涂覆粉末的方法

专利名称：涂覆粉末的方法
技术领域：
本发明涉及一种通过采用超临界或亚临界流体涂覆固体活性物质颗粒，特别是粒径小于100μm以及有利地为小于50μm的颗粒的方法，以及由此涉及的微囊剂的制备。
背景技术：
关于涂覆技术的现有技术，工业上主要包含化学法、机械法{也就是说，仅包括物理现象(J.Richard et al.，Techniques de I’ingénieur[Techniques for the Engineer]，Microencapsulation，J 2 210，1-20，2002)、和物理化学法。
化学法基于通过缩聚、聚合等方法原位形成涂层物质。机械法采用喷涂技术(喷雾干燥、喷雾涂覆)、滴或微滴形成技术(造粒)和挤出技术(挤出，球化)。最后，物理化学法基于溶解度变化的控制和涂覆试剂沉淀条件PH值、温度等的控制。
在物理化学法中已知的凝聚法仅限于亲油活性成分。溶剂蒸发法或萃取法易于实施，也是已知的。这些方法的主要局限在于其仅适用于亲油活性物质的包囊，特别是在于其都使用了有机溶剂。首先，所得到的产品中含有不可忽略的残留溶剂量，其次，为完成颗粒的涂覆，干燥步骤是必需的。
最后，物理化学法还包括通过简单的凝聚和通过热凝胶化进行微囊化。第一种方法中也使用了有机溶剂，而第二种方法的主要缺点是局限于非热敏性的活性物质。
化学方法，例如，界面缩聚法、乳液聚合法、悬浮聚合法、分散聚合法等，也是已知的涂覆方法，该类方法可以凭借两种单体间的化学反应在乳液微滴的表面原位制备聚合物薄膜。化学反应在被分散相与分散相之间的界面处发生。该涂覆方法仅适用于活性物质溶液。因此不适用于固态涂覆。
根据可分为两小类即机械法和应用超临界流体技术的方法，实现固态的涂覆。
机械法基于喷涂(喷雾干燥或喷雾涂覆、流化)、滴形成(造粒)或挤出原理。采用喷涂法或滴形成法涉及由溶解在溶剂中的涂覆试剂组成的液体制剂的应用。待涂覆的物质可以是液态或固态。挤出原理涉及由与待涂覆的固态或熔融态物质混合的熔融涂覆试剂组成的熔融介质，所述待涂覆的固态或熔融态物质在挤出温度下，通常在70-150℃之间必须是热稳定的。通过这些方法获得的微囊剂的尺寸通常大于或等于100μm。因而证实了这种方法不适用于尺寸小于100微米的固态待涂覆材料的涂覆，特别是热敏性的待涂覆材料。
采用压缩气体的方法通常基于超临界CO2的应用。这是因为超临界CO2具有许多优点临界坐标相对低(31℃，7.47MPa)、压力改变一点溶剂化能力就会发生大的改变、无毒以及成本相对低。涂覆粉末的三种主要实施方法是RESS(超临界溶液快速膨胀)技术、PGSS(气相饱和溶液沉析颗粒)技术和SAS(超临界抗溶剂)技术。
RESS技术(Türk等，Journal of Supercritical Fluids，15，1999，79-89)采用了超临界流体流化床技术，使得涂覆粒径普遍降低到50微米的颗粒成为可能。该方法受控于German team of Brunner(Journal of Supercritical Fluids，24，2002，137-151)，其包括用处于超临界条件下的流体流化需要涂覆的颗粒，然后，在所述流化床中，使用喷嘴，降低已流化颗粒上的饱和超临界相的压力，对其进行涂覆。超临界流体对涂覆试剂的萃取在与所述流化床分离的腔室中进行。萃取室与流化床之间的压力差引起了过饱和的骤然降低，从而引起涂覆试剂结晶。但是，这种很有前景的技术也仅限于涂覆在超临界CO2中可溶的涂覆试剂。因而，可以想象，涂覆试剂的范围仍然是相当受限制的。
另一方面，压缩CO2在液体和固体中的溶解度通常非常高。根据这个原理，产生了PGSS法。对于RESS法来说，超临界流体或亚临界流体在此不再是溶剂，而是溶质。因此PGSS法的主要优点在于大大拓宽了能够用压缩气体处理的涂覆试剂的范围。WO 02/05944和US6 056 791中采用的PGSS技术基于压缩CO2在涂覆试剂中的溶解，由此降低了涂覆试剂的熔点或玻璃化转变温度。压缩气体在涂覆试剂中的溶解引起涂覆试剂软化，进而软化相的压力降低引起该材料以粉末状固体固化。为了涂覆颗粒，将待涂覆物质与熔融介质混合。随后，待涂覆的物质/涂覆试剂组合的压力降低，这引起了涂覆试剂在待涂覆物质上的固化。这种涂覆方法的主要缺点是其不适用于热敏活性成分，原因是压缩气体在涂覆试剂中溶解的整个期间，一般所述期间是长久的，涂覆试剂和待涂覆物质都处于相似的温度和压力条件下。此外，实践证明，精确控制被涂覆材料与涂覆试剂之间的比例通常也是困难的。
此外，CPF技术(浓缩粉末形式)方法基于PGSS原理(WO99/17868)，也是已知的。该方法包括将预压缩的液体活性成分与粉末辅料共喷涂，以得到固/液制剂。加压气体在活性成分溶液中溶解，直到达到饱和。通过喷嘴，快速降低该饱和溶液的压力，从而形成非常细的微滴。在膨胀期间，与液体喷射顺流加入稳定化粉末。气体在喷嘴出口处的膨胀使得气雾剂产生的液滴与所添加的粉末化固体充分混合。然后，喷射液体在固体表面被吸收，形成固/液颗粒。因而，CPF法通过在固体载体上的吸收，可以将液态转变为固态。其主要应用之一涉及起始为液态的固/液复合颗粒的运输和储藏性能改进。该项技术也使得根据载体固体的吸收性能得到新的固/液复合颗粒成为可能。该技术要达到的主要目的是借助粉末产品稳定液态的活性成分。
适用于涂覆活性成分的SAS技术(专利US 5 043 280和FR 2 753639)要求预先将涂覆试剂溶解在有机溶剂中。将待涂覆物质分散在该溶液中。接着，与超临界CO2一起共注射该分散体。超临界CO2起到了抗溶剂的作用，从而使得涂覆试剂在待涂覆物质上的固化成为可能。该方法的一个主要限制在于使用了有机溶剂，随后必须将其从抗溶剂中分离出去，而且更重要的是在整个工艺过程中，活性成分始终处于非常高的压力和温度条件下(如果用CO2作为超临界流体，则至少高于31℃。)Foster等(Powder Technology，126，2002，134-149)提出了一种采用ASES(气雾溶剂萃取系统)法的抗溶剂法具体实施方式
。用涂覆活性成分的喷嘴使得可以通过抗溶剂效应将涂覆试剂同时沉积在所形成的颗粒上。这是由于所设计的喷嘴包含三个同轴环形部分，从而可以使得在超临界条件下将不同流体引入腔室中。活性成分溶解在有机溶剂中的溶液在中心输送。喷嘴的中心部分可输送含有溶解的聚合物的有机溶液，而喷嘴的外围部分可输送产生抗溶剂效应的超临界流体。因此，优选将涂覆试剂沉积在活性成分上以进行涂覆。涂覆试剂和被涂覆物质同时结晶。需要指出的是，此类被涂覆物质与涂覆试剂的接触操作在流体流上进行，喷嘴在任何情况下都不输送固态的活性成分。
最后，如果不考虑专利申请FR 2 809 309，本发明的超临界涂覆方法将是不完整的。其涉及形成用于被注射的基质微球，所述基质包含蛋白活性成分和涂覆该活性成分的试剂。涂覆的目的在于延长释放时间。所述涂覆试剂必须可溶于超临界流体。所获得的已涂覆颗粒的特征在于其不含有机溶剂。该方法的原理包括将活性物质和涂覆试剂置于装有搅拌器的高压釜中，然后，边搅拌边引入在超临界条件下的流体，以便超临界流体溶解涂覆试剂。在整个工艺过程中，活性成分保持固态。涂覆试剂一旦溶解后，缓慢降低并控制悬浮体的温度和压力，以便引起超临界相中涂覆试剂过饱和的骤降。涂覆试剂由此优选沉积在活性成分上，并形成保护涂层。但是，该方法仍然局限于在超临界流体存在下有足够溶解性的涂覆试剂。

发明内容
考虑上述各种技术，显然，需要获得一种用较宽范围的涂覆试剂，尤其是用不溶于超临界流体或亚临界流体的涂覆试剂涂覆较小的热敏活性物质固体颗粒的方法。
为此，本发明涉及一种涂覆粉末化固体活性物质的方法，其特征在于其包含下述步骤a)提供一种混合物，其包含至少一种在一定温度和压力条件下在其中溶解有最高达饱和的超临界或亚临界流体的涂覆试剂，所述温度和压力条件使得可以将所述流体维持在超临界或亚临界状态；b)提供至少一种粉末化固体活性物质的分散移动颗粒；c)在同时确保-降低超临界流体或亚临界流体的压力并使其回到气态；-喷涂涂覆试剂，和-涂覆试剂在活性物质的分散移动颗粒周围固化；的温度和压力条件下，使得所述混合物与所述活性物质的分散移动颗粒接触；d)分离并回收已涂覆的颗粒。
本发明所述方法的一个优点是，由于其采用了约25℃，也就是接近室温的温度条件，因而本发明的方法特别适于涂覆热敏活性物质其原因是，一方面，分别对活性物质和涂覆试剂进行处理，另一方面，活性物质和涂覆试剂接触的时间非常短，此外，在步骤(a)中还可以改变涂覆试剂的特性(例如，降低熔点)。
本发明所述方法也使得活性物质与涂覆试剂的重量比可以在10/1～1/10之间，有利地在5/1～1/5之间的范围内可以得到好的控制，并因而可以使得活性物质和所用的涂覆试剂的量得到好的控制。
最后，由于本发明所述方法的原理基于超临界或亚临界流体在涂覆试剂中的溶解，而不是基于通过所述流体溶解涂覆试剂，因而，该方法可适用的涂覆试剂范围广，特别是可适用于不溶于所述流体的涂覆试剂。
术语“涂覆”在本发明中理解为涂覆试剂在固体活性物质颗粒上沉积连续层。从而得到固体核/连续固体壳型的结构。所述壳可以是多孔或无孔的。因而，所获得的颗粒为微囊。
术语“活性物质”在本发明中理解为任何药物活性成分(例如，镇痛药、解热药、阿司匹林及其衍生物、抗生素、抗炎药、抗溃疡药、抗高血压药、安定剂、抗抑郁药、寡核苷酸、肽或蛋白)、化妆品活性成分(例如，紫外线抑制剂或自晒黑试剂)、营养活性成分(例如，维生素)、食品活性成分、农用化学品活性成分或兽医活性成分。有利的是伪麻黄碱。有利地，所述活性物质为热敏性的。术语“热敏活性物质”在本发明中理解为在温度作用下，其物理化学结构发生改变的任何活性物质。有利地，这些物质对大于约28℃的温度敏感，有利地为大于约25℃的温度。有利地，这些物质为蛋白或肽，其中有利地为BSA(牛血清清蛋白)。
术语“涂覆试剂”在本发明中理解为沉积在活性物质表面上并能在活性物质的固体颗粒周围形成连续固体层的一种或多种涂层物质。有利地，所述涂覆试剂不溶于超临界或亚临界流体。使用脂肪物质是有利的，所述脂肪物质例如为磷脂，尤其是卵磷脂、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油、二棕榈酰卵磷脂或二油酰磷脂酰乙醇胺、癸酸和辛酸的三酸甘油酯；固态脂肪酸酯，尤其是C8～C18脂肪酸的酯，例如棕榈酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯或肉豆蔻酸辛基十二烷基酯，有利地为C8～C18脂肪酸的酯和其混合物。所述涂覆试剂也可以是多糖及其衍生物，例如淀粉或改性淀粉，其例如为羧甲基淀粉；纤维素或改性乙基纤维素，其例如为羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素或甲基羟丙基纤维素；或多糖，其得自藻酸盐、角叉菜胶、果胶、果胶酸酯、瓜尔胶、黄原胶和甲壳素；丙烯酸或甲基丙烯酸类的合成聚合物，其例如为丙烯酸或甲基丙烯酸的均聚物或共聚物、聚丙烯酰胺、聚氰基丙烯酸酯和通常本领域技术人员熟知的衍生自丙烯酸或甲基丙烯酸的任何合成聚合物；衍生自乙烯基酯(聚醋酸乙烯酯)的乙烯基聚合物和共聚物、乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物；α-羟基羧酸的生物可降解聚合物和共聚物，尤其是乳酸和羟基乙酸的均聚物和共聚物，更具体地为PLA和PLGA；聚(ε-己内酯)和其衍生物、聚(β-羟基丁酸酯)、聚(羟基戊酸酯)和β-羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚苹果酸；聚乳酸、聚环氧乙烷类的两亲嵌段共聚物，聚乙二醇、聚环氧乙烷类的生物相容聚合物，或聚环氧乙烷、聚环氧丙烷类的嵌段共聚物；聚酐类、聚原酸酯类、聚磷腈类及其混合物。
所述涂覆试剂有利地选自多糖和其衍生物、丙烯酸或甲基丙烯酸类的合成聚合物、类脂、磷脂或其混合物。
所述涂覆试剂有利地选自单、二和三酸甘油酯的混合物，有利地为二棕榈酸/硬脂酸甘油酯，例如Gattefossé出售的Precirol，石蜡和单硬脂酸甘油酯。
所述涂覆试剂有利地可以掩盖活性物质的味道和/或颜色。
所述涂覆试剂有利地可以控制释放活性物质并提高其生物降解性。
更有利的是，涂覆试剂保护活性物质免于外部试剂的损害。
在这种情况下，活性物质有利地对热和/或对化学品和/或对光是敏感的。
术语“超临界或亚临界流体”在本发明中理解为在高于其临界值的温度或压力下使用的或者在低于但接近于其临界值的温度或压力下使用的任何流体。其有利地为CO2，但也可以是能够饱和涂覆试剂的任何气体，例如，丁烷、氮或一氧化二氮。
本发明的涂覆方法是一种“机械”方法，原因是其采用了在活性物质的分散移动颗粒上喷涂涂覆试剂的技术。所述方法涉及用涂覆试剂涂覆粉末化固态活性物质，然后降低压力进行固化，其中所述涂覆试剂被处于一定温度和压力条件下的超临界或亚临界流体液化，所述温度和压力条件可以使得所述流体维持于超临界或亚临界状态。因而，在根据本发明所述方法获得的最终颗粒中，活性物质和涂覆试剂两者都为固态。
本发明所述方法因而涉及两个主要步骤将超临界或亚临界流体溶解在涂覆试剂中，然后，在使涂覆试剂/超临界或亚临界流体混合物与活性物质的分散移动颗粒接触的同时，降低其压力。可以设想，使所述流体与涂覆试剂混合后仍然处于超临界或亚临界态。
此外，也可以将选自酮、醇、酯、烷烃、烯烃和其混合物的有机溶剂加入到活性物质的分散移动颗粒中和/或加入到涂覆试剂/超临界或亚临界流体混合物中。
这是因为，可以设想，利用超临界CO2涂覆原位制备的纳米粉末。在这种情况下，所述方法要求加入共溶剂。此时，待涂覆的颗粒溶解在所述共溶剂中，然后使得所得溶液与涂覆试剂和超临界或亚临界流体接触。
此外，加入少量溶剂可以改善CO2在涂覆试剂中的溶解性，并因而可以在保持同样涂覆性能(活性物质/涂覆试剂比例)的同时改变所得混合物的产量。
同样地，可以将增塑剂加入到涂覆试剂/超临界或亚临界流体混合物中。增塑剂可以改善本申请所需涂覆试剂的表面性质。
第一步可以改善涂覆试剂的物理化学特性，例如，通过降低其熔点、玻璃化转变温度和粘度。第二步包括降低包含熔融或软化的涂覆试剂和流体的混合物的压力，以形成气雾微粉化形态的产品。温度的降低和由此产生的压力降低都可以使得在固体活性物质的分散移动颗粒周围的涂覆试剂固化，这些活性物质移动颗粒可以任选地已经存在于涂覆试剂/流体混合物的压力被降低的腔室中、或者被输送或注射入相同的腔室中，其中发生接触操作的同时压力降低。
在该方法的最后，可以在气/固分离过滤器中回收已涂覆的颗粒。
本发明所述方法的基本特征是待涂覆活性物质颗粒的流化，通过流化，可以使所述物质以非聚集的分散移动细颗粒形式存在，并因而可以涂覆粒径小于100μm，有利地小于50μm，仍然更有利地小于20μm的并且不是活性物质聚集体的所述活性物质的分散移动颗粒。可以通过本领域技术人员已知的各种方式使得所述活性物质颗粒移动，例如气动、机械或流化床。
在本发明的一个具体实施方案中，通过气动或机械传输输送活性物质分散颗粒(例如，用CO2或压缩空气)。这是因为，这种输送方式可以将待涂覆的颗粒流化，以及可以防止其聚集。在气动传输的情况下，优选CO2用作气体。有利地，可以通过对CO2进行循环，使得可以对气体连续重复使用，可以在溶解于涂覆试剂中的超临界或亚临界流体也是CO2的情况下重复使用。
在本发明的一个具体实施方案中，使得所述混合物与活性物质分散颗粒接触的步骤(c)是在通过共注射得到的料流中进行的。有利地，这种共注射是指通过待涂覆的活性物质分散颗粒和涂覆试剂/流体混合物的同轴管同时注射。
有利地，料流为线状或螺旋状的。
在涂覆用于同一最终制剂的几种不同活性物质时，也可以用本发明所述的方法。
本发明的方法适用于不同几何形状(规则形状，例如球形或特定的结晶形式；或者其它任意不规则形状)的活性物质颗粒。
此外，本发明涉及已涂覆的活性物质微粒，每一微粒依次包含含有活性物质的核和含有涂覆试剂的壳，其特征-在于这些微粒能够通过本发明的方法获得；-在于所述活性物质在环境温度下是固体，并且是对热敏感的；-在于活性物质核的平均粒径小于50μm，有利地小于20μm。
所述涂覆试剂在环境温度下有利地为固体，并且不溶于超临界或亚临界流体。本发明所述颗粒有利地不含有机溶剂。
此外，本发明还涉及活性物质的涂覆颗粒，每一颗粒依次包含含有活性物质的核和含有涂覆试剂的壳，其特征-在于这些颗粒能够通过本发明的方法获得；-在于所述活性物质在环境温度下是固体，并且是对热敏感的；-在于活性物质核的平均粒径小于100μm；-在于所述涂覆试剂在环境温度下为固体，并且不溶于超临界或亚临界流体；和-在于已涂覆的颗粒不含有机溶剂。
涂覆试剂有利地可以掩盖活性物质的味道和/或颜色，和/或可以使得活性物质受控释放并提高其生物利用度，和/或可以保护活性物质免于受到外部试剂的损害。活性物质有利地对化学品和/或对光敏感。涂覆试剂有利地可以配制本身彼此不相容的两种或多种活性物质，从而使得其彼此受到保护。
此外，本发明涉及本发明所述颗粒在口服、局部、注射或直肠制剂和/或在药物、化妆品、营养、食品、农用化学品或兽医制剂中的用途。


通过下文参考附图的描述，本发明将更容易理解，并且本发明的目的、优点和特征将更加清晰明了，所述附图表示本发明的非限制性的具体实施例，其中图1表示本发明所述方法的第一具体实施方式
，其中再循环未涂覆的活性物质分散颗粒。
图2表示本发明所述方法的第二实施方式，其中再循环CO2，CO2起到两种作用，即溶解在高压釜中的涂覆试剂中的超临界或亚临界流体和待涂覆活性物质分散颗粒存在下的载气。
图3和图4表示活性物质的分散移动颗粒和涂覆试剂/超临界或亚临界流体混合物在同轴管中共注射的方法。
图5表示得到的未涂覆的玻璃颗粒或用本发明所述方法涂覆的玻璃颗粒的不同体积百分比。
图6、11和15表示用不同的本发明所述涂覆试剂涂覆的或未涂覆的不同粒径玻璃颗粒的体积累积分布。
图7至图10表示用ESEM(环境扫描电子显微镜)拍摄的未涂覆微米玻璃珠(50-63μm)(图7)、用PrecirolATO5涂覆的微米玻璃珠(图8和图10)和这些微米玻璃珠(50-63μm)与PrecirolATO5的物理混合物(图9)的图像。
图12表示用ESEM拍摄的用PrecirolATO5涂覆的微米玻璃珠(30-40μm)的图像。
图13表示根据本发明涂覆的伪麻黄碱颗粒或未涂覆的伪麻黄碱颗粒的体积累积分布。
图14表示未涂覆的伪麻黄碱颗粒或根据本发明涂覆的伪麻黄碱颗粒在蒸馏水中的释放试验。
图16表示用ESEM拍摄的用石蜡涂覆的粒径小于20μm的玻璃珠的图像。
图17表示用ESEM拍摄的用单硬脂酸甘油酯涂覆的粒径小于20μm的玻璃珠的图像。
图18表示未涂覆的伪麻黄碱颗粒或根据本发明涂覆的伪麻黄碱颗粒向溶液中的释放测试。
图19表示未涂覆的BSA蛋白颗粒或根据本发明涂覆的BSA蛋白颗粒向溶液中的释放测试。
具体实施例方式
图1所述方法按下述方式实施冷却(2)，然后泵送(3)并由热交换器(4)加热来自液体贮藏室(1)的流体(CO2)。从而，所述流体变为超临界或亚临界态。在超临界或亚临界条件下将所述流体引入含有涂覆试剂的高压釜(5)中。根据大气压下涂覆试剂的熔点调节高压釜的温度。通常，涂覆试剂被压缩气体饱和引起熔点比标准条件下的熔点降低至多40℃。所述流体在涂覆试剂中溶解直到饱和。在这一期间，保持压力恒定。达到平衡时，用超临界流体或亚临界流体饱和的软化的涂覆试剂混合物的压力(8)降低。压力降低期间压降优选为2.03至30.38MPa。同时，分散的移动粉末固体颗粒形式的待涂覆活性物质由气动设备(7)输送，并优选与已减压的涂覆试剂/超临界或亚临界流体混合物(8)同轴共注射。在该同轴注射中，涂覆试剂/超临界或亚临界流体混合物例如可以位于外部(图3)。在气/固分离过滤器(9)中，优选在大气压下回收已涂覆的颗粒。在气动输送期间，如果用CO2作为载气，则可以设想，在密闭的循环中将其重复利用(图2)。
图3和图4表示通过同轴注射使得活性物质的分散移动颗粒(10)与涂覆试剂/超临界或亚临界流体混合物(11)接触的原理。在(12)中，图示性地说明了涂覆试剂/超临界或亚临界流体混合物的到达。然后，混合物的压力(13)降低，由此形成气雾(14)，该气雾(14)与在(11)(图4)中放大的外部管线相遇。
待涂覆的活性物质以分散的移动颗粒(15)的形式引入，并与内部管线(10)相遇。接触操作在腔室(16)中进行，腔室(16)中的压力足以使得所述流体回到气态并使得涂覆试剂在活性物质分散颗粒周围固化。最后，在气/固分离过滤器(9)中收集已涂覆的颗粒。
进行接触操作的上述方法不是排它的，其可替换形式或外延是能够预见的。例如，可以通过改变涂覆试剂/超临界或亚临界流体混合物和待涂覆的活性物质的分散移动颗粒的流输送路径(可以是螺旋状的，而不是线状的)，提高接触时间。也可以通过循环从已涂覆颗粒中分离出来的未被涂覆的活性物质分散颗粒来改进接触操作(图1)。
下述实施例用于解释说明，而不表示限制。
上述颗粒涂覆的特征在于干燥通道(所用设备为AerosizerPSD3603，TSI)确定粒径，其可以由空气流中颗粒的飞行时间测定粒径分布。用ESEM即环境扫描电子显微镜(Philips，XL 30 FEG)观察已涂覆颗粒(图7～10、12、16和17)。
可根据以下实施例实施本发明的方法实施例1在50℃，11.14MPa条件下，将超临界CO2溶解在3g的固态PrecirolATO5(由Gattefossé提供)(二棕榈酸/硬脂酸甘油酯，熔点＝56.3℃)中。保持高压釜中的压力恒定。30分钟后，向着轴共注射系统降低饱和Precirol相的压力。同时，根据图1的配置，用文丘里管对3g粒径为50-63μm的玻璃珠进行共注射，其中压缩空气的压力达到0.51MPa。所述玻璃珠在两个同轴管中移动，而被喷射的脂肪物质则被允许进入外部管线。这种配置可以利于涂覆试剂在玻璃颗粒表面的沉积。在大气压下，在气/固分离器中收集已结合的产品。将CO2/压缩空气混合物输送到出口。用激光粒度仪分析所收集的已涂覆颗粒，以便监控涂覆后平均直径的增加。试验进行两次(试验1和试验2)，以确保结果的再现性。通过使用了PSD3603粒径分布分析仪(TSI)(图5和6)和ESEM图像(图7、8、9和10)(环境扫描电子显微镜)的粒径测定法监控涂覆。图8表示根据本发明所述方法获得的玻璃珠上Precirol的代表性涂层。图8所示涂层是均匀的，完全不同于两种成分的简单物理混合(图9)，也不同于未处理的玻璃珠的表面形态(图7)。图10表示根据本发明所述方法涂覆得到的一组颗粒。该组显示了已涂覆颗粒样品的均匀性。
这表明，所述涂覆不仅仅是固体Precirol在玻璃珠上的沉积，而且还包括玻璃珠表面的固化/沉积现象。从图5和图6可以看出平均几何直径的变化，即，与未涂覆的颗粒相比，已涂覆颗粒的直径趋于更大。可以将颗粒平均直径的这种增大归因于涂层在颗粒表面上的沉积。
此外，图5和图6中所示的试验1和试验2的两种已涂覆颗粒的粒径曲线是相似的，从所述曲线可以推出该方法的再现性非常好。
实施例2在本实施例中，改变待涂覆物质和涂覆试剂的起始重量。在与实施例1相同的条件下，溶解4g的固态PrecirolATO5脂肪物质，但玻璃珠的粒径限制为30-40μm。减少用于涂覆的涂覆试剂的量。此外，用气体CO2向共注射体系输送6g玻璃珠(根据图2)。在大气压下，在收集器中收集所述颗粒。试验进行两次(试验1和试验2)，以确保结果的再现性。通过使用PSD3603粒径分布分析仪(TSI)(图11)和ESEM(环境扫描电子显微镜)图像(图12)的粒径测定法监控涂覆。从图11可以看出，颗粒的平均直径趋于变大。已涂覆颗粒相对于未涂覆颗粒的直径变大是涂覆试剂在颗粒表面上沉积的结果。图12是一组用Precirol涂覆的玻璃珠的代表性ESEM照片。
实施例3在50℃，11.14MPa条件下，将超临界CO2溶解在3g的固态PrecirolATO5(二棕榈酸/硬脂酸甘油酯，熔点＝56.3℃)中。保持高压釜中的压力恒定。30分钟后，向着轴共注射系统降低用CO2饱和的PrecirolATO5的压力。同时，根据图2的配置，对3g体积平均直径为14.9±1.4μm的伪麻黄碱颗粒进行共注射。高压釜中注射伪麻黄碱的压力设置在5.06MPa。所述伪麻黄碱在同轴注射的中心管内移动，而被喷射的脂肪物质则被允许进入外部管线。在大气压下，在气/固分离器中收集已结合的产品。试验进行两次(试验1和试验2)，以确保结果的再现性。通过使用PSD3603粒径分布分析仪(TSI)的激光粒度仪分析收集到的已涂覆颗粒，以监控涂覆后平均直径的增大。图13中给出了单独的伪麻黄碱和已涂覆的伪麻黄碱的体积累积分布。从中可以清晰地看到分布趋于向较大粒径转变，这是涂布和颗粒聚集导致的现象。
在室温下，在蒸馏水中进行的溶解试验表明涂覆是有效的，因为已观察到活性化合物的释放显著延迟(图14)。与未涂覆的伪麻黄碱相比，已涂覆的颗粒显示释放延迟。
实施例4这次，涂覆粒径小于20μm的玻璃珠颗粒。在53℃的温度和11.14MPa的压力条件下，将超临界CO2溶解在4g用于涂覆药物化合物的石蜡中。在8MPa的压力下，用气体CO2向共注射体系输送6g玻璃珠(根据图2)。溶解30分钟后，用气体CO2输送未涂覆的颗粒，同时，通过打开溶解室出口处的阀使得石蜡结晶。所述玻璃珠在两个同轴管内移动，而被喷射的脂肪物质在外部管线中输送。在大气压下，在收集器中收集所述颗粒。通过使用PSD3603粒径分布分析仪(TSI)(图15)和ESEM(环境扫描电子显微镜)图像(图16)的粒径测定法监控涂覆。从图15可以看出，颗粒的平均直径趋于变大。已涂覆颗粒相对于未涂覆颗粒的直径变大是涂覆试剂在颗粒表面上沉积的结果。从图16可以观察到代表性玻璃珠颗粒的涂覆。在玻璃珠表面观察到连续的涂覆试剂层。该实施例表明，该方法可以适用于粒径小于20μm的颗粒。
实施例5
再次涂覆粒径小于20μm的玻璃珠颗粒。这次，在57.3℃的温度和11.14MPa的压力条件下，将超临界CO2溶解在4g在制药工业中用作涂覆试剂的单硬脂酸甘油酯中。在8MPa的压力下，用气体CO2向共注射体系输送6g玻璃珠(根据图2)。所用实施方式与实施例4中的类似。通过使用PSD3603粒径分布分析仪(TSI)(图15)和ESEM(环境扫描电子显微镜)图像(图16)的粒径测定法监控涂覆。从图15可以看出，用单硬脂酸酯涂覆的颗粒的平均直径趋于变大。从图17可以观察到在玻璃珠颗粒表面上沉积的涂覆层。
实施例6根据图2实施所要求保护的方法，用大气压下的熔点为60.3℃的单硬脂酸甘油酯涂覆伪麻黄碱。在57℃的温度和110巴压力的条件下，将超临界CO2溶解在4g用于涂覆的脂肪物质中。在平衡30分钟后，降低溶解CO2的液化脂肪物质的重相的压力。同时，在80巴的压力下，借助CO2注射4g伪麻黄碱。在固/气分离器中收集所述颗粒，进行分析。图18中表明了通过UV光谱测定的室温下释放入蒸馏水中的已涂覆伪麻黄碱的定量结果。粗伪麻黄碱在10分钟内就完全溶解在溶液中。已涂覆颗粒中的伪麻黄碱要60分钟才溶解在水性介质中，即，溶解延迟将近50分钟。
实施例7实施例7说明用4g石蜡对4g伪麻黄碱的涂覆，所述石蜡在大气压下的熔点为58.5℃。超临界CO2在脂肪物质中的溶解条件为110巴和55℃。溶解时间为30分钟。溶解步骤完成后，根据本发明图2所示的方法共注射待涂覆的物质和涂覆试剂这两股料流。通过UV光谱定量测定已涂覆颗粒，以便确定由颗粒涂覆引起的溶解延迟效应(图18)。需要指出的是，在图18中，与粗伪麻黄碱相比，通过涂覆，活性成分室温下在蒸镏水中的溶解延迟了约50分钟。
实施例8这次，根据本发明图2所示的方法涂覆平均直径(通过粒径测定法)85.6μm的热敏蛋白BSA(牛血清清蛋白)。通过CO2将3g BSA置于注射系统中，并将3g Precirol置于高压釜中。采用的超临界介质条件为110巴，50℃，溶解时间为30分钟。BSA颗粒的注射压力为80巴。共注射一完成，就通过UV光谱法(图19)对已涂覆颗粒进行定量测定。如果粗BSA室温下5分钟后就在蒸镏水中完全溶解，则用Precirol涂覆的蛋白(BSA1试验)在室温下完全溶解于蒸镏水中需要将近30分钟。
权利要求
1.一种涂覆粉末固体活性物质的方法，其特征在于其包含下述步骤a)提供一种混合物，其包含至少一种在一定的温度和压力条件下在其中溶解有最高达饱和的超临界或亚临界流体的涂覆试剂，所述温度和压力条件能够使所述流体维持在超临界或亚临界状态；b)提供至少一种粉末固体活性物质的分散移动颗粒；c)在同时确保-降低超临界或亚临界流体的压力并使其回到气态；-喷涂涂覆试剂，和-涂覆试剂在活性物质的分散移动颗粒周围固化；的温度和压力条件下，使所述混合物与所述活性物质的分散移动颗粒接触；d)分离并回收已涂覆的颗粒。
2.权利要求1所述的涂覆方法，其特征在于步骤b)另外包含向活性物质的分散移动颗粒中添加选自酮、醇、酯、烷烃、烯烃和其混合物的有机溶剂。
3.权利要求1或2所述的涂覆方法，其特征在于步骤a)另外包含向所述混合物中添加选自酮、醇、酯、烷烃、烯烃和其混合物的有机溶剂。
4.权利要求1～3之一所述的涂覆方法，其特征在于所述涂覆试剂选自多糖和其衍生物、丙烯酸或甲基丙烯酸类合成聚合物、类脂、磷脂和其混合物。
5.权利要求1～4之一所述的涂覆方法，其特征在于步骤a)另外包含向所述混合物中加入增塑剂。
6.权利要求1～5之一所述的涂覆方法，其特征在于所述超临界或亚临界流体选自CO2、丁烷、氮和一氧化二氮。
7.权利要求1～6之一所述的涂覆方法，其特征在于步骤b)中所述活性物质分散颗粒的平均粒径小于100μm，有利地小于50μm。
8.权利要求1～7之一所述的涂覆方法，其特征在于所述活性物质是热敏性的。
9.权利要求1～8之一所述的涂覆方法，其特征在于所述活性物质/涂覆试剂的重量比为10/1～1/10，优选为5/1～1/5。
10.权利要求1～9之一所述的涂覆方法，其特征在于在通过共注射法获得的进料流中进行使所述混合物与活性物质分散颗粒接触的步骤(c)。
11.权利要求10所述的涂覆方法，其特征在于所述进料流为线状或螺旋状的。
12.权利要求1～11之一所述的涂覆方法，其特征在于步骤b)包括用CO2或压缩空气通过气动或机械传输来输送活性物质分散颗粒。
13.权利要求1～12之一所述的涂覆方法，其特征在于所述活性物质选自药物、化妆品、营养、食品、农用化学品和兽医活性物质及其混合物。
14.一种已涂覆的活性物质微粒，每一微粒依次包含含有活性物质的核和含有涂覆试剂的壳，其特征-在于这些微粒能够通过权利要求1～13之一的方法获得；-在于所述活性物质在环境温度下是固体，并且是对热敏感的；-在于活性物质核的平均粒径小于50μm。
15.一种已涂覆的活性物质颗粒，每一颗粒依次包含含有活性物质的核和含有涂覆试剂的壳，其特征-在于这些颗粒能够通过权利要求1～13之一的方法获得；-在于所述活性物质在环境温度下是固体，并且是对热敏感的；-在于活性物质核的平均粒径小于100μm；-在于所述涂覆试剂在环境温度下为固体，并且不溶于超临界或亚临界流体；和-在于所述已涂覆的颗粒不含有机溶剂。
16.权利要求14或15所述的颗粒，其特征在于所述涂覆试剂使得可以掩盖所述活性物质的味道和/或颜色。
17.权利要求14或15所述的颗粒，其特征在于所述涂覆试剂使得可以控制释放所述活性物质并提高其生物利用度。
18.权利要求14或15所述的颗粒，其特征在于所述涂覆试剂使得可以保护所述活性物质免受外部试剂的损害。
19.权利要求17所述的颗粒，其特征在于所述活性物质对化学品或对光敏感。
20.权利要求14～19之一所述颗粒在口服、局部、注射或直肠制剂中的用途。
21.权利要求14～19之一所述颗粒在药物、化妆品、营养、食品、农用化学品或兽医制剂中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种涂覆粉末固体活性物质的方法，其特征在于其包含下述步骤a)提供(2；3；4)一种混合物，其包含至少一种在一定的温度和压力条件下在其中溶解有超临界或亚临界流体的涂覆试剂，所述温度和压力条件能够使所述流体维持在超临界或亚临界状态；b)提供(7)至少一种粉末固体活性物质的个别化移动颗粒；c)在同时确保超临界流体或亚临界流体的膨胀并使其重新转变为气态，以及涂覆试剂的雾化并使其在活性物质的个别化移动颗粒周围固化的温度和压力条件下，使得(8)所述混合物与所述活性物质的个别化移动颗粒接触；d)分离并回收已涂覆的颗粒。本发明还涉及已涂覆的活性物质微粒，每一微粒依次包含含有活性物质的核和含有涂覆试剂的壳，其特征在于这些微粒通过本发明的方法获得，以及在于所述活性物在室温下是固体并且是热敏的，以及在于活性物质核的平均粒径小于50μm。
文档编号B01J13/04GK101035610SQ200580034344
公开日2007年9月12日 申请日期2005年9月8日 优先权日2004年9月9日
发明者玛里琳·卡尔代罗内, 伊丽莎白·罗迪耶 申请人:皮埃尔法布尔制药公司