一种5-(3-吲哚基)噁唑衍生物的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种5?(3?吲哚基)噁唑衍生物的合成方法，属于有机合成技术领域。本发明涉及5?(3?吲哚基)噁唑衍生物，它们具有如I所示化学结构通式。本发明公开了上述化合物的结构通式、合成方法。合成方法：将不同取代的3?甲叉基?2?吲哚酮、偶氮二甲酸酯以及三苯基膦溶于有机溶剂中，所得反应混合物在室温及氮气保护下搅拌反应；然后在一定量碱的作用下，经过两步一锅法实现了5?(3?吲哚基)噁唑衍生物的合成。本发明提供的合成方法具有原料易得、反应条件温和、底物适应范围广的特点，为5?(3?吲哚基)噁唑骨架的构建提供了新方法。
【专利说明】
一种5-(3-吲哚基)噁唑衍生物的合成方法
技术领域
[0001] 本发明的技术方案涉及一类5-(3-吲哚基)噁唑衍生物，特别涉及一种氨基取代的 5-(3-吲哚基)噁唑衍生物的合成方法，属于有机合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 5-(3-吲哚基）噁唑是众多具有重要生物活性及药理作用的天然产物分子的核心 骨架。有关该类化合物的分离、合成以及生物活性研究引起了化学家广泛的兴趣。例如，从 链霉菌pimpr ina培养液中分离提取到的5-( 3-Π 引噪基）噁唑类生物碱pimpr inine (Tretrahedron 1963，19, 1437 )具有抑制单胺氧化酶、抗癫痫等生物活性 (J. Biotechnol · 2001，88，I; Synthesis 2006，23，3948)。大量与pimpr inine结构类似的天 然生物碱同样发现具有广泛的生物活性，例如，从微生物StreptoverticiIlum waksmanii 中分离得到的W S - 3 0 5 8 I A和W S - 3 0 5 8 I B被证实具有抑制血小板聚集的活性 (J.Antibiot. 1984，37，1153;Acta Pharm. Sinica 2004，39，37);从假单抱杆菌Syringae p V. Coronafaciens中提取到的labrador in 1和labrador in 2对人体肿瘤细胞具有抑制活 性（了.似1:.?1'〇(1.2002,65，1793);从红藻1]1&1^6118丨3；1^^8；[1丨8中发现的1]1&1^6；1^&8；[114具有 抑制脂质过氧化作用（IC 50 = 2.8yM) (Chem.Pharm. Bull. 1998,46,1527);从红藻次级代谢产 物中提取到的almazole D对革兰氏阴性菌如Serratia marcescens和Salmonella typhi LXD表现出抑制活性（Tetrahedron Lett · 1996，37，3049; Tetrahedron 2010，66，4888);以 及最近从北极水輕1'1111丨31^3 13代；^；1^1188；[体内分离得到的次级代谢产物13代；^；1^1188；[11八和 breitfussin B均属5-(3-吲噪基）噁唑类生物喊(Angew.Chem. Int .Ed. 2012,51，12238)。5_ (3-吲哚基）噁唑骨架还存在于具有复杂结构的天然产物分子中，如从海鞘Diazona angulata体内分离得到的海洋生物喊diazonamide A和diazonamide B (J.Am.Chem.Soc.1991,113,2303；Angew.Chem.Int.Ed.2001,40,4765； Angew. Chem. Int.Ed. 2001，40,4770)核心骨架均含有5-(3-吲哚基)噁唑结构单元。研究发 现，diazonamide A对人体结肠癌细胞HCT-116和小鼠黑素瘤细胞B-16表现出很强的抑制活 性（IC50=15nM)(J.Am.Chem.Soc.l991，113,2303) 0
[0003]
[0004] 5-(3-吲哚基)噁唑衍生物具有多样的生物活性和药理作用，与之相关的研究活动 以及实际应用的开发，均建立在有效获取该类化合物的基础之上。然而，从动植物以及微生 物体内分离提取5-(3-吲哚基)噁唑化合物的方法，不仅周期长、成本高，所获取化合物的量 也有限，因此，有关5-(3-吲哚基)噁唑衍生物的有机合成方法吸引了有机化学家浓厚的兴 趣，同时也建立了一些有效的合成方法。
[0005] 在已有的报道中，5-(3-吲哚基)噁唑衍生物最常用的合成策略均是基于吲哚衍生 物作起始物来实现嚼唑环的合成。早在1963年，Bh ate和Karmarkar等人首次实现 pimprinine全合成时，从吲噪衍生物出发，通过乙酰化、然后在三苯基氧磷作用下合成噁挫 环，实现了5-(3-吲哚基)噁唑骨架的构建(Tretrahedron 1963,19,1437)。
[0006；
[0007] 1994年，Moody和Doy I e等人从N-Boc-3-吲噪乙酮出发，经过重氮化、铭催化下与氰 基化合物环化，制得5-(3-吲噪基)噁挫衍生物(Synthesis 1994,10,1021)。
[0008]
[0009] 2008年，Kumar等人以3-吲哚乙酮为初始原料，经过四步转化得到酰胺中间体，该 中间体在对甲苯磺酰胺（PTSA)作用下发生环化反应，生成5-( 3-吲哚基）噁唑衍生物 (Tetrahedron Lett · 2008，49，867)。随后在2010年，该小组对上述合成路线进行了改进，在 羟基_2,4_二硝基苯磺酰氧基碘苯(HDNIB)作用下，3-吲哚乙酮与腈类化合物经过一步反 应，以中等以上的收率生成5-(3-吲哚基）噁唑类化合物(J .Heterocycl .Chem. 2010，47， 1425) 〇
[0010]
[0011] 2010年，Horne等人报道了 3-吲哚甲酰腈与异氰基乙酸甲酯的环加成反应，通过一 步转化实现了5-(3-吲噪基)噁唑衍生物的合成(Tretrahedron 2010,66,4888)。随后，Yang 和Gu等人采用相同的策略，以3-吲哚甲醛和对甲苯磺酰甲基异腈为初始原料，同样实现了 5-(3-吲哚基）噁唑类化合物的合成(Eur · J.Med. Chem. 2012，53,283) 〇
[0012]
[0015] 2014年，Wu等人报道在单质碘作用下，3-吲噪乙酮和α-氨基酸经过一步转化，合成 了 5-( 3-吲哚基）噁唑衍生物（Tretrahedron 2014，70，7470)。
[0013] 2011年Zhang等人报道了金催化的3-炔基吲哚衍生物与苯基乙腈的氧化加成反 应，通过两步转化完成了天然产物卩：1111卩1'；[1^卩11；[116的全合成（]\4111.〇16111.3〇〇.2011，133， 8482)〇
[0014]
[0016]
[0017] 2016年，He小组报道了三苯基膦与偶氮二甲酸酯形成的Huisgen内盐与靛红衍生 的α，β-不饱和酮发生环化反应。在该环化反应中，少数5-(3-吲哚基)噁唑类化合物作为副 产物以低收率分离得到(Org · Lett · 2016，18，1486)。
[0018]
[0019] 在现有方法中，另一种合成5-(3-吲哚基)噁唑衍生物的策略是实现吲哚3-位和噁 P坐环5-位的偶联。2002年Nicolaou小组完成了天然产物diazonamide A的全合成。作为该合 成路线的关键步骤，在碱性条件下，噁唑环对靛红-3-羰基的亲核加成反应，实现了 5-(3-吲 哚基）噁唑核心骨架的构建(Angew.Chem. Int.Ed.2002，41，3495)。
[0020]
[0021] 2010年，Greaney报道了钯催化的3-溴吲哚与2-甲基噁唑-5-羧酸的偶联反应，完 成了pimprinine的全合成(Org.Lett. 2010,12,4745)。同样采用过渡金属催化的偶联反应 策略，Bayer和Hedberg等人在2015年实现了breitfussin B的首次全合成，从多取代苯酸出 发，经过多步化学转化制得吲哚中间体，利用钯催化的Suzuki偶联反应构建了5-(3-B引噪 基）噁唑核心骨架(Org.Lett .2015,17,122)。
[0022]
[0023] 综合上述，虽然关于5-(3-吲哚基）噁唑衍生物已有许多的合成方法，但这些方法 仍然存在以下不足之处：只适用于特定结构的分子、初始原料不易得、底物适用范围有限、 反应收率偏低、需要过渡金属参与等，现有方法仍然不能满足结构多样的5-(3-吲哚基)噁 唑衍生物的合成需要，因此，从简单易得的原料出发，发展构建5-(3-吲哚基)噁唑衍生物的 简便、高效的合成新方法，仍然是有机合成化学中一个比较重要的课题。
【发明内容】
[0024]本发明的目的是提供一种高效合成氨基取代的5-(3-吲哚基)噁唑衍生物的新方 法。
[0025]本发明采用以下的技术方案实现：
[0026] 所涉及的5-(3-吲哚基)噁唑衍生物的化学结构通式如I所示：
[0027]
[0028] 其中：
[0029] R1选自未取代的或者被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基取代的芳基或杂芳基、C1-C6烷氧羰基中的一种；
[0030] R2选自氢、CI-C6烷基、CI-C6酰基、CI-C6烷氧羰基、苄基中的一种；
[0031 ] R3选自氢、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一种；
[0032] R4选自C1-C6烷基、苄基中的一种。
[0033] 本发明提供的5-(3-吲哚基)噁唑衍生物I合成方法如下：
[0034]
[0035]具体分为以下步骤实施：
[0036]将反应底物II及偶氮二甲酸酯III溶于有机溶剂，然后在氮气保护下将三苯基膦 加入反应体系中，上述化合物摩尔投料比为1 :(1~1.5):(1~1.5)，所得反应混合物在室温 下搅拌反应15分钟至10小时。用薄层层析TLC跟踪反应进程，反应完成后，将一定量的碱加 入反应体系中，在一定温度下反应2小时至6小时。然后将溶剂在减压下脱除，粗产品经200 ~300目硅胶柱层析纯化，得目标化合物I。淋洗剂采用石油醚-乙酸乙酯混合溶剂，体积比 为10:1~5:1;以所得纯品计算收率。根据目标化合物的不同，收率为45~88%。目标化合物 I制备的量和反应容器的体积可按相应比例扩大或缩小。目标化合物I的化学结构和理化参 数见表1。
[0037]上述合成方法中，所述反应底物II包括含有不同取代基的3-甲叉基-2-吲哚酮化 合物。
[0038]上述合成方法中，所述偶氮二甲酸酯III包括偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异 丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯及偶氮二甲酸二苄酯。
[0039]上述合成方法中，所述有机溶剂选自乙腈、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃(THF)、二氧 六环、二氯甲烷、氯仿、I，2_二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)中的任 意一种或多种。
[0040] 上述合成方法中，所述一定量指所采用的碱与反应物II的摩尔投料比为0.5:1~ 2.5：1〇
[0041] 上述合成方法中，所述碱是指常用的有机碱、无机碱，其中所述有机碱包括1，4_二 氮杂双环[2· 2 · 2]辛烷(DABCO)、1，8_二氮杂双环[5 ·4.0]^碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂双 环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMP)、六氢吡啶(哌啶）、咪唑、吡咯、四氢 吡咯、苯胺、N，N-二甲基苯胺、苄胺、对甲苯磺酰胺(PTSA)、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙 胺、三乙胺、N，N-二甲基乙胺、四甲基乙二胺、异丙胺、二异丙基乙胺、甲酸钠、乙酸钠、苯甲 酸钠、苯酚钠、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、二异丙基胺基锂(LDA)、六甲基二硅胺基 锂(LiHMDS);所述无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯。
[0042] 上述合成方法中，所述一定温度是指反应温度在室温至能使反应体系在所采用的 溶剂中回流的温度范围内。
[0043] 本发明的技术创新和应用：提供的氨基取代的5-(3-吲哚基)噁唑衍生物I具有潜 在生物活性及药理作用；提供的合成方法原料易得、反应条件温和、底物适应性广，且属于 全新的合成策略。本发明为5-(3-吲哚基)噁唑衍生物的合成提供了新方法。
[0044] 本发明通过特定制备实施例，更加具体地说明5-(3-吲哚基)噁唑衍生物I的合成 方法，所述实施例的用途仅用于具体说明本发明，尤其是具体实施的实验条件仅是举例说 明，并非对本发明的实际保护范围构成任何限定。【具体实施方式】如下：
【具体实施方式】：
[0045] 以下实施例中所采用的反应底物II为3-甲叉基-2-吲哚酮化合物，采用已知合成 方法制备（参见Shi，M.，et al .Eur. J. Org .Chem. 2011,2668-2672 ; Beccalli，E .M·， Marchesini,A.Tetrahedron,1993,49,4741-4758；Shi,M.,et al.Adv.Synth.Catal.2014, 356，3799-3808)，其结构通式为：
[0046]
[0047] 所采用的偶氮二甲酸酯III采购自试剂商，未做进一步的纯化，其结构通式为：
[0048]
[0049] 本发明所合成的5-(3-吲哚基)噁唑衍生物I的结构通式为：
[0050]
[0051 ] 上述结构通式中：
[0052] R1选自未取代的或者被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基取代的芳基或杂芳基、C1-C6烷氧羰基中的一种；
[0053] R2选自氢、CI-C6烷基、CI-C6酰基、CI-C6烷氧羰基、苄基中的一种；
[0054] R3选自氢、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一种；
[0055] R4选自C1-C6烷基、苄基中的一种。
[0056] 实施例1
[0057] 5-(3-吲哚基)噁唑衍生物IP-I的合成及结构鉴定，结构通式中R1 = Ph, R2 = allyl， R3 = H, R4 = Rt
[0058]
[0059] 在装有磁搅拌子的25mL Schlenk瓶中，依次加入5.OmL二氯甲烷、3-甲叉基-2-吲 哚酮化合物 11(妒=?11，1?2 = 31171，1?3 = !1)14511^(0.5〇111111〇1)、偶氮二甲酸二乙酯111(1?4 = Et) 131mg(0.75mmol)及三苯基膦197mg(0.75mmol)，所得反应混合物在室温和氮气保护下 搅拌15分钟；用薄层层析TLC跟踪反应进程，当反应物II消耗完全后，直接将90yL 1，8_二氮 杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，0.60mmol)加入反应体系中，然后将反应体系在40°C温度 下继续反应2小时。反应完成后将溶剂减压脱除，粗产品经200~300目硅胶柱层析纯化，其 中淋洗剂采用石油醚-乙酸乙酯混合溶剂，体积比为10:1~5:1，得到目标化合物IP-I为橙 色固体纯品179mg，收率为80%。目标化合物IP-I制备的量和反应容器的体积可按相应比例 扩大或缩小；目标化合物IP-I的理化参数见表1。
[0060] 实施例2
[0061] 5-(3-吲哚基)噁唑衍生物IP-I的合成及结构鉴定，结构通式中R1 = Ph, R2 = allyl， R3 = H,R4 = Et〇
[0062] 所用原料、合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
[0063]反应所用溶剂为乙腈，用量为5. OmL;第一步反应时间为30分钟；第二步反应时间 为4小时;得橙色固体纯品16Img，收率为72 %。
[0064] 实施例3
[0065] 5-(3-吲哚基)噁唑衍生物IP-I的合成及结构鉴定，结构通式中R1 = Ph, R2 = allyl， R3 = H,R4 = Et〇
[0066] 所用原料、合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
[0067]反应所用偶氮二甲酸二乙酯III(R4 = Et)为104mg及三苯基膦为157mg，用量均为 0.6mmol;第一步反应时间为60分钟;得橙色固体纯品145mg，收率为65 %。
[0068] 实施例4
[0069] 5-(3-吲哚基)噁唑衍生物IP-I的合成及结构鉴定，结构通式中R1 = Ph, R2 = allyl， R3 = H,R4 = Et〇
[0070] 所用原料、合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
[0071 ]第二步反应温度为室温;第二步反应时间为6小时;得橙色固体纯品165mg，收率为 74% 〇
[0072] 实施例5
[0073] 5-(3-吲哚基)噁唑衍生物IP-I的合成及结构鉴定，结构通式中R1 = Ph, R2 = allyl， R3 = H,R4 = Et〇
[0074]所用原料、合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
[0075] 第二步所用DBU的用量为60yL(DBU，0.40mmol);第二步反应时间为4小时；得橙色 固体纯品125mg，收率为56 %。
[0076] 实施例6
[0077] 5-(3-吲哚基)噁唑衍生物IP-I的合成及结构鉴定，结构通式中R1 = Ph, R2 = allyl， R3 = H,R4 = Et〇
[0078]所用原料、合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
[0079]第二步所用碱为氢氧化钠，用量为24mg(0.60mmol);第二步反应时间为6小时;得 橙色固体纯品156mg，收率为70 %。
[0080] 实施例7
[00811 5-(3-吲哚基)噁唑衍生物IP-2的合成及结构鉴定，结构通式中R1 = Ph, R2 = Bn, R3 = H，R4=t_Bu0
[0082]
[0083] 合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
[0084]所用原料偶氮二甲酸酯III为偶氮二甲酸二叔丁酯（R4=t-Bu)，用量为173mg (0.75mmol);第一步反应时间为15分钟，第二步反应时间为2小时;得棕色固体纯品152mg， 收率为55 %。
[0085] 实施例8
[0086] 5-(3-吲哚基)噁唑衍生物IP-3的合成及结构鉴定，结构通式中R1 = Ph, R2 = Bn, R3 = H，R4=Bn〇
[0087]
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
[0089] 所用原料偶氮二甲酸酯111为偶氮二甲酸二苄酯（R4 = Bn )，用量为224mg (0.75mmo 1);;第一步反应时间为15分钟，第二步反应时间为2小时;得棕色固体纯品140mg， 收率为45 %。
[0090] 实施例9
[0091] 5-(3-吲哚基）噁唑衍生物IP-4的合成及结构鉴定，结构通式中R1 = S-Cl-C6H4, R2 = Bn^R3 = H-R4 = Pt-
[0092]
[0093] 合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
[0094] 所用原料3-甲叉基-2-吲噪酮化合物II为R1 = S-Cl-C,R2 = Bn,R3 = H,用量为 187mg(0.5mmol);第一步反应时间为15分钟，第二步反应时间为2小时；得棕色固体纯品 191mg，收率为 72%。
[0095] 实施例10
[0096] 5-(3-吲哚基）噁唑衍生物IP-5的合成及结构鉴定，结构通式中R1 = A-Cl-C6H4, R2 =Bn，R3 = H，R4 = Et。
[0097；
[0098] 合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
[0099] 所用原料3-甲叉基-2-吲噪酮化合物II为R1 = A-Cl-C,R2 = Bn,R3 = H,用量为 187mg(0.5mmol);第一步反应时间为15分钟，第二步反应时间为2小时；得棕色固体纯品 19911^，收率为75%。
[0100] 实施例11
[0101] 5-(3-吲哚基)噁唑衍生物IP-6的合成及结构鉴定，结构通式中R1 = Sd-Cl2-C6H3, R2 = Bn,R3 = H,R4 = Et0
[0102]
[0103] 合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
[0104] 所用原料3-甲叉基-2-吲噪酮化合物II为R1 = SJ-Cl2-C6H3, R2 = Bn, R3 = H,用量为 204mg(0.5mmol);第一步反应时间为15分钟，第二步反应时间为2小时；得棕色固体纯品 20911^，收率为74%。
[0105] 实施例12
[0106] 5-(3-吲哚基）噁唑衍生物IP-7的合成及结构鉴定，结构通式中R1 = A-Br-C6H4, R2 =Bn，R3 = H，R4 = Et。
[0107]
[0108] 合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
[0109] 所用原料3-甲叉基-2-吲噪酮化合物II为R1 = A-Br-C,R2 = Bn,R3 = H,用量为 209mg(0.5mmol);第一步反应时间为15分钟，第二步反应时间为2小时；得棕色固体纯品 22111^，收率为77%。
[0110] 实施例13
[0111] 5-(3-吲哚基)噁唑衍生物IP-8的合成及结构鉴定，结构通式中R1 = A-CF3-C6H^R2 =Bn，R3 = H，R4 = Et。
[0112]
[0113] 合成步骤及工艺
参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
[0114] 所用原料3-甲叉基-2-吲噪酮化合物II为R1 = A-CF3-C6H4,R2 = Bn,R3 = H,用量为 204mg(0.5mmol);第一步反应时间为15分钟，第二步反应时间为2小时；得棕色固体纯品 17511^，收率为62%。
[0115] 实施例14
[0116] 5-(3-吲哚基）噁唑衍生物IP-9的合成及结构鉴定，结构通式中R1 = A-Me-C6H4, R2 =Bn，R3 = H，R4 = Et。
[0117]
[0118] 合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
[0119] 所用原料3-甲叉基-2-吲噪酮化合物II为R1 = A-Me-C6H4,R2 = Bn,R3 = H,用量为 177mg(0.5mmol);第一步反应时间为60分钟，第二步反应时间为2小时；得黄色固体纯品 17611^，收率为69%。
[0120] 实施例15
[0121] 5-(3-吲哚基)噁唑衍生物IP-10的合成及结构鉴定，结构通式中R1 = A-Et-C6H^R2 =Bn，R3 = H，R4 = Et。
[0122]
[0123] 合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
[0124] 所用原料3-甲叉基-2-吲噪酮化合物II为R1 = A-Et-C,R2 = Bn,R3 = H,用量为 184mg(0.5mmol);第一步反应时间为30分钟，第二步反应时间为2小时；得棕色固体纯品 16511^，收率为63%。
[0125] 实施例16
[0126] 5-(3-吲哚基)噁唑衍生物IP-Il的合成及结构鉴定，结构通式中R1 = A-CN-C6H^R2 =Bn，R3 = H，R4 = Et。
[0127]
[0128] 合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
[0129] 所用原料3-甲叉基-2-B引噪酮化合物II为R1 = A-CN-C,R2 = Bn,R3 = H,用量为 182mg(0.5mmol);第一步反应时间为15分钟，第二步反应时间为2小时；得棕色固体纯品 17211^，收率为66%。
[0130] 实施例17
[0131] 5-(3-吲哚基)噁唑衍生物IP-12的合成及结构鉴定，结构通式中R1 = A-OMe-C6H4, R2 = Bn,R3 = H,R4 = Et0
[0132]
[0133] 合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
[0134] 所用原料3-甲叉基-2-吲噪酮化合物II为R1 = A-OMe-C6H4,R2 = Bn,R3 = H,用量为 185mg(0.5mmo 1);第一步反应时间为6小时，第二步反应时间为2小时；得黄色固体纯品 161mg，收率为61 %。
[0135] 实施例18
[0136] 5-(3-吲哚基)噁唑衍生物IP-13的合成及结构鉴定，结构通式中R1 = A-OBn-C6H4, R2 = Bn,R3 = H,R4 = Et0
[0137]
[0138] 合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
[0139] 所用原料3-甲叉基-2-吲噪酮化合物II为R1 = A-OBn-C6H4,R2 = Bn,R3 = H,用量为 223mg(0.5mmol);第一步反应时间为6小时，第二步反应时间为2小时；得棕色固体纯品 16911^，收率为56%。
[0140] 实施例19
[0141] 5-(3-吲哚基)噁唑衍生物IP-14的合成及结构鉴定，结构通式中R1 = Ph, R2 = Bn, R3 = 5_F，R4=Et〇
[0142]
[0143] 合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
[0144] 所用原料3-甲叉基-2-吲噪酮化合物II为# = ?11，1?2 = 811，1?3 = 5-?，用量为17911^ (0.5mmol);第一步反应时间为30分钟，第二步反应时间为2小时;得白色固体纯品193mg，收 率为75%。
[0145] 实施例20
[0146] 5-(3-吲哚基)噁唑衍生物IP-15的合成及结构鉴定，结构通式中R1 = Ph, R2 = Bn, R3 = 5_C1，R4=Et〇
[0147]
[0148] 合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
[0149] 所用原料3-甲叉基-2-吲噪酮化合物II为妒=?11，1?2 = 811，1?3 = 5-(：1，用量为1871^ (0.5mmol);第一步反应时间为30分钟，第二步反应时间为2小时;得橙色固体纯品221mg，收 率为83%。
[0150] 实施例21
[0151] 5-(3-吲哚基)噁唑衍生物IP-16的合成及结构鉴定，结构通式中R1 = Ph, R2 = Bn, R3 = 5_Br，R4=Et〇
[0152]
[0153] 合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
[0154] 所用原料3-甲叉基-2-吲噪酮化合物II为妒=?11，1?2 = 811，1?3 = 5-86用量为2091^ (0.5mmol);第一步反应时间为30分钟，第二步反应时间为2小时;得橙色固体纯品236mg，收 率为82%。
[0155] 实施例22
[0156] 5-(3-吲哚基)噁唑衍生物IP-17的合成及结构鉴定，结构通式中R1 = Ph, R2 = Bn, R3 = 5-Br-7-Me，R4=Et。
[0157]
123456789 合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下： 2 所用原料3-甲叉基-2-吲噪酮化合物II为R1 = PhJ2 = Br^R3 = S-Br-T-Me,用量为 216mg(0.5mmol);第一步反应时间为30分钟，第二步反应时间为2小时；得白色固体纯品 25〇11^，收率为85%。 3 实施例23 4 5-(3-吲哚基)噁唑衍生物IP-18的合成及结构鉴定，结构通式中R1 = Ph, R2 = Bn, R3 = 5-N〇2, R4 = Rt 5
[0162]
6 合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下： 7 所用原料3-甲叉基-2-吲噪酮化合物II为妒=?11，1?2 = 811，1?3 = 5-吣2，用量为1921^ (0.5mmol);第一步反应时间为30分钟，第二步反应时间为2小时;得黄色固体纯品222mg，收 率为82%。 8 实施例24 9 5-(3-吲哚基)噁唑衍生物IP-19的合成及结构鉴定，结构通式中R1 = Ph, R2 = Bn, R3 = 6_C1，R4=Et。
[0167]
[0168] 合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
[0169] 所用原料3-甲叉基-2-吲噪酮化合物II为妒=?11，1?2 = 811，1?3 = 6-(：1，用量为1871^ (0.5mmol);第一步反应时间为30分钟，第二步反应时间为2小时;得棕色固体纯品231mg，收 率为87%。
[0170] 实施例25
[0171] 5-(3-吲哚基)噁唑衍生物IP-19的合成及结构鉴定，结构通式中R1 = Ph, R2 = Bn, R3 = 6_Br，R4=Et〇
[0172]
[0173] 合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
[0174] 所用原料3-甲叉基-2-吲噪酮化合物II为妒=?11，1?2 = 811，1?3 = 6-86用量为2091^ (0.5mmol);第一步反应时间为30分钟，第二步反应时间为2小时;得橙色固体纯品253mg，收 率为88 %。
[0175] 表1.本发明的5-(3-吲哚基)噁唑衍生物I的化学结构和理化参数
[0177]表1.本发明的5-(3-吲哚基)噁唑衍生物I的化学结构和理化参数(续）
[0179]表1.本发明的5-(3-吲哚基)噁唑衍生物I的化学结构和理化参数(续）
【主权项】
1. 一种5-(3-吲哚基)噁唑衍生物的合成方法，其技术特征如下：具体分为以下步骤实施： 将反应底物II及偶氮二甲酸酯III溶于有机溶剂，然后在氮气保护下将三苯基膦加入 反应体系中，上述化合物摩尔投料比为1: (1~1.5): (1~1.5)，所得反应混合物在室温下搅 拌反应15分钟至10小时。用薄层层析TLC跟踪反应进程，反应完成后，将一定量的碱加入反 应体系中，在一定温度下反应2小时至6小时。然后将溶剂在减压下脱除，粗产品经200~300 目硅胶柱层析纯化，得目标化合物I。淋洗剂采用石油醚-乙酸乙酯混合溶剂，体积比为10:1 ~5:1;以所得纯品计算收率。根据目标化合物的不同，收率为45~88%。2. -种权利要求1所述的合成方法中，所合成的5-(3-B引噪基)噁唑衍生物具有如式I所 示的化学结构通式： 其中： R1选自未取代的或者被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6 烷氧基取代的芳基或杂芳基、C1-C6烷氧羰基中的一种； R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧羰基、苄基中的一种； R3选自氢、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一种； R4选自C1-C6烷基、苄基中的一种。3. 根据权利要求1所述5-(3-吲哚基)噁唑衍生物I的合成方法，其特征在于:所述反应 底物II包括不同取代的3-甲叉基-2-吲哚酮化合物。4. 根据权利要求1所述5-(3-吲哚基)噁唑衍生物I的合成方法，其特征在于:所述偶氮 二甲酸酯III包括偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯及偶氮二 甲酸二苄酯。5. 根据权利要求1所述5-(3-吲哚基)噁唑衍生物I的合成方法，其特征在于:所述有机 溶剂选自乙腈、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃（THF)、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、1，2_二氯乙 烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)中的任意一种或多种。6. 根据权利要求1所述5-(3-吲哚基)噁唑衍生物I的合成方法，所述一定量指所采用的 碱与反应物II的摩尔投料比为0.5:1~2.5:1。7. 根据权利要求1所述5-(3-吲哚基)噁唑衍生物I的合成方法，其特征在于:所述碱是 指常用的有机碱、无机碱，其中所述有机碱包括1，4_二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8_ 二氮杂双环[5.4.0]^碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(08~)、吡啶、4-二 甲氨基吡啶(DMAP)、六氢吡啶(哌啶）、咪唑、吡咯、四氢吡咯、苯胺、N，N-二甲基苯胺、苄胺、 对甲苯磺酰胺(PTSA)、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙胺、四甲 基乙二胺、异丙胺、二异丙基乙胺、甲酸钠、乙酸钠、苯甲酸钠、苯酚钠、甲醇钠、乙醇钠、乙醇 钾、叔丁醇钾、二异丙基胺基锂(LDA)、六甲基二硅胺基锂(LiHMDS);所述无机碱包括氢氧化 钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯。8.根据权利要求1所述5-(3-吲哚基)噁唑衍生物I的合成方法，所述一定温度是指反应 温度在室温至能使反应体系在所采用的溶剂中回流的温度范围内。
【文档编号】C07D413/04GK105859704SQ201610300979
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年5月6日
【发明人】贺峥杰, 杨昌江, 唐彤
【申请人】南开大学