专利名称：一种小粒径、高机械强度缓释载药复合微球的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种缓释材料制备技术，具体涉及一种小粒径、高机械强度缓释载药 复合微球的制备方法。
背景技术：
传统的药物传输系统，药物由人体摄入后一次性在体内释放，导致血清中药物浓 度在很大范围内波动，不但会给人体带来意想不到的副作用，而且会导致药物疗效的下降。 为了解决上述问题，药物缓释技术应运而生，该技术的关键是寻找一种可以在体内逐步降 解且不会引起人体排异反应的缓控释载体，在众多的缓释材料中，壳聚糖作为天然存在的 唯一碱性多糖，因具有无毒、无刺激、无致敏和无致突变作用，且具有良好的生物相容性和 生物降解性，已成为最热门的药物缓释载体材料之一。壳聚糖微球是目前实际应用较多的药物缓释形式，系指药物溶解或分散在壳聚糖 中形成的微小球状实体，亦称基质型骨架微粒，微球粒径通常在1 250 μ m之间，一般制成 混悬剂供注射或口服给药。药物制成微球后可使其释放减慢、疗效延长、毒副作用降低，不 但可以提高疏水性药物对细胞膜的通透性、药物稳定性及改变给药途径，还可以加强制剂 的靶向给药能力。目前壳聚糖微球的制备方法主要有乳化交联法、液中干燥法、复乳法、沉淀/凝聚 法、喷雾干燥法和壳聚糖包衣法等，其中乳化交联法由于工艺简单，所得微球结构较为致 密，粒径可控，并可通过调节交联度来控制药物释放速度，是常用的壳聚糖微球制备方法。 但该法在制备小粒径微球尤其是粒径小于100 μ m时必须降低壳聚糖浓度(一般在 2%左右)，不但会导致微球粘连，粒径分布不均勻，而且由于壳聚糖含量的减少，微球的成 球性和机械强度下降，药物包封率和缓释性均有所降低。凹土矿物材料由于其优越的比表面积和离子交换性，因而具有良好的吸附性能， 已广泛用于处理各种废水、重金属离子等，经过适当改性的凹土材料本身对药物具有一定 的缓释性能，随着有机_无机复合材料的迅速发展，凹土材料因其独特的纳米结构和良好 的表面活性，可以在微米填充和纳米增强两个水平上与聚合物进行功能复合而成为优良的 增强材料，同时也可利用其优良的吸附性能而发挥协调缓释作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种小粒径、高机械强度缓释载药复合微球的制备方法， 在不降低壳聚糖浓度的情况下，采用该制备方法所得缓释载药复合微球机械强度较高，分 散良好，微球粒径在30 100 μ m，同时微球对模型药物的包封率和载药量有所提高。本发明的技术解决方案是该制备方法包括以下步骤首先，凹土经盐酸浸泡处理 后得到酸化凹土，酸化后的凹土采用超声法有机改性得有机凹土 ；其次，将有机凹土与壳聚 糖粉末按一定比例混合、研磨，加入一定浓度的稀醋酸溶液进行溶胀，再在高速搅拌下进行 复合，得壳聚糖/有机凹土复合物；再次，将壳聚糖/有机凹土复合物以乳化交联法制备得缓释复合微球；最后，在溶有模型药物的水溶液中加入一定量的复合微球于室温进行药物 的负载，洗涤、干燥，得载药缓释复合微球。本发明的小粒径高机械强度缓释载药复合微球的制备方法中，凹土依质量体积比 1 10加入质量浓度37%盐酸溶液中浸泡12h，抽滤、水洗至中性，干燥得酸化凹土。本发明的小粒径高机械强度缓释载药复合微球的制备方法中，酸化凹土采用超声 法有机改性15min，水洗烘干并研磨过200目筛，得有机凹土 ；有机改性剂用量为凹土质量 的2% 15%，有机改性剂为十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十八烷基三 甲基氯化铵、十八烷基三甲基溴化铵中的一种。本发明的小粒径高机械强度缓释载药复合微球的制备方法中，所述壳聚糖的分 子量为40万 60万、脱乙酰度为80% 95%，有机凹土与壳聚糖粉末的混合质量比为 1 2 5。本发明的小粒径高机械强度缓释载药复合微球的制备方法中，将有机凹土与壳聚 糖粉末混合研磨30min，加入醋酸体积浓度为0. 5% 3. 0%的醋酸水溶液，使其中壳聚糖 浓度为4% 6%，缓慢搅拌下在室温溶胀6h 12h，再在40°C 70°C水浴中以2000rpm 5000rpm高速搅拌复合30min 60min。本发明的小粒径高机械强度缓释载药复合微球的制备方法中，复合物在乳化交 联时，在壳聚糖/有机凹土复合物中加入液体石蜡，于40°C加入span-80，在500rpm搅拌 30min,加入甲醛，升温至60°C反应lh，调节并维持体系pHIO，加入戊二醛并升温至70V， 反应3h，反应结束后过滤，经石油醚提取、乙醇反复洗涤、50°C真空干燥，得淡黄色复合 微球；其中，用于溶胀壳聚糖/载药有机凹土复合物的醋酸溶液与液体石蜡的体积比是 1 1.5 2，span-80的加入量与壳聚糖质量之比为1 10 20，甲醛溶液与25%戊二 醛溶液的加入量与壳聚糖量的体积质量比分别是1.5 2. 5 1，1.5 2 1。本发明的小粒径高机械强度缓释载药复合微球的制备方法中，在质量体积浓度为 0. 5mg/ml的模型药物水溶液或乙醇溶液中加入复合微球0. lg，于室温负载12h，水洗、50°C 真空干燥得载药复合微球，模型药物与复合微球的质量比为1 1 4。本发明有如下优点1.凹土的水混悬液与壳聚糖醋酸溶液是两个高粘度物质，两者的复合会导致粘度 的增强，但凹土经有机改性后，与壳聚糖的相容性增加，致使复合物粘度下降，以此复合物 为原料，运用乳化交联法制备的复合微球，因复合物粘度的下降而使微球粒径减小，而且微 球的成球性、分散性良好，凹土的加入还增强了微球的机械强度和耐酸性。2.依此法制备的载药微球由于凹土和壳聚糖的双重包埋和缓释作用，显著改善了 微球的包封率、载药量及缓释性能。3.本发明的载药微球的粒径为30 100 μ m，微球呈规整的圆球形，表面有少量突起。
图1是本发明所述小粒径高机械强度缓释载药复合微球的扫描电镜图片。图2是不同有机改性剂用量的复合载药微球的体外累积释放曲线图，其中有机改 性剂为十六烷基三甲基溴化铵，用量占凹土质量百分比由上至下分别为0，5%，10%，15%，
4所用模型药物为双氯芬酸钠，壳聚糖与有机凹土质量比为3 1，释放介质为pH 7. 4的磷酸 盐缓冲液。
具体实施例方式下面通过实施例详述本发明的技术解决方案，但本发明的技术方案并不限于下述 的实施例。实施例1 依以下步骤制备载药复合微球凹土依质量体积比1 10加入质量浓度37%盐酸溶液中浸泡12h，抽滤、水洗至 中性，干燥得酸化凹土 ；将4g酸化凹土分散于IOOml去离子水中，加入0. 3g十六烷基三甲 基溴化铵，超声15min，过滤水洗至无溴离子检出，烘干研磨过200目筛得有机凹土 ；称取分 子量为50万、脱乙酰度为90 %的壳聚糖7. 5g，与1. 5g有机凹土混合研磨30min，加入1 %醋 酸150ml于室温缓慢搅拌溶胀10h，再以3000rpm的搅拌速度于70°C复合0. 5h，得粘稠的壳 聚糖/有机凹土复合物；在上述复合物中加入225ml液体石蜡，于40°C加入0. 40gspan-80, 在500rpm搅拌30min，加入15ml甲醛，升温至60°C反应lh，调节并维持体系pHIO，加入12mL 戊二醛并升温至70°C，反应3h，反应结束后过滤，经石油醚提取、乙醇反复洗涤、50°C真空 干燥，得米色或淡黄色复合微球；在IOOml质量体积浓度为0. 5mg/ml的双氯芬酸钠水溶液 中加入复合微球0. lg，于室温负载12h，水洗、50°C真空干燥得载药复合微球。实施例2 依以下步骤制备载药复合微球凹土依质量体积比1 10加入质量浓度37%盐酸溶液中浸泡12h，抽滤、水洗至 中性，干燥得酸化凹土 ；将2g酸化凹土分散于200ml去离子水中，加入0. 04g十八烷基三甲 基溴化铵，超声15min，过滤水洗至无溴离子检出，烘干研磨过200目筛，得有机凹土 ；称取 分子量为40万、脱乙酰度为80 %的壳聚糖4g，与2g有机凹土混合研磨30min，加入0. 5 %醋 酸IOOml于室温缓慢搅拌溶胀6h，再以2000rpm的搅拌速度于60°C复合40min，得粘稠的壳 聚糖/有机凹土复合物；在上述复合物中加入200ml液体石蜡，于40°C加入0. 3gspan-80, 在550rpm搅拌30min，加入IOml甲醛，升温至60°C反应lh，调节并维持体系pHIO，加入8ml 戊二醛并升温至70°C，反应3h，反应结束后过滤，经石油醚提取、乙醇反复洗涤、50°C真空 干燥，得淡黄色复合微球；在150ml质量体积浓度为0. 5mg/ml的双氯芬酸钾水溶液中加入 复合微球0. lg，于室温负载12h，水洗、50°C真空干燥得载药复合微球。实施例3 依以下步骤制备载药复合微球凹土依质量体积比1 10加入质量浓度37%盐酸溶液中浸泡12h，抽滤、水洗至 中性，干燥得酸化凹土 ；将3g纯化凹土分散于IOOml去离子水中，加入0. 45g十六烷基三甲 基氯化铵，超声15min，过滤水洗至无氯离子检出，烘干研磨过200目筛，得有机凹土 ；称取 分子量为60万、脱乙酰度为85 %的壳聚糖8g，与3g有机凹土混合研磨30min，加入3 %醋酸 133ml于室温缓慢搅拌溶胀12h，再以4000rpm的搅拌速度于50°C复合50min，得粘稠的壳 聚糖/有机凹土复合物；在上述复合物中加入250ml液体石蜡，于40°C加入0. 5gspan-80, 在500rpm搅拌30min，加入12ml甲醛，升温至60°C反应lh，调节并维持体系pHIO，加入12ml 戊二醛并升温至70°C，反应3h，反应结束后过滤，经石油醚提取、乙醇反复洗涤、50°C真空 干燥，得淡黄色复合微球；在50ml质量体积浓度为0. 5mg/ml的布洛芬乙醇溶液中加入复合 微球0. lg，于室温负载12h，水洗、50°C真空干燥得载药复合微球。
实施例4 依以下步骤制备载药复合微球凹土依质量体积比1 10加入质量浓度37%盐酸溶液中浸泡12h，抽滤、水洗至 中性，干燥得酸化凹土 ；将5g纯化凹土分散于250ml去离子水中，加入0. 6g十八烷基三甲 基氯化铵，超声15min，过滤水洗至无氯离子检出，烘干研磨过200目筛，得有机凹土 ；称取 分子量为50万、脱乙酰度为95%的壳聚糖20g，与5g有机凹土混合研磨30min，加入2%醋 酸400ml于室温缓慢搅拌溶胀8h，再以5000rpm的搅拌速度于40°C复合lh，得粘稠的壳聚 糖/有机凹土复合物；在上述复合物中加入700ml液体石蜡，于40°C加入2. Ogspan-SO，在 500rpm搅拌30min，加入35ml甲醛，升温至60°C反应lh，调节并维持体系pHIO，加入30ml 戊二醛并升温至70°C，反应3h，反应结束后过滤，经石油醚提取、乙醇反复洗涤、50°C真空 干燥，得淡黄色复合微球；在200ml质量体积浓度为0. 5mg/ml的牛血清白蛋白水溶液中加 入复合微球0. lg，于室温负载12h，水洗、50°C真空干燥得载药复合微球。实施例5 依以下步骤制备载药复合微球凹土依质量体积比1 10加入质量浓度37%盐酸溶液中浸泡12h，抽滤、水洗至 中性，干燥得酸化凹土 ；将5g纯化凹土分散于IOOml去离子水中，加入0. 25g十八烷基三甲 基氯化铵，超声15min，过滤水洗至无氯离子检出，烘干研磨过200目筛，得有机凹土 ；称取 分子量为50万、脱乙酰度为95%的壳聚糖10g，与3g有机凹土混合研磨30min，加入2%醋 酸200ml于室温缓慢搅拌溶胀8h，再以5000rpm的搅拌速度于30°C复合lh，得粘稠的壳聚 糖/有机凹土复合物；在上述复合物中加入400ml液体石蜡，于40°C加入1. Ogspan-SO，在 500rpm搅拌30min，加入18ml甲醛，升温至60°C反应lh，调节并维持体系pHIO，加入15ml 戊二醛并升温至70°C，反应3h，反应结束后过滤，经石油醚提取、乙醇反复洗涤、50°C真空 干燥，得淡黄色复合微球；在60ml质量体积浓度为0. 5mg/ml的阿司匹林乙醇溶液中加入复 合微球0. lg，于室温负载12h，水洗、50°C真空干燥得载药复合微球。
权利要求
一种小粒径、高机械强度缓释载药复合微球的制备方法，其特征在于该制备方法包括以下步骤首先，凹土经盐酸浸泡处理后得到酸化凹土，酸化后的凹土采用超声法有机改性得有机凹土；其次，将有机凹土与壳聚糖粉末按一定比例混合、研磨，加入一定浓度的稀醋酸溶液进行溶胀，再在高速搅拌下进行复合，得壳聚糖/有机凹土复合物；再次，将壳聚糖/有机凹土复合物以乳化交联法制备得缓释复合微球；最后，在溶有模型药物的水溶液或乙醇溶液中加入一定量的复合微球于室温进行药物的负载，洗涤、干燥，得载药缓释复合微球。
2.根据权利要求1所述的一种小粒径、高机械强度缓释载药复合微球的制备方法，其 特征在于凹土依质量比1 10加入质量浓度37%盐酸溶液中浸泡12h，水洗干燥得酸化 凹土。
3.根据权利要求1所述的一种小粒径、高机械强度缓释载药复合微球的制备方法，其 特征在于酸化凹土采用超声法有机改性15min，水洗烘干并研磨过200目筛，得有机凹土 ； 有机改性剂用量为凹土质量的2% 15%，有机改性剂为十六烷基三甲基溴化铵、十六烷 基三甲基氯化铵、十八烷基三甲基氯化铵、十八烷基三甲基溴化铵中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种小粒径、高机械强度缓释载药复合微球的制备方法，其 特征在于所述壳聚糖的分子量为40万 60万、脱乙酰度为80% 95%，有机凹土与壳聚 糖粉末的混合质量比为1 2 5。
5.根据权利要求1所述的一种小粒径、高机械强度缓释载药复合微球的制备方法， 其特征在于所述壳聚糖/有机凹土复合物的制备是将有机凹土与壳聚糖粉末混合研磨 30min,加入醋酸体积浓度为0. 5 % 3. 0 %的醋酸水溶液，使其中壳聚糖浓度为4% 6 %， 缓慢搅拌下在室温溶胀6h 12h，再在40°C 70°C水浴中以2000rpm 5000rpm高速搅拌 复合 30min 60min。
6.根据权利要求1所述的一种小粒径、高机械强度缓释载药复合微球的制备方法，其 特征在于复合物在乳化交联时，在壳聚糖/载药有机凹土复合物中加入液体石蜡，于40°C 加入span-80，在500rpm搅拌30min，加入甲醛，升温至60°C反应lh，调节并维持体系pHIO， 加入戊二醛并升温至70°C，反应3h，反应结束后过滤，经石油醚提取、乙醇反复洗涤、50°C 真空干燥，得淡黄色复合微球；其中，用于溶胀壳聚糖/有机凹土复合物的醋酸溶液与液体 石蜡的体积比是1 1.5 2，span-80的加入量与壳聚糖质量之比为1 10 20，甲醛 溶液与25%戊二醛溶液的加入量与壳聚糖量的体积质量比分别是1.5 2. 5 1，1.5 2 I0
7.根据权利要求1所述的一种小粒径、高机械强度缓释载药复合微球的制备方法， 其特征在于在质量体积浓度为0. 5mg/ml的模型药物水溶液或乙醇溶液中加入复合微球 0. lg，于室温负载12h，水洗、50°C真空干燥得载药复合微球，模型药物与复合微球的质量比 为1 1 4。全文摘要
本发明公开了一种小粒径、高机械强度缓释载药复合微球的制备方法，首先，凹土经盐酸浸泡处理得酸化凹土，酸化凹土超声法有机改性得有机凹土；其次，有机凹土与壳聚糖粉末混合、研磨，加入稀醋酸溶液进行溶胀，再在高速搅拌下复合，得壳聚糖/有机凹土复合物；再次，壳聚糖/有机凹土复合物以乳化交联法制备得缓释复合微球；最后，在溶有模型药物的水溶液或乙醇溶液中加入复合微球于室温进行药物负载，洗涤、干燥，得载药缓释复合微球。本发明利用有机凹土与壳聚糖的相容性，制备出机械强度较大、粒径在30～100μm的微球，且由于凹土与壳聚糖的双重包埋和缓释作用，微球的包封率、载药量和缓释性得到有效改善。
文档编号C09C1/42GK101933906SQ20101025777
公开日2011年1月5日 申请日期2010年8月20日 优先权日2010年8月20日
发明者吴洁, 喻春皓, 舒畅, 陈静 申请人:淮阴工学院