金雀异黄素7-o-乙酸钠及其制备方法
【专利摘要】本发明属于黄酮衍生物化学合成技术领域，涉及一种式1所示的金雀异黄素7?O?乙酸钠。本发明还提供了一种制备金雀异黄素7?O?乙酸钠的方法。本发明的金雀异黄素7?O?乙酸钠水溶解度较金雀异黄素有显著提高，解决了金雀异黄素的水溶性差的问题，因而具有较好的保健食品和医药等行业应用前景。
【专利说明】
金雀异黄素7-0-乙酸钠及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于黄酮衍生物化学合成技术领域，特别涉及一种金雀异黄素7-0-乙酸钠 以及该化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 金雀异黄素又称为染料木素，是大豆异黄酮的主要成分。大量研究证明金雀异黄 素具有具有抗氧化、抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗过敏及调节免疫功能等多种生物活性。虽然金 雀异黄素具有众多生理功效，但在应用过程中存在的一个主要问题是水溶解性差。金雀异 黄素在水中溶解度小于〇.〇〇14mg/mL，水溶解度差则可能导致其体内生物利用度个体差异 大，在食品和医药等行业的应用受到限制。
[0003] 为了发挥金雀异黄素的生理活性作用，国内外科技工作者积极探索以金雀异黄素 为先导化合物，对其进行化学修饰和改造以提高水溶性。例如有文献报道用环糊精与金雀 异黄素形成复合物，该金雀异黄素环糊精复合物的水溶性可以达到1.35mg/mL(详见期刊： Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,2007,44:980-984) 〇一项中国专 利则公开了一种金雀异黄素钠盐的制备（申请号201010503585.0)，其在人工肠液环境中水 溶性可以达到〇.〇25mg/mL。另外在专利（申请号200410026270.6)中报道了一种染料木素- 磺酸钠，该产品在水中溶解度为10.5%。这些金雀异黄素衍生物水溶性还不高。硕士学 位论文《金雀异黄素的化学修饰及其衍生物对胃癌抗肿瘤活性的研究》中第12页也介绍了 一种水溶性金雀异黄素季铵盐化修饰产物，但没有报道具体水溶解度数据。
[0004] 羧酸盐基团属于可离子化基团，具有较强的亲水性，而且羧酸盐化修饰一般不会 减弱分子的生物活性作用。然而，关于在金雀异黄素羟基氧原子上的乙酸盐化修饰及产品 还未见文献和专利报道。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题是克服上述金雀异黄素的缺点，从而提供了一种水溶 性高的金雀异黄素7-0-乙酸钠衍生物以及它的制备方法。本发明的金雀异黄素7-0-乙酸钠 相对于金雀异黄素的水溶解度有明显的提高，因而在保健食品和医药等行业具有更广阔的 应用前景。
[0006] 本发明的目的之一在于提供如式I所示金雀异黄素7-0-乙酸钠。
[0007]
[0008] 本发明的目的之二在于提供一种所述金雀异黄素7-0-乙酸钠的制备方法，该方法 反应式如下：
[0009]
[0010] 合成的具体步骤如下：
[0011] (1)在无机碱存在下，金雀异黄素(结构式II)与溴乙酸叔丁酯在有机溶剂中进行 醚化反应，在20°C~100°C下反应约5~10小时，制得金雀异黄素7-0-乙酸叔丁酯（结构式 111)〇
[0012] (2)将所述的金雀异黄素7-0-乙酸叔丁酯溶于冰醋酸/水混合液中，在20°C~120 °C下水解反应约1~10小时，制得7-0-乙酸金雀异黄素(结构式IV)。
[0013] (3)将所述的金雀异黄素7-0-乙酸溶于有机溶剂，加入水和无机碱，在20°C~95°C 下成盐反应约1~6小时。制得金雀异黄素7-0-乙酸钠。
[0014] 在步骤(1)中，所述的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾等，优选碳 酸钾。所述的反应溶剂选自甲醇、乙醇、二甲亚砜、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺中的一种， 优选二甲基甲酰胺。
[0015] 在步骤（1)中，所述的金雀异黄素:无机碱:溴乙酸叔丁酯的摩尔比为1:1~2:1.2 ~4。所述有机溶剂与所述金雀异黄素的体积质量比为10~50mL/g。
[0016] 在步骤(2)中，所述金雀异黄素7-0-乙酸叔丁酯与冰醋酸的摩尔比为1:1~100。所 述冰醋酸/水混合液中水与冰醋酸与体积比为1:1~100。
[0017] 在步骤（3)中，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、二甲基乙酰胺、丙酮、异丙 醇、丙醇和四氢呋喃，优选乙醇。所述的无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢化钠 等，优选碳酸氢钠。
[0018] 在步骤(3)中，所述的金雀异黄素7-0-乙酸与无机碱的投料摩尔比为1:1~4。所述 的金雀异黄素7-0-乙酸与有机溶剂的体积质量比为1~50mL/g。所述的金雀异黄素7-0-乙 酸与水的体积质量比为1~10mL/g。
[0019] 本发明有益效果：
[0020] 1、本发明所述金雀异黄素7-0-乙酸钠水溶解度达到5mg/mL，相对于金雀异黄素的 水溶解度有显著提高，解决了金雀异黄素的水溶性差的问题，因而具有较好的保健食品和 医药等行业应用前景。
[0021] 2、本发明的制备反应操作简便，产率高，对环境友好。
【具体实施方式】
[0022] 以下通过实例解释本发明，但本发明不受这些实施例的限定。
[0023]实施例1:金雀异黄素7-0-乙酸叔丁酯的合成
[0024] 在100mL烧瓶中，加入金雀异黄素1 · 0g(0 · 004mol)、无水碳酸钾0 · 92g(0 · 008mol) 与二甲基甲酰胺（10mL)，搅拌30分钟，加入溴乙酸叔丁酯0.936g(0.0048mol)，继续40°C下 反应6小时，将反应混合物倒入250mL的蒸馏水中，搅拌，用5%的稀盐酸调剂PH值至6，抽滤， 所得固体用蒸馏水洗，干燥，用无水乙醇重结晶，得1. 〇6g黄色固体，收率为74.5 %，m. p. 130 ~η?Γ/Η 匪R(CDCl3)S:12.83(s，lH)，7.83(s，lH)，7.33(d，2H)，6.81(s，lH)，6.80(s， 1H)，6.39(d，lH)，6.35(d，lH)，5.80(s，lH)，4.60(s，2H)，1.52(s，9H);IR(KBr)v:3354， 2981,1736,1498,1198cm- 1。
[0025] 实施例2:金雀异黄素7-0-乙酸的合成
[0026] 金雀异黄素7-0-乙酸叔丁酯（2. Og，0.005mol)溶于20mL冰醋酸和2mL水的混合溶 液，90°C回流反应5小时，减压蒸除溶剂得1.63g白色固体，收率为95.2%，m.p.233~234°C /Η NMR(DMS0)S:12.94(s，lH)，9.60(s，lH)，8.40(s，lH)，7.38(d，，2H)，6.81(d，2H)，6.64 (d，lH)，6.40(d，lH)，4.83(s，2H);IR(KBr)v:3116,1718,1657,1400cm- 1。
[0027] 实施例3:金雀异黄素7-0-乙酸钠盐的合成
[0028] 将金雀异黄素7-0-乙酸（33g，0.1mol)溶于800mL无水乙醇，加入碳酸氢钠的水溶 液(碳酸氢钠11. 〇g，水120mL)，40 °C下搅拌2小时，过滤，所得固体用无水乙醇洗涤，真空干 燥，得金雀异黄素7-0_乙酸钠盐29.368，产率为83.4%。 1!1匪1?(0130)6:12.87(8，1!1)， 10.47(s，lH)，8.32(s，lH)，7.27(d，2H)，6.75(d，2H)6.44(s，lH)，6.28(s，lH)，4.29(s，2H) ；13C NMR(DMS0)5180.73,169.90,165.74,161.85,158.36,157.75,154.49,130.37,122.91, 121.13,115.58,105.38,99.20,93.42,68.82；IR(KBr)v：3138,1661,1613,1431,1362, 1168cm- 1。
[0029]实施例4:金雀异黄素7-0-乙酸钠的水溶解度测定
[0030] 25°C下，称取金雀异黄素7-0-乙酸钠盐100mg，搅拌下滴加蒸馏水成为饱和溶液， 用高效液相色谱法测定溶液中金雀异黄素7-0-乙酸钠盐浓度，计算得出其溶解度为5mg/ ml〇
【主权项】
1. 一种如式I所不的金雀异黄素7-0-乙酸钠。2. 如权利要求1所述的金雀异黄素7-0-乙酸钠的制备方法，其特征在于工艺步骤依次 如下： (1) 在无机碱存在下，金雀异黄素与溴乙酸叔丁酯在有机溶剂中进行醚化反应，在20°C ~100°C下反应5~10小时，制得金雀异黄素7-0-乙酸叔丁酯； (2) 将步骤（1)得到的金雀异黄素7-0-乙酸叔丁酯溶于冰醋酸/水混合液中，在20°C~ 120°C下水解反应1~10小时，制得7-0-乙酸金雀异黄素； (3) 将步骤(2)得到的金雀异黄素7-0-乙酸溶于有机溶剂，加入水和无机碱，在25°C~ 95°C下成盐反应1~6小时，制得金雀异黄素7-0-乙酸钠。3. 根据权利要求2所述的金雀异黄素7-0-乙酸钠的制备方法，其特征在于步骤(1)中的 无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，所述的金雀异黄素:无机碱:溴乙酸叔丁 酯的摩尔比为1:1~2:1.2~4,所述的反应溶剂选自甲醇、乙醇、二甲亚砜、二甲基乙酰胺和 二甲基甲酰胺，所述的有机溶剂与所述金雀异黄素的体积质量比为10~50mL/g。4. 根据权利要求2所述的金雀异黄素7-0-乙酸钠的制备方法，其特征在于步骤(2)中的 金雀异黄素7-0-乙酸叔丁酯与冰醋酸的摩尔比为1:1~100，所述的水与冰醋酸体积比为1: 1 ~100〇5. 根据权利要求2所述的金雀异黄素7-0-乙酸钠的制备方法，其特征在于步骤(3)中的 有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、二甲基乙酰胺、丙酮、异丙醇、丙醇和四氢呋喃，所述的无机 碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢化钠，所述的金雀异黄素7-0-乙酸与无机碱的投料 摩尔比为1:1~4,所述的金雀异黄素7-0-乙酸与有机溶剂的体积质量比为1~50mL/g，所述 的金雀异黄素7-0-乙酸与水的体积质量比为1~10mL/g。
【文档编号】A61P37/02GK106008440SQ201610364960
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月26日
【发明人】曹志凌, 陈静, 吴巧, 朱丹丹, 郑雪君, 路静, 马晓冬, 宋晓凯, 刘玮炜, 陶传洲, 史大华, 赵跃强, 唐丽娟, 王建, 殷龙, 朱荟龙
【申请人】淮海工学院