45°C，加入0.0 lmol甲基丙烯酸羟乙酯 继续70°C反应，红外检测反应体系中NCO峰消失即反应结束。将产物加到冷的乙醚中离心以 去除甲苯、未反应的单体及催化剂，然后放入真空干燥箱常温干燥24h，将得到的聚氨酯丙 烯酸酯低聚物3.0(^溶于1^二甲基甲酰胺(2的八）中，并加入0.038光引发剂1-羟基环己 基苯酮混合均匀，倒入模具（10 X 6cm2)中，UV固化20min，再放入烘箱4h。取出浸泡在丙酮里 12h，移至50°C真空干燥箱干燥至恒重，将得到聚氨酯丙烯酸酯涂层。
[0024] (3)涂层负载药物:将聚氨酯丙烯酸酯涂层浸泡到抗生素四环素的四氢呋喃溶液 (lmg/mL)中12h，取出放入真空干燥箱干燥至恒重，得到含四环素的涂层。
[0025] 实施例2
[0026] (1)合成聚醚酯二元醇：在IOOmL的圆底烧瓶中加入起始剂聚乙二醇(Mw400)5g， 100°C下抽真空3h，然后降温到室温，加入ε-己内酯20g，加入0.075g催化剂辛酸亚锡，通入 N2升温至130°C，反应24h，停止反应。将得到的产物倒入过量的冷正己烷和乙醚中离心沉 淀，放在50°C真空干燥箱中干燥24h，移入干燥塔备用。
[0027] (2)聚氨酯丙烯酸酯的制备：将得到的聚醚酯二醇0.0 lmol加入到IOOmL的圆底烧 瓶100°C下抽真空3h，然后降温到室温，依次加入0.02mol六亚甲基二异氰酸酯及催化剂有 机铋0.0700g，在氮气保护80°C反应3h。将反应体系冷却到45°C，加入0.02mol甲基丙烯酸羟 乙酯继续70°C反应，红外检测反应体系中NCO峰消失即反应结束。将产物加到冷的乙醚中离 心以去除甲苯、未反应的单体及催化剂，然后放入真空干燥箱常温干燥24h，将得到的聚氨 酯丙烯酸酯低聚物3.0(^溶于叱^二甲基甲酰胺（2的八）中，并加入0.038光引发剂1-羟基 环己基苯酮混合均勾，倒入模具（10 X 6cm2)中，UV固化20min，再放入烘箱4h。取出浸泡在丙 酮里12h，移至50°C真空干燥箱干燥至恒重，将得到聚氨酯丙烯酸酯涂层。
[0028] (3)涂层负载药物:将聚氨酯丙烯酸酯涂层浸泡到抗生素四环素的四氢呋喃溶液 (lmg/mL)中12h，取出放入真空干燥箱干燥至恒重，得到含四环素的涂层。
[0029] 实施例3
[0030] (1)合成聚醚酯二元醇：在IOOmL的圆底烧瓶中加入起始剂聚乙二醇(Mw400)5g， 100°C下抽真空3h，然后降温到室温，加入ε-己内酯20g，加入0.075g的催化剂辛酸亚锡，通 入犯升温至130°C，反应24h，停止反应。将得到的产物倒入过量的冷正己烷和乙醚中离心沉 淀，放在50°C真空干燥箱中干燥24h，移入干燥塔备用。
[0031] (2)聚氨酯丙烯酸酯的制备：将得到聚醚酯二醇0.0 lmol加入到IOOmL的圆底烧瓶 l〇〇°C下抽真空3h，然后降温到室温，依次加入0.02mol异佛尔酮二异氰酸酯及催化剂有机 铋0.0733g，在氮气保护80°C反应3h。将反应体系冷却到45°C，加入0.02mol甲基丙烯酸羟乙 酯继续70°C反应，红外检测反应体系中NCO峰消失即反应结束。将产物加到冷的乙醚中离心 以去除甲苯、未反应的单体及催化剂，然后放入真空干燥箱常温干燥24~48h，将得到的聚 氨酯丙烯酸酯低聚物3. OOg溶于N，N-二甲基甲酰胺DMF( 2wt/v)中，并加入0.03g光引发剂1-羟基环己基苯酮混合均匀，倒入模具（l〇X6cm2)中，UV固化20min，再放入烘箱4h。取出浸泡 在丙酮里12h，移至50°C真空干燥箱干燥至恒重，将得到聚氨酯丙烯酸酯涂层。
[0032] (3)涂层