前手性酮和醛的不对称催化氢化的制作方法

专利名称：前手性酮和醛的不对称催化氢化的制作方法
前手性酮和醛的不对称催化氢化 本发明涉及在氢和碱存在下，使用含有具有P和N原子的双齿配体和单膦配体的钌络合物，使具有连接到酮基上的立体形成性(stereogenic) a碳原子的不对称醛或酮的对映选择性或非对映选择性均匀氢化成醇的 方法。本发明还涉及具有P-键合的邻位取代芳基的l-仲膦基-2-嚅唑烷基 -二茂铁。WO 2004/050585描述了在碱和作为催化剂或催化剂前体的含有单 膦和双齿P^N配体作为配体的五配位钌络合物存在下借助氢将酮或酮 亚胺催化氢化。氢化造成在高催化剂活性下的高化学转化率，并且在使 用前手性酮时，造成极好的立体选择性或高的光学收率。现在已经令人惊讶地发现，在相对于酮基的a位置具有立体形成性 碳原子的醛或酮的外消旋物可以在根据WO 2004/050585的不对称氢化 中经由同时动态-动力学或动力学外消旋物拆分转化成占主要地位的一 种对映体伯醇或占主要地位的一种非对映体甲醇。令人意外地，在这些 醛和酮的氩化中仅氬化一种对映体，且碱的存在造成其它对映体的连续 外消旋化以迅速建立平4軒，从而可以令人惊讶地实现高的非对映体比率 和对映体过量。钌催化剂在此可以含有非手性或手性配体。本发明首先提供了通过使醛或酮与氢在碱和作为均相催化剂的含 有具有配位P和N原子的双齿配体、单膦配体和阴离子的和/或不带电 配体的钌络合物存在下反应来制备占主要地位的对映体伯醇或占主要 地位的非对映体仲醇的方法，其中在存在不带电配体时电荷被一个或两 个一价酸阴离子或二价酸阴离子平衡，该方法的特征在于，使在相对于 C(0)基团的a位置具有立体形成性碳原子并具有结构单元-(0)C-C、CH 的外消旋醛或酮反应。在结构单元-(0)C-C^-CH中，C^是在a位置的立体形成性碳原子。 钌络合物可以通过将配体添加到钌络合物或盐中在添加底物之前或它们可以预先作为络合物制备和分离并随后作为分离的化合物使用。 钌络合物可以例如通过S. Uemura等人在Organometallics 1999, 18, 2291中所述的方法制备。
本发明的氢化法可以在常M^压力，例如1 x 105至1 x io7 Pa ( 1至 100巴)下进行。有利地使用2 x 106至8.5 x 106 Pa ( 20至85巴)，特 别是4x 1()6至8x l06Pa (40至80巴)的压力。反应温度的选择基本取决于反应物和钌络合物在所用溶剂中的溶 解度。反应温度可以为，例如，0r至10(TC。在更高温度下，会发生不 合意的外消旋化，并因此有利地在10至60。C的范围内选择反应温度。 氩化特别优选在大致室温下，非常特别优选在20至35。C的温度下进行。本发明的方法可以无溶剂地或在惰性溶剂存在下进行。合适的溶剂 是，例如，脂族、脂环族和芳族烃(戊烷、己烷、石油醚、环己烷、曱 基环己烷、苯、甲苯、二曱苯、1,3,5-三曱基苯)、脂族卣素烃(二氯甲 烷、氯仿、二氯乙烷和四氯乙烷)、腈(乙腈、丙腈、千腈)、醚(二 乙醚、二丁醚、叔丁基曱基醚、乙二醇二曱醚、乙二醇二乙醚、二乙二 醇二曱醚、四氢呋喃或二氧杂环己烷)、羧酸酯和内酯(乙酸乙酯或曱 酯、戊内酯)、N-取代内酰胺(N-甲基吡咯烷酮)、羧酰胺(二甲基乙 酰胺、二甲基甲酰胺)、无环脲(四曱基脲)或环脲(二甲基咪唑烷酮)、 亚砜和砜(二甲亚砜、二曱基砜、四亚曱基亚砜、四亚甲基砜)、醇(曱 醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇单乙醚、二乙二醇单曱醚)和水。溶剂 可以单独^使用或作为至少两种溶剂的混合物^使用。作为石咸，可以使用无机石咸或有机氮石咸，例如石咸土金属或石咸金属氬氧 化物、碱金属醇盐、碱金属碳酸盐或碳酸氬盐、碱金属氨基化物或季铵 盐。优选的碱是KOH、 KOCH3、 KO-i-C3H7、 KO-t-C4H9、 LiOH、 LiOCH3、 LiO-i-C3H7、 NaOH、 NaOCH3、 NaO-i-C3H7、 LiNH2或NaNH2、或LiN(CH3)2 或NaN(CH3)2。石咸可以以固体形式或作为溶液^f吏用，例如在醇，如甲醇、 乙醇、正-或异丙醇、或正-、异-或^又丁醇、水或这类醇与水的混合物中 的溶液。此外，碱可以在宽的浓度范围内使用。碱与底物的摩尔比可以 为例如10至0.1,更优选5至0.5。钌络合物以催化量使用。底物与钌络合物的摩尔比可以为106至20， 并优选为105至50。合适的钌络合物全面描述在WO 2004/050585中。它们可以例如对 应于通式I，[X Y Ru (PR! R2 R3) (P-Z-N)] (I)其中X和Y各自彼此独立地为氢化物、卣化物、d—8-醇盐或d—8-酰氧基或含有至少一个选自O、 S和N的杂原子的配位有机溶剂配体，所得阳离子络合物具有一个或两个被一个或两个一价阴离子或二价阴离子中 和的溶剂配体，Rb 112和R3各自彼此独立地为烃基团或具有选自O、 S、 N、 NH 和N(d-CV烷基)的杂原子的C-键合杂烃基团，它们各自具有1至22个， 优选1至14个，特别优选1至10个碳原子并且是未取代或被取代的， 或基团R,、 R2、 R3之一如上定义且其余两个基团与磷原子和碳原子一 起构成4-至8-元的未取代或取代环，且P画Z画N是式(II)的双齿配体，、5 ' |、6R广合—Ca—Cb—C=N—R7其中R4和R5各自彼此独立地为烃基团或具有选自O、 S、 N、 NH或 N(d-Q-烷基)的杂原子的C-键合杂烃基团，它们各自具有1至22个， 优选1至14个，特别优选1至10个碳原子，或基团R4和Rs与磷原子 和其它碳原子一起构成4-至8-元环，且R4和R5是未取代或被取代的，Ca和Cb—起是未取代或被OH、 F、 Cl、 Br、 -CN、 Cw烷基、d-4-烷氧基、三氟甲基、三氟曱氧基、苯基、d(烷基或d-4-烷氧基苯基、 -C(O)O-CM-烷基或二(d-Cr烷基)氨基取代的5-或6-元芳烃或杂芳烃的 一部分，Rs是氢原子、直链、支链或环状Cwq-坑基或Cwo-链烯基或C6-10-芳基，它们各自为未取代的或被d—4-烷基、d卞烷氧基、三氟甲基、三氟曱氧基、二(Q-C4-烷基)氨基、苯基、节基、d(烷基苯基或C!-4-烷基苄基取代，或R6是-OR6'或-NR^R6"基团，其中R&和R6"具有与116相同 的含义，R7是氢原子、直链、支链或环状Cw(r烷基或Cwtr链烯基，或R7 是RrCO-或RrS02-基团，其中Rt是具有1至14个碳原子的烃基团，
或R6和R7与基团-C二N-—起构成不饱和的5-至10-元，优选5-至7-元的取代或未取代杂环。作为解释，可以指出的是，5元芳烃也可以是金属茂，例如二茂铁 中的环戊二烯基环。在式I的络合物中，X和Y各自优选为卣化物，例如氯化物、溴化 物和碘化物，其中氯化物特别优选。烷氧基和酰氧基X和Y的实例是 甲氧基、乙氧基、正-和异丙氧基、正-、异-和叔丁氧基、甲酰氧基、乙 酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基和苯氧基。上文已经在溶剂部分中提到合 适的溶剂配体。适用于中和的阴离子是，例如，S042\ CN\ OQsr、 BFzT、 PF6、 F3C-S02CT、 HC(O)O或CH3C(0)0。烃或杂烃基团R,、 R2、 R3、 114和115可以未取代或#: 1、 2或3个基 团取代。优选取代基选自C!-4-烷基、d-4-烷氧基、三氟曱基、三氟曱氧 基和二(d-Cr烷基)氨基。R" R2、 R3以及R4和R5优选为相同基团。优选基团R" R2、 R3、 R4和R5是选自直链或支链d-Cu-烷基；未 取代的或C广C6-烷基或C]-(V烷氧基-取代的CVd2-环烷基或C5-C12JT、 烷基-CH2-;苯基、萘基、呋喃基或千基；和被卣素(例如F、 Cl和Br)、 C广CV烷基、C广C6-鹵烷基(例如三氟曱基)、C广C6-烷氧基、C]-CV卤 烷氧基(例如三氟曱氧基)、(C6H5)3Si、 (C广d2-烷基)3Si、仲氨基或 -C02-CrC6-烷基(例如-C02CH3)取代的笨基或千基的基团。优选含有1至6个碳原子的烷基R^ R2、 R3、 R4和Rs的实例是曱 基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基，和戊基和己基 的异构体。p上的未取代或烷基-取代的环烷基取代基的实例是环戊基、 环己基、甲基环戊基和乙基环戊基、二甲基环戊基、曱基环己基和乙基 环己基和二曱基环己基。P上的烷基-、烷氧基-、卣烷基-、卣烷氧基-和卤素-取代的苯基和千基取代基的实例是邻-、间-或对-氟苯基、邻-、 间-或对-氯苯基、二氟苯基或二氯苯基、五氟苯基、曱基苯基、二甲基 苯基、三甲基苯基、乙基苯基、甲基千基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、 三氟甲基苯基、双三氟曱基苯基、三(三氟曱基)笨基、三氟甲氧基苯基、 双(三氟甲氧基)苯基和3，5-二曱基-4-曱氧基苯基。优选的基团R,、 R2、 R3、 R4和Rs选自d-CV烷基、未取代的环戊 基或环己基，或被1至3个d-Q-烷基或C]-Cr烷氧基取代的环戊基或 环己基、未取代的或被1至3个d-CV烷基、d-CV烷氧基、F、 Cl、 d-Cr 氟烷基或C广C4-氟烷氧基取代的千基特别是苯基。取代基F也可以再出 5见四次或五次。优选的基团R!、 R2、 R3、 R4和Rs选自直链或支链d-CV烷基、未 取代的环戊基或环己基，或被1至3个d-CV烷基或C,-C4-烷氧基取代 的环戊基或环己基，呋喃基、降水片基、金刚烷基、未取代的节基或被 1至3个d-Cr烷基或C,-C4-烷氧基取代的千基，特别是未取代的苯基 或被1至3个d-CV烷基、CrCV烷氧基、-NH2、 -N(d-C6-烷基)2、 OH、 F、 Cl、 CrCr氟烷基或CrCV氟烷氧基取代的苯基。R!、 R2、 R3、 R4和R5特别优选为选自d-CV烷基、环戊基、环己 基、呋喃基和未取代的苯基或被l至3个CrQ-烷基、CrCV烷氧基和/ 或d-Cr氟烷基取代的苯基的基团。在R,和R2或114和Rs—起的情况下，所得基团可以是环状仲膦基， 例如具有下式的基团其是未取代的或被一个或更多-OH、 d-(V烷基、C4-CV环烷基、d-CV 烷氧基、d-Q-烷氧基-C-C4-烷基、苯基、C-Cr烷基苯基或C广Cr烷氧 基苯基、千基、C广C4-烷基千基或d-Q-烷氧基千基、千氧基、d-Cr 烷基千氧基或d-C4-烷氧基千氧基或d-CV亚烷基二氧基取代。取代基可以在相对于P原子的一个或两个a位置中键合以引入手性 碳原子。 一个或两个a位置中的取代基优选为C,-C4-烷基或千基，例如甲基、乙基、正-或异丙基、卡基或-(:^12-0-01-(:4-烷基或-(:]42-0-(:6-(:10-芳基。(3、 Y位置中的取代基可以是，例如，C广Cr烷基、d-CV烷氧基、千 氧基、-OH或-0-CH2-0-、 -O-CH(C广Cr烷基)-O-、 -0-。((^《4-烷基)2曙0-和-OCH-(C6-Cur芳基)-0-。
一些实例是甲基、乙基、曱氧基、乙氧基、-o-ch(笨基)-o-、 -0-0^(甲基)-0-和-0-0;曱基)2-0-。脂族5-或6-元环或苯可以稠合到上式的基团中的两个相邻碳原子上。其它已知 和手性磷烷的那些，例如下式的那些其中基团R，和R"各自是d-Q-烷基，例如甲基、乙基、正-或异丙基、 千基或-CHrO-C广C4-烷基或-CH2-0-C6-CK)-芳基，且R，和R"可以相同或 不同。如果R，和R，，键合到相同碳原子上，它们也可以一起构成C4-C5-亚烷基。在优选实施方案中，R!、 R2、 R3、 R4和R5优选为选自-P(C广C6-烷基)2、-P(CrC8-环烷基)2、 ？(<:7-(:12-双环烷基)2、 -P(o-呋喃基》、-P(C6H5)2、-p[2-(d-C6-烷基)C6H4]2 、 ？[3-(<:1-(:6-烷基)(:6仏]2 、 ？[4-((:1-(:6-烷基)(:6114]2 、其中芳环可以被CVQ-烷基、d-Cr烷氧基、C广Cr烷氧基-d-C2-烷基、 苯基、爷基、千氧基或d-Q-亚烷基二氧基或d-Cr亚烷基二氧基取代 (参见US 2003/0073868 Al和WO 02/048161 )。根据取代类型和取代基的数量，环状膦基可以是C-手性、P-手性或 C-和P-手性的。环状仲膦基可以例如对应于下式之一(仅显示了可能的非对映体之一)I R t -P[2-(C广C6-烷氧基)C6H4]2、 ？[3-(01-(^6-烷氧基)0;114]2、 ？[4-((^<:6-烷氧l)c6H4]2、 ？[2-(三氟甲基)(:6^]2、刊3-(三氟甲基)(:6114]2、 ？[4-(三氟曱基)-C6H4]2、 ？[3,5-双(三氟曱基)(^ 3]2、 - [3,5國双((^-(:6-烷基)2(:必3]2、 -P[3，5-双(d-C6-烷氧基)2C6H3]2、 ？[3,4,5墨三((^-0烷氧基)2€必2]2和-P[3,5-双(d-C6-烷基)2-4-(C!-C6-烷氧基)C6H2]2的无环仲膦基，或选自下列的环膦,P、和它们是未取代的或被一个或更多d-Cr烷基、C-Cr烷氧基、C广Q-烷氧基-CVCV烷基、苯基、苄基、苄氧基、羟基、d-Cr亚烷基二氧基 或未取代的或苯基-取代的亚甲基二氧基取代。一些具体实例是-P(CH3)2、 -P(i-C3H7)2、 -P(n-C4H9)2、 -P(i-C4H9)2、-P(C6Hu)2、 -P(降冰片基;b、 -P(邻呋喃基)2、 -P(C6H5)2、 P[2-(曱基)C6H4]2、 P[3-(曱基)C6H4]2、 -P[4-(甲基)C6H4]2、 -P[2-(曱氧基)C6H4]2、 -P[3-(曱氧|)C6H4]2、 ？[4-(甲氧基)06仏]2、 ？[3-(三氟甲基)(:6仏]2、 ^[4-(三氟甲|)C6H4]2、 -P[3,5-双(三氟曱基)C6H3]2、 -P[3,5-双(曱基)C6H3]2、 -P[3,5-双(曱氧基)0^3]2、 - [3,4,5-三(曱氧基)0042]2、 —P[3,5-双(曱基)2-4-(曱氧基)C6H2]2和下式的基团<formula>formula see original document page 14</formula>,其中R，是甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲氧基甲基、 乙氧基甲基或千氧基甲基且R"独立地具有R，的含义之一。在本发明的方法的优选实施方案中，R4和Rs各自为苯基或具有选 自O、 S、 NH、 N或N-d—4-烷基的杂原子的C-键合杂芳基，它们各自在
相对于P-C键的至少一个邻位中被C!-6-烷基、d-6-烷氧基、Cw-烷硫基、苯基、苯氧基、节基、千氧基、C!-6-氟烷基、F、 Cl、 Br、 OH或N(Cw-烷基)2取代或在其上在2,3位置中和在杂芳基的情况下也在3,4位置中稠 合脂族、杂脂族、芳族或杂芳族5-或6-元环，其中苯基或杂芳基也可以 含有进一步的取代基。Ca和Cb与其它碳原子(一个或多个)和杂原子一起可以衍生自5-或6-元芳烃或杂芳烃，例如衍生自苯、萘、蒽、噻吩、苯并噻吩、呋喃、 笨并呋喃、吡啶、N-d(烷基吡咯、吲哚、喹啉、异喹啉或金属茂，特 别是二茂铁。特别优选的是亚苯基和亚二茂铁基。R6可以是，例如氢原子、d.s-烷基、C5—8-环烷基、C5.8-环垸基-C,.4-烷基、具有选自O、 S、 NH或N-C,-4-烷基的杂原子的(24-7-杂环烷基或C4卞杂环烷基-CM-烷基、苯基、萘基、千基、苯基乙基、硫代苯基、苯并硫代苯基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、N-CM-烷基吡咯基、吲哚基、喹啉基或异喹啉基，它们各自是未取代的或如上定义。R7优选为氢原子、d.s-烷基、Cs.s-环烷基。RW尤选为d.s-烷基、 C5-s-环烷基、Cw(r芳基或Cwr芳烷基，例如曱基、乙基、正-或异丙基、 正-、异-或叔丁基、环己基、苯基或千基。R6和R7与基团-C二N-—起优选构成不饱和的5-或6-元的，取代或未 取代的杂环，其特别优选对应于式III,其中n是1或2，X!是O、 S、 N、 NH或N-C卜4-烷基且Rs是d-6-烷氧基-Cw-烷基、直链或支链Cw烷基、Cs-8-环烷基、 C5-8-环烷基-d-8-烷基、Qm4-芳基、Cwr芳烷基、(33-12-杂芳基、C^6-杂芳烷基，其中环状基团是未取代的或被OH、 F、 Cl、 Br、 -CN、 d卞烷 基、CM-烷氧基、三氟曱基、三氟甲氧基、苯基、d(烷基苯基或Cm-烷氧基苯基、-<:(0)0-<:1-4-烷基或二((31-(:4-烷基)氨基取代。特别优选的式III的基团是其中n为1且X,是O且Rs是d卞烷氧 基-C,—2-烷基、直链或支链d—6-烷基、苯基或苄基的那些。Rs的实例是
甲氧基甲基、乙氧基曱基、曱氧基乙基、乙氧基乙基、正丙氧基曱基、 异丙氧基甲基、正丙氧基乙基、异丙氧基乙基、正丁氧基曱基、异丁氧 基甲基、叔丁氧基甲基、正丁氧基乙基、异丁氧基乙基、叔丁氧基乙基、 曱基、乙基、正-或异丙基、正-、异-或叔丁基、环己基、环己基曱基、苯基和节基。在本发明的方法的优选实施方案中，式II的配体优选对应于式IV,<formula>formula see original document page 16</formula>Y,是式(A)的二茂铁基团，其可以为未取代的或被CM-烷基或卣 素(例如F, Cl, Br或甲基)取代，或是式(B)的基团，其可以为未取 代的或被OH、 F、 Cl、 Br、 -CN、 d(烷基、C"4-烷氧基、三氟曱基、 三氟曱氧基、苯基、d(烷基苯基或d-4-烷氧基苯基、-C(O)O-CM-烷基 或二(d-Cr烷基)氨基取代n是1或2，优选为1,Rs是CM-烷氧基-d、2-烷基、直链或支链d-4-烷基、环己基、苯基 或千基，其中环状基团可以如上所述被取代，且基团R9各自为苯基或具有选自O、 S、 N、 NH或N-CM-烷基的杂 原子的C-键合杂芳基，它们各自在相对于P-C键的至少一个邻位中被 d-6-烷基、Cw-烷氧基、d—6-烷硫基、苯基、苯氧基、苄基、千氧基、 Ci-6-氟烷基、F、 Cl、 Br、 OH或N(CL6-烷基)2取代，或在其上在2,3位 置中和在杂芳基的情况下也在3,4位置中稠合脂族、杂脂族、芳族或杂 芳族5-或6-元环，其中苯基或杂芳基也可以含有进一步的取代基。苯基R9可以例如对应于式C
其中Rw是d卞烷基、CM-烷氧基、d卞烷硫基、苯基、苯氧基、千基、 苄氧基、C卜4-氟烷基、F、 Cl、 Br、 I、 OH或N(d卞烷基)2，Rn是氢原子或独立地具有Ru)的含义之一，或R,o和Ru—起构成未取代的或CM-烷基-、C,《烷氧基-、Ci(氟烷基-、 F-或Cl-取代的-CH二CH-CH^CH-、 -N=CH-CH=CH-、 -CH=N-CH=CH-、 -CH=CH-N=CH-、 -CH=N-CH=N-、 =CH-X2-CH=、 =CH-X2-CH2-、 -CH2-X2-CH2-、 -X2-CH2-CH=、 -XrCHrCH^ -CH2CH2CH2-、 -CH2CH2CH2CH2-、 -0-CH2-0-、 -OCH2CH2-0- 、-CH2-CH2-0- 、-CH2-CH2CH2-0- 、-0-CH2-CH2-或 -0-CH2CH2-CH2-，X2是0、 S、 N、 NH或N-d(烷基，且R12、 R!3和R!4各自彼此独立地为氢原子、C!-4-烷基、d-4-烷氧基、 d—4-氟烷基、F、 Cl或N(d-6-烷基)2。在式C的基团的所需取代中，R10以及优选R12和R14都是取代基。 取代基的优选实例是甲基、乙基、正-和异丙基、正-、异-和叔丁基、曱 氧基、乙氧基、正-和异丙氧基、正-、异-和叔丁氧基、F、 CF3和CF2-CF3。杂芳基R9可以例如对应于式D或E,其中R,5是CM-烷基、CM-烷氧基、d-4-烷硫基、苯基、苯氧基、千基、苄氧基、CM-氟烷基、F、 Cl或N(Ci-4-烷基)2,R!6和Rn各自是氢原子或独立地具有R!5的含义之一，或R15和R16在式D中或R16和R17在每种情况下一起构成未取代的或d(烷基、d(烷氧基、d-4-氟烷基、F-或Cl-取代的-CH=CH-CH=CH-，且X2是0、 S、 N、 NH或N-d—4-烷基。
取代基R15R16和R17的优选实例是甲基、乙基、正-和异丙基、正-、 异-和叔丁基、甲氧基、乙氣基、正-和异丙氧基、正-、异-和叔丁氧基、F、 CF3和CF2-CF3。要氢化的外消旋醛和酮可以对应于式V,<formula>formula see original document page 18</formula>(V),其中*是指立体形成性碳原子，Ri8是氢原子、烃基团或具有选自O、 S、 N、 NH和N(d-Or烷基) 的杂原子或杂基团的C-键合杂烃基团，它们各自含有1至40，优选1 至30,特别优选1至20个碳原子，并且是未取代的或被在氢化条件下 惰性的基团取代，R!9和R2o各自彼此独立地为烃基团或具有选自0、 S、 N、 NH和 N(d-Cr烷基)的杂原子或杂基团的C-或杂原子-键合的杂烃基团，它们 各自含有1至40，优选1至30,特别优选1至20个碳原子，并且是未 取代的或被在氢化条件下惰性的基团取代，或1119具有这种含义且R20 是卣素(F、 Cl、 Br和碘)、OH、 SH或CN。Ris和R2o和与它们键合的碳原子一起构成3-至10-元烃或具有选自 O、 S、 N、 NH和N(d-CV烷基)的杂原子或杂基团的杂烃环，它们各自 是未取代的或被在氢化条件下惰性的基团取代，或R19和R2o和与它们键合的碳原子一起构成3-至10-元烃或具有选自 、 S、 N、 NH和N(d-CV烷基)的杂原子或杂基团的杂烃环，它们各自 是未取代的或被在氢化条件下惰性的基团取代。如果要在一个工艺步骤中氢化至少两个基团，惰性基团或取代基可 以含有不饱和基团，例如-C-C-、 -C=N-(亚胺)、-CH=0 (醛)或=〔=0 (酮)。在这种情况下，这些基团在氢化条件下不是惰性的。Ri9和R20是不同的且环状基团是未取代的或取代的，以致基团的选 择产生立体形成性碳原子。合适的取代基是，例如，C广C6-烷基、CrCV链烯基、CrCV烷氧基、 d-CV囟烷基、d-CV羟烷基、d-Q-烷氧基甲基或d-C6-烷氧基乙基、d-C6-卣烷氧基、C5-CV环烷基、C5-CV环烷氧基、C5-Cs-环烷基甲基或 c5-CV环烷基乙基、C5-Cs-环烷氧基、C5-Cs-环烷基甲氧基、苯基、笨氧基、苄基、苄氧基、苯基乙基、苯基乙氧基、卤素、-OH、 -ORy、 =0、 -OC(0)Rr -NH2、 -NHRy、 -NRyRz、 -NH-C(0)-Ry、 -NRy-C(0)-Rr -C02Ry、 -C02-NH2、 -C02-NHRy、 -C02-NRyRz，其中Ry和Rz各自彼此独立地为C广C6-烷基、环己基、环己基甲基、苯基或苄基。烃基团或杂烃基团可以在 一个碳原子和/或杂原子上和/或在不同的 碳原子和/或杂原子上被相同或不同的取代基取代，其中碳原子也可以被例如=0和烷氧基或=0和氨基取代。在后一情况下，Rj9和R2o可以彼此 独立地各自为例如-C02Ry、 -C02-NH2、 -C02-NHR"^-C02-NRyRz。经由 杂原子键合的杂烃基团包括，例如，氧基(例如烷氧基、环烷氧基、苯 氧基和苄氧基)、硫基(例如烷硫基)和氨基。优选的取代基是曱基、乙基、正-和异丙基、正-和叔丁基、乙烯基、 烯丙基、曱氧基、乙氧基、正-和异丙氧基、正-和叔丁氧基、三氟曱基、 三氯曱基、(3-羟乙基、曱氧基甲基、乙氧基曱基、甲氧基乙基或乙氧基 乙基、三氟曱氧基、环己基、环己氧基、环己基曱基、环己基甲氧基、 苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苯基乙氧基、苯基乙基、卤素、-OH、 -ORy、 -OC(O)Ry、 -NH2、 -NHRy、 -NRyRz、 -NH-C(0)-Ry、 -NRy-C(0)-Ry、 -C02Ry、 -C02-NH2、 -C02-NHRy.-C02-NRyRz,其中Ry和Rz各自彼此独 立地为C广CV烷基、环己基、环己基曱基、苯基或千基。烃基团可以各自是具有1至18个碳原子的一价的饱和或不饱和脂 族基团、具有1至17个碳原子和1至6个，优选1至4个杂原子的一 价的饱和或不饱和杂脂族基团、具有4至8个环碳的饱和或不饱和脂环 族基团、具有3至8个环成员和一个或两个选自O、 N、 S和NRd的杂 原子的饱和或不饱和杂脂环族基团、在脂族基团中具有1至4个碳原子 和4至8个环碳的饱和或不饱和脂环族-脂族基团、在脂族基团中具有1 至4个碳原子和在环中具有3至7个碳原子和一个或两个选自O、 N、 S 和NRd的杂原子的饱和或不饱和杂脂环族-脂族基团、具有6至10个碳 原子的芳族基团、在环中具有4至9个碳原子和一个或两个选自O、 N、 S和NRd的杂原子的杂芳族基团、在芳环中具有6至10个碳原子和在脂 族基团中具有1至4个碳原子的芳族-脂族基团、或在芳环中具有4至9 个碳原子和一个或两个选自O、 N、 S和NRd的杂原子和在脂族基团中
具有1至4个碳原子的杂芳族-月旨族基团，其中Rd是H、 d-CV烷基，优 选d-Cr烷基，C5-或CV环烷基、CVdo-芳基，例如苯基或萘基，C7-C12-芳基，例如苯基甲基或苯基乙基。脂族基团优选为烷基，其可以是直链或支链的并优选含有1至12 个，特别优选1至8个碳原子，或优选为链烯基或炔基，它们各自可以 是直链或支链的并优选含有2至12个，特别优选2至8个碳原子。杂 脂族基团优选为烷氧基、烷硫基、具有1至12个和优选1至8个碳原 子的伯和仲氨基，或烷氧基烷基、烷基硫代烷基、氨基烷基、烷氧基烷 氧基或氨基烷氧基，在烷基或烷氧基中具有1至6个，优选1至4个碳 原子，在烷氧基、烷硫基和在伯和仲氨基中具有1至12个，特别优选1 至8个碳原子。脂族和杂脂族基团的实例是曱基、乙基、正-和异-丙基、 正_、异-和叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、 十一烷基、十二烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、曱氧基、乙 氧基、正-和异-丙氧基、正-、异-和叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧 基、甲基硫基、甲基氨基、乙基氨基、乙基、正-和异丙基氨基、正-、异-和叔丁基氨基、戊基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、曱 氧基甲基、乙氧基甲基、曱氧基乙基、曱氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、 甲氧基乙氧基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、乙基氨基曱基、曱基 乙基氨基曱基、二曱基氨基乙基、二曱基氨基甲氧基或二甲基氨基乙氧 基和曱氧基乙基氨基曱基。脂环族基团优选为具有优选3至8个，特别优选5或6个环碳的环 烷基或环烯基。 一些实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基 和环辛基，以及环戊烯基、环己烯基和环己二烯基。特别优选的是环戊 基和环己基。杂脂环族基团优选为具有优选3至6个碳原子、4至7个环成员和 选自-O-、 S和-NR'-的杂原子的杂环烷基或杂环链烯基，其中R，是H、 C广Cg-烷基，优选d-o烷基,C"或CV环烷基、CVd。-芳基,例如苯 基或萘基、苯基或笨基乙基。 一些实例是吡咯烷基、吡咯啉基、哌溱基、 N-甲基吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢硫代苯基和二氢硫代 苯基。杂脂环族-脂族基团优选为具有优选3至6个碳原子、4至7个环成 员和选自-O-、 S、 N和-NR，-的杂原子以及在烷基或链烯基中具有1至4 个或2至4个碳原子的杂环烷基烷基或杂环烷基链烯基，其中Rd是H、 C广CV烷基，优选CrCr烷基，CV或Q-环烷基、C6-dcr芳基，例如苯 基或萘基、苯基或苯基乙基，并优选在烷基中具有1至4个，特别优选 l或2个碳原子，或在链烯基中具有2至4个，特别优选2或3个碳原 子。实例是吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基或吡咯烷基乙烯基、吡咯啉基-曱基、吡咯啉基乙基或吡咯啉基乙烯基、四氢呋喃基曱基、四氩呋喃基 乙基或四氢呋喃基乙烯基、二氢呋喃基甲基、二氢呋喃基乙基或二氢呋 喃基乙烯基、二氢硫代苯基曱基或四氬硫代苯基曱基和哌。秦基曱基、口泉 嗪基乙基或哌嗪基乙烯基。芳族基团优选为蒽基、菲基、萘基和苯基，优选为苯基和萘基。 芳族-脂族基团优选为苯基-或萘基-CrC4-烷基或-C2-Q-链烯基。一 些实例是千基、萘基曱基、f3-苯基乙基和(3-苯基乙烯基。杂芳族基团优选为5-或6-元稠合或非稠合环体系。 一些实例是 吡啶基、嘧啶基、吡。秦基、吡咯基、呋喃基、哺唑基、硫代苯基、 咪唑基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并硫代苯基、苯咪唑基、喹啉基、异 喹啉基、喹唑啉基、唾喔啉基。杂芳族-脂族基团优选为经由其碳原子之一或经由N原子键合到烷 基或链烯基的自由键上的5-或6-元的稠合或非稠合环体系，其中烷基优 选具有1至6个，特别优选1或4个碳原子，且链烯基优选具有2至6 个，特别优选2至4个碳原子。 一些实例是吡啶基甲基、吡啶基乙基或 吡啶基乙烯基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基或嘧啶基乙烯基、吡咯基曱基、 吡咯基乙基或吡咯基乙烯基、呋喃基曱基、^^喃基乙基或吹喃基乙烯基、 咪唑基甲基、咪唑基乙基或咪唑基乙烯基、硫代苯基甲基、硫代苯基乙 基或硫代苯基乙烯基、吲哚基甲基、吲哚基乙基或卩引咮基乙烯基、苯并 呋喃基曱基、苯并硫代苯基甲基和喹啉基甲基或喹啉基乙基。当R!9和R20—起构成烃环或杂烃环时，R^和R2o可以一起为C2-C7-亚烷基或CVC6-杂亚烷基或1,2-亚苯基-稠合C2-CV亚烷基或C2-Q-杂亚 烷基。一些实例是二亚甲基至亚戊基、-CH2-0- 、 -CH2-NH- 、 -CH2-N(CH3)-、 -CH2-CH2-0-、 -CH2-CH2-NH-、 -CH2-CH2-N(CH3)-、 -CH2-CH2-0-CH2-、 -CH2-CH2-NH-CH2-、 -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-、 -CH2-CH2-0-CH2-CH2-、 -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-、 -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-、 -CH2-CH2-N=CH-CH2-、 -CH2-CH2-N(-)CH2-CH2-、 -CH2-CH2-CH2-CH2-NH- —-CH2-CH2-CH2-CH2-0-。当R18和R2G —起构成烃环或杂烃环时，R18和R2o可以 一起为d-CV 亚烷基、CrC5-杂亚烷基或与CVCV环亚烷基、CVC6-杂环亚烷基、1,2-亚苯基、1,2-亚萘基或具有5或6个环成员和1或2个选自O、 N、 S和 NRd的杂原子的杂亚芳基稠合的亚烷基或杂亚烷基，其中Rd如上定义。亚烷基的实例是二亚甲基至亚己基。已经对1119和R20给出杂亚烷基的实例。稠合亚烷基或杂亚烷基的实例是四氢亚萘基、六氢亚萘基、八氢 亚萘基或十氢亚萘基、四氢亚喹啉基、六氢亚喹啉基、八氢亚喹啉基或 十氢亚喹啉基、二氢亚呋喃基、四氢亚呋喃基、六氢亚呋喃基或八氢亚 呋喃基、二氢硫代亚苯基、四氢硫代亚苯基、六氢石危代亚苯基或八氢硫 代亚苯基、二氢亚吲哚基、四氢亚吲哚基、六氢亚吲哚基或八氢亚吲哚 基和二氢亚茚满基、四氢亚茚满基、六氢亚茚满基或八氢亚茚满基。 在优选实施方案中，式V的化合物对应于下式的那些<formula>formula see original document page 22</formula>其中R21和R23各自彼此独立地为直链或支链Q-C6-烷基(例如曱基、乙 基、正-和异丙基、正-、异-和叔丁基)、C广C6-烷氧基(例如曱氧基、乙氧基、正-和异丙氧基、正-、异-和叔丁氧基)、苯氧基、千氧基、-C(0)Od-C6-烷基(烷基优选为甲基或乙基)或-C(0)-N(Od-CV烷基)2 (烷基优选为曱基或乙基)，且1121和1123不同，且Rn是氢、d-Q-烷基(例如甲基或乙基)或d-Cr烷氧基(例如曱 氧基或乙氧基)。本发明的方法可以例如如下进行将催化剂与氮碱，如果适当与溶 剂一起，置于高压釜中然后添加外消旋醛或酮，然后用惰性气体，例如 稀有气体置换空气，注射氩气然后(如果适当在搅拌或摇振下)开始反 应，并氢化直至没有观察到更多的氢吸收。所形成的醇可以通过常规方 法，例如蒸馏、结晶和色谱法分离和提纯。可以根据本发明制备的醇是用于制备天然活性化合物(B. T. Cho等 人在Tetrahedron: Asymmetry巻5, No. 7 (1994),第1147至1150页中)和合成药物活性化合物和农药的有价值的中间体。此外，已经令人惊讶地发现，当式II中的R4和R5是在相对于P原子的至少一个邻位中被取代的相同苯基时，可以获得更高的非对映体比 率和更高的对映体过量。还已经发现，在所选前手性酮的氢化中作为催 化剂的钌络合物中的这类配体可以造成显著改进的催化剂活性和更高 的对映选择性。此外，在前手性酮的氬化中观察到令人意外的高立体选 择性，并且在使用这类氬化催化剂的同时观察到在烯属不饱和酮的氢化 中的化学选择性。本发明进一步提供了式VI的化合物R8是d-6-烷氧基-Ci4-烷基、直链或支链d—8-烷基、C5—8-环烷基、 C5-8-环烷基-d-8-烷基、C6-,4-芳基、Cwr芳烷基、Cw2-杂芳基、C^6-杂芳烷基，其中环状基团是未取代的或被OH、 F、 Cl、 Br、 -CN、 d.4-烷基、d卞烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、C-4-烷基或CM-烷氧基苯基、-<:(0)0-(:1-4-烷基或二((:1-(34-烷基)氨基取代，Ca和Cb—起构成未取代的或被F、 Cl、 Br、 -CN、 d卞烷基、CM-烷氧基、三氟甲基、三氟曱氧基、苯基、C片烷基苯基或d-4-烷氧基苯基、-0;〇)0-(:1.4-烷基或二((1《4-烷基)氨基取代的5-或6-元芳烃或杂芳 烃的一部分，基团R24各自是OH、 F、 Cl、 Br、 I、 d(烷基、C卜4-烷氧基、三氟甲基、五氟乙基、d—4-烷硫基、苯基-d-4-烷基、苯基-d-4-烷氧基、苯基 -d-4-烷硫基或二(d-C4-烷基)氨基，或R24和R25和与它们键合的碳原子一起构成5-或6-元烃或具有选自 O、 S、 N、 NH或N(CrCV烷基)的杂原子或杂基团的杂烃环，且R25单独和R26、 R27和R28各自彼此独立地为氢原子、OH、 F、 Cl 、Br、 I、 C"4-烷基、CM-烷氧基、三氟曱基、五氟乙基、C-4-烷硫基或二 (CrCV烷基)氨基。上述解释和优选情况适用于Ca和Cb和Rs。Ca和Cb特别优选为1,2-亚苯基、1,2-亚萘基和1,2-亚二茂铁基。Rs特别优选为C卜4-烷基(非常特別优选为异丙基和叔丁基)和苯基。优选的基团R24是曱基、乙基、正-和异丙基、正-、异-和叔丁基、苄基、千氧基、曱氧基、乙氧基、正-和异丙氧基。特别优选的是曱基、 曱氧基和异丙氧基。当Rm和R25和与它们键合的碳原子一起构成环时，R24和R25可以一起是，例如，-CH=CH-CH=CH-、 -N=CH-CH=CH-、 -CH=N-CH=CH-、 -CH=CH-N=CH-、 -CH=N-CH=N-、 =CH-X2-CH=、 =CH-X2-CH2-、 -CH2-X2-CH2-、 -X2-CH2-CH=、 -X-CH2-CH2-、 -CH2CH2CH2-、 -CH2CH2CH2CH2-、 -0-CH2-0-、 -0-CH2CH2-0-、 -CH2-CH2-〇-、-CH2-CH2CH2-0-、 -0-CH2-CH2-4-0-CH2CH2-CH2-。净争另寸优选的是r24和r25 —起枸成-ch-ch-chk:h-。在优选实施方案中，式vi的配体优选对应于式vn,<formula>formula see original document page 24</formula>其中Y,是式(A)或(B)的基团(A)、z \ (B), n是1,Rs是直链或支链CM-烷基或苯基，且R9在每种情况下是在相对于P/C键的邻位中被C-4-烷基或d—4-烷 氧基取代的苯基，或R9在每种情况下为I-萘基。根据本发明使用的配体的制备可以通过本身已知的方法和类似方法进行(参见，例如，S. Uemura等人在J. Organometallic Chem., 1999, 572，
163或WO 2004/050585中)并在实施例中例证。本发明也提供了具有式VI的配体并对应于式VIII的钌络合物，[(X)2 Ru (P RR2 R3) (P-Z-N)] (VIII),其中X是氢化物、卤化物、d—8-醇盐或d.s-酰氧基，P-Z-N是式VI或式 VII的化合物，且R^ R2和Rg如上定义。上文指出的优选情况适用于X、式VI的化合物和R" R2和R3。X特别优选为Cl或Br, R!、 112和R3各自特别优选为苯基，且P-Z-N 特别优选为式VII的化合物。本发明进一步提供了式VIII的钌络合物用于醛和优选前手性酮的 借助氢的氢化的用途。下列实施例例证本发明。 为了比较，也报道了使用已知络合物 K比较(Kc。呵)进行的催化氢化的结果(参见，例如S. Uemum等人在 Organometallics, 1999, 18, 2291或WO 2004/050585中):A)新型P-Z-N配体的制备实施例Al:下式的(S)-4-异丙基-2-[(S)-2-(双(l-萘基)膦基)二茂铁-l-基]哺 唑啉(配体L1 )的制备将10克(33.65毫摩尔)(S)-4-异丙基-2-(二茂铁-l-基)嗜唑啉溶解在 100毫升二乙醚中并在氩气下冷却至-73。C。在此温度下逐滴添加31毫 升(40.38毫摩尔，1.2当量)s-丁基-Li ( 1.3M在环己烷中)，并将该混 合物搅拌2小时。立刻加入13.4克(40.38毫摩尔，1.2当量)双(l-萘 基)膦氯化物并将反应混合物经过10小时升至室温。通过添加35毫升饱 和碳酸氢钠溶液来终止反应。分离有机相，用水洗涤，在錄u酸钠上干燥， 然后除去溶剂。然后将粗制产物在硅胶上色谱分析(洗脱剂=3:1庚烷: 甲基叔丁基醚[MTBE])。这产生2.05克(理论值的10.5%)黄色固体 状的标题化合物。NMR (C6D6, 300 MHz, ppm): 0.73 (d， 3H); 0.86 (d, 3H); 1.50 (m, 1H); 3.30-3.84 (m， 4H); 4.02 (s， 5H); 5.14 (b, 6H); 6.80-7.75 (m, 12H); 8.68 (b, 1H); 9.80 (b, 1H). 31P丽R (C6D6, 121.5 MHz, ppm): -39.3 (s)。实施例A2:下式的(S)-4-异丙基-2-[(S)-2-(双(2-甲氧基苯基)膦基)-二茂铁 -l-基]嗜唑啉(配体L2)的制备将8克(26.92毫摩尔)(S)-4-异丙基-2-(二茂铁-l-基)嗜、唑啉溶解在 100毫升二乙醚中并在氩气下冷却至-73。C。在此温度下逐滴添加25毫 升(32.30毫摩尔，1.2当量)s-丁基-Li ( 1.3M在环己烷中)，并将该混 合物搅拌2小时。立刻加入9克(32.30毫摩尔，1.2当量)双(2-甲氧基 苯基)膦氯化物并将反应混合物经过10小时升至室温。通过添加35毫升 饱和碳酸氢钠溶液来终止反应。分离有机相，用水洗涤，在碌u酸钠上干 燥，然后除去溶剂。将粗制产物在硅胶上色谱分析(洗脱剂=3:1庚 烷:MTBE)。这产生4.6克(理论值的32%)黄色固体状的标题化合物。 'H NMR (C6D6, 300 MHz, ppm): 0.79 (d, 3H); 0.93 (d, 3H); 1.55 (m, 1H); 3.16 (s, 3H); 3.46 (s, 3H); 3.53 (t， 1H); 3.63 (m, 1H); 3.80-3.86 (m, 2H); 4.08 (b, 1H); 4.28 (s, 5H); 5.17 (b, 1H); 6.40-7.33 (m, 8H)。 31P NMR (C6D6， 121.5 MHz， ppm): -41.4 (s)。实施例A3:下式的(S)-4-异丙基-2-[(S)-2-(双(2-甲基苯基)膦基)二茂铁-1 - 基]嚅唑啉(配体L3)的制备将8克(26.92毫摩尔)(S)-4-异丙基-2-(二茂铁-l-基)嗜唑啉溶解在 100毫升二乙醚中并在氩气下冷却至-73。C。在此温度下逐滴添加25毫 升(32.30毫摩尔，1.2当量)s-丁基-Li ( 1.3M在环己烷中)，并将该混 合物搅拌2小时。立刻加入8克(32.30毫摩尔，1.2当量)双(2-甲基苯 基)膦氯化物并将反应混合物经过10小时升至室温。通过添加35毫升饱 和碳酸氢钠溶液来终止反应。分离有才几相，用水洗涤，在碌iJ臾钠上干燥， 然后除去溶剂。然后将粗制产物在硅胶上色语分析(洗脱剂=3:1庚 烷:MTBE)。这产生9.3克(理论值的68%)黄色泡沫状的标题化合物。 产物仍含有大约15Q/。的(Se,Rp)-非对映体。NMR (C6D6, 300 MHz, ppm): 0.78 (d, 3H); 0.94 (d, 3H); 1.53 (m, 1H); 2.34 (s, 3H); 2.91 (s, 3H); 3.43 (t, 1H)， 3.54-3.84 (m, 3H); 4.04 (b， 1H); 4.16 (s, 5H); 5.11 (b, 1H); 6.80-7.40 (m, 8H)。 31P NMR (C6D6, 121.5 MHz, ppm): -35.0 (s)。B)金属络合物的制备实施例Bl: [(Cl)2Ru(P苯基3)(配体Ll)], Kl的原位制备将钌化合物[RuCl2(PPh3)3] ( 4.81毫克,5.02微摩尔)和配体LI ( 2.95 毫克，5.07微摩尔)与3毫升甲苯在Schlenk管中在氩气下混合。将该混 合物在9(TC下搅拌2小时，导致形成棕色溶液。其直接用于氬化。实施例B2: [(Cl)2Ru(P苯基3)(配体L2)], K2的制备 Fe \ + [RuCI2(PPh3)3]<formula>formula see original document page 27</formula>将272.5毫克(0.284毫摩尔)二氯三(三苯基膦)钌(II)和160.0毫克 (0.296毫摩尔)配体L2置于10毫升Schlenk管中并与6.5毫升无水甲
苯在氩气下混合。将该深色悬浮液在室温下搅拌过夜，造成颜色变成橙 红色。在添加4毫升无水戊烷后，关闭搅拌器并从橙色固体中抽吸滤出上清橙色溶液。将固体洗涤五次，每次用4毫升戊烷，并在高真空中干 燥。这产生244毫克(理论值的88Q/。)橙色粉末状的标题化合物。"P-NMR (C6D6, 121.5 MHz, ppm): 49.7 (d, J = 40), 61.2 (d， J = 40)。实施例B3: [(CI)2Ru(P苯基3)(配体L3)], K3的制备iPr<formula>formula see original document page 28</formula>o-Tol-邻-曱苯基 o-丁o' 将278.7毫克(0.291毫摩尔)二氯三(三苯基膦)钌(II)和154.0毫克 (0.302毫摩尔)配体L3置于10毫升Schlenk管中并与6.0毫升无水甲 苯在氩气下混合。将该深色悬浮液在室温下搅拌过夜，造成颜色变成红 色。在添加4毫升无水戊烷后，关闭搅拌器并从红色固体中分离出上清 溶液。将固体洗涤三次，每次用4毫升戊烷，并在高真空中干燥。这产 生316毫克(36% m/m甲苯，有效收率理论值的73%)红色粉末状 的标题化合物。'H-NMR(CD2Cl2, 300.1 MHz, ppm, 2种形式，主要和次 要，比率为87:13): 0.67 (d, J = 7.0， CHCH3), 0.82 (d, J = 7.0, CHCH3), 1.79 (d, JpH = 5.9, CH3), 2.05 (s, CH3)， 3.04 (septd, J = 7.0, 2.8, CHCH3), 3.13 (dd, J = 9.6， 8.6, CHH), 3.51 (s, C5H5)， 3,92 (dd, J = 8.6, 3.7, CHH), 4.53 (dt, J = 9.7, 3.1, NCH), 4.57 (t, J = 2.6, 1 Cp-H), 4.65 (m， 1 Cp-H), 4.66 (m, 1 Cp-H), 6.11-6.18 (m, 1 Ar画H)， 6.43-6.52 (m, 1 Ar-H), 6.91-7.76 (m, 21 Ar-H)。 31P-NMR (C6D6, 121.5 MHz, ppm): 51.4 (d, J = 38), 62.4 (d, J = 38)。 31P-NMR (CD2C12, 121.5 MHz, ppm): 49.0 (d, J = 36,次要)，52.4 (d, J =39,主要)，58.5(d， J = 36,次要)，61.1 (d, J = 39,主要)。C)前手性酮的氢化 一jfe方法在Schlenk管中，将金属络合物Kl, K2或K3或比较用的Kc。mp (氢 化催化剂)溶解在1毫升纯甲笨中(方法A)或溶解在刚蒸馏的异丙醇 中(方法B)。或者，也可以使用原位生成的钌络合物的溶液。在第二 Schlenk管中将原材料溶解在2毫升甲苯中(方法A)或溶解在1毫升 异丙醇中(方法B)。两个Schlenk管的内容物通过Teflon管在氩气压 转移到50毫升用氩气预先填充的高压釜中。最后，加入1毫升脱气NaOH 水溶液(1M,方法A)和1毫升在异丙醇中的1MA又丁醇钾溶液(方法 B)。关闭高压釜，并将内容物用氩气吹扫三次，然后用氬气吹扫三次， 然后设定氢压。如果需要，用油浴加热高压釜。在达到反应温度后，再 设定压力，并启动磁搅拌器。在所需氢化时间后，关闭搅拌和加热并将 高压釜在冷却后用氩气通气。通过GC和HPLC分析检查粗产物样品。 方法A:碱1.0毫升(1.0毫摩尔)1MNaOH水溶液；溶剂甲苯，3 毫升。方法B:碱1.0毫升(1.0毫摩尔)1M叔丁醇钾；溶剂2-丙醇，2毫升。S/C是底物与催化剂的比率。Solv.是溶剂。 实施例CI和C2: a,a,ot-三氟苯乙酮的氪化O OHCF3 催化剂，H、 |fY^F3 碱，溶剂'Ci:a,a,a-三氟苯乙酮0.14毫升(1.0毫摩尔)；Ru化合物[RuCl2(PPh3)3] 4.81毫克(5.02微摩尔)；配体Ll: 2.95毫克(5.07微摩尔)；S/C: 200;碱1.0毫升(1.0毫摩尔)的1M NaOH水溶液；溶剂甲苯3毫 升；80巴H2/25。C; 18小时。100%转化率，81% ee。C2(比较)a,ot,a-三氟苯乙酮0.14毫升(1.0毫摩尔)；催化剂4.58 毫克(5.0微摩尔)Kc。mp; S/C: 200;碱1.0毫升(1.0毫摩尔)1MNaOH 水溶液；溶剂曱苯3毫升；80巴H2/25。C; 16小时。100%转化率， 仅21% ee。实施例C4和C5: 2-三氟甲基苯乙酮的氢化 <formula>formula see original document page 30</formula>C3:2-三氟甲基苯乙酮0.15毫升(1.0毫摩尔)；Ru化合物[RuCl2(PPh;0]: 4.79毫克(5.0微摩尔)；配体L1: 2.91毫克(5.0微摩尔)；S/C: 200; 碱1.0毫升(1.0毫摩尔)1M NaOH水溶液；溶剂曱苯3毫升；80 巴H2/25。C; 16小时。100%转化率，96% ee (R)。C4: 2-三氟甲基苯乙酮0.15毫升(1.0毫摩尔)；催化剂4.88毫克 (5.00微摩尔)K2; S/C: 200;碱1.0毫升(1.0毫摩尔)1M NaOH 水溶液；溶剂曱苯3毫升；80巴H2/25°C; 17小时。100%转化率， 94% ee (R)。C5 (比较)2-三氟甲基苯乙酮0.15毫升(1.0毫摩尔)；催化剂 4.58毫克(5.00微摩尔)Kc。mp; S/C: 200;碱l.O毫升U.O毫摩尔) 1MNaOH水溶液；溶剂甲苯3毫升；80巴H2/25°C; 16小时。100% 转化率，90% ee (R)。实施例C6: 2,4-二氯笨乙酮的氢化<formula>formula see original document page 30</formula>2,4-二氯苯乙酮189毫克(1毫摩尔)；Ru化合物[RuCh(PPh3)]: 4.81毫克(5.02微摩尔)；配体L1: 2.95毫克(5.07微摩尔)；S/C: 200;碱1.0毫升(1.0毫摩尔)1M NaOH水溶液；溶剂甲苯3毫升; 80巴H2/25。C; 18小时。100%转化率,97% ee。实施例C7和C8:茚酮的氢化<formula>formula see original document page 30</formula>C7:茚酮132.7毫克(1.0毫摩尔)；催化剂4.90毫克(5.02微摩尔) K2; S/C: 200;碱1.0毫升(l.O毫摩尔)1M叔丁醇钾；溶剂2毫 升2-丙醇；80巴H2/25。C; 20小时。100%转化率，84% ee。C8:茚酮132.7毫克(1.0毫摩尔)；Ru化合物[RuCl2(PPh3)]: 4.81 毫克(5.02微摩尔)；配体L1: 2.95毫克(5.07微摩尔)；S/C: 200; 碱1.0毫升(1.0毫摩尔)1M NaOH水溶液；溶剂曱苯3毫升；80 巴H2/25。C; 18小时。94%转化率，90% ee。D)手性酮的氢化实施例Dl: 2-甲基-l-四氢萘酮的氬化<formula>formula see original document page 31</formula>,甲基-l-四氢萘酮(外消旋)320毫克(2毫摩尔)；催化剂0.02毫摩尔K2; S/C: 100;碱叔丁醇钾 笨(1:1 ) 5毫升；80巴H2/25°C; 20小时, 率顺式/反式=99:1; 94.7y。ee(顺式)。112毫克；溶剂乙醇/曱 97%转化率，非对映体比实施例D2: 2-甲氧基环己酮的氢化<formula>formula see original document page 31</formula>2-曱氧基环己酮256毫克(2毫摩尔) S/C: 100;碱叔丁醇钾112毫克；溶剂 80巴H2/25。C; 20小时。100%转化率，非对映体比率27:73;分别58% 或73% ee。催化剂0.02毫摩尔K2; 乙醇/甲苯(l:3) 8毫升；实施例D3: 2-甲基-l-茚酮的氢化 <formula>formula see original document page 31</formula>2-甲基-l-茚酮(外消旋)0.14毫升(1.0毫摩尔)；催化剂4.90 毫克(5.02微摩尔)K2; S/C: 200;碱1.0毫升(1.0毫摩尔)1MNaOH 水溶液；溶剂曱苯3毫升；80巴H2/25。C; 18小时。93%转化率，非 对映体比率95:5;分别82%或39% ee。E)烯酮的氢化(比较)实施例El和E2: 3画甲基-2-环己烯酮的氢化<formula>formula see original document page 32</formula>El: 3-曱基-2-环己烯酮0.11毫升(0.97毫摩尔)；催化剂4.90毫克 (5.02微摩尔)K2; S/C: 193;碱1.0毫升(1.0毫摩尔)1M NaOH 水溶液；溶剂曱苯3毫升；80巴H2/25。C; 18小时。97%转化率，选 择性93%的3-曱基-2-环己烯-l-醇(5%ee)和4%的3-曱基环己-l-醇。E2 (比较)3-甲基-2-环己烯酮0.11毫升(0.97毫摩尔)；催化剂 4.60毫克(5.02微摩尔)Kc。mp; S/C: 193;碱1.0毫升(1.0毫摩尔) 1MNaOH水溶液；溶剂曱苯3毫升；80巴H2/25°C; 18小时。100% 转化率，选择性100%的3-曱基环己-l-醇,d.r.: 72:28。
权利要求
1. 通过使醛或酮与氢在碱和作为均相催化剂的含有具有配位P和N原子的双齿配体、单膦配体和阴离子的和/或不带电配体的钌络合物存在下反应来制备占主要地位地对映体伯醇或占主要地位地非对映体仲醇的方法，其中在存在不带电配体时电荷被一个或两个一价酸阴离子或二价酸阴离子平衡，该方法的特征在于，使在相对于C(O)基团的α位置具有立体形成性碳原子并含有结构单元-(O)C-C-CH的外消旋醛或酮反应。
2. 根据权利要求l的方法，其特征在于钌络合物对应于通式I, [X Y Ru (PR, R2 R3) (P-Z-N)] (I)其中X和Y各自彼此独立地为氢化物、卣化物、d.8-醇盐或d-s-酰氧基 或含有至少一个选自O、 S和N的杂原子的配位有机溶剂配体，所得阳 离子络合物具有一个或两个被一个或两个一价阴离子或二价阴离子中 和的溶剂配体，R!、 R2和R3各自彼此独立地为烃基团或具有选自O、 S、 N、 NH 和N(d-Q-烷基)的杂原子的C-键合杂烃基团，它们各自具有1至22个， 优选1至14个，特别优选1至10个碳原子并且是未取代或被取代的， 或基团R!、 R2、 R3之一如上定义且其余两个基团与磷原子和碳原子一 起构成4-至8-元的未取代或取代环，且P-Z-N是式(II)的双齿配体，R4—P—Ca—Cb—C二N—R7 其中R4和R5各自彼此独立地为烃基团或具有选自O、 S、 N、 NH或 N(d-CV烷基)的杂原子的C-键合杂烃基团，它们各自具有1至22个， 优选1至14个，特别优选1至10个碳原子，或R4和R5与磷原子和其 它碳原子一起构成4-至8-元环，且R4和R5是未取代或被取代的， "和Cb—起构成未取代或被OH、 F、 Cl、 Br、 -CN、 d(烷基、 Cw-烷氧基、三氟甲基、三氟曱氧基、苯基、d卞烷基或d卞烷氧基苯基、^(0)0-0:1.4-烷基或二((:1-0:4-烷基)氨基取代的5-或6-元芳烃或杂芳烃的一部分，R6是氢原子、直链、支链或环状Cw。-烷基或Cw。-链烯基或Cwcr芳基，它们各自为未取代的或被C,-4-烷基、C,-4-烷氧基、三氟曱基、三氟曱氧基、二(d-Cr烷基)氨基、苯基、千基、Q-4-烷基苯基或CM-烷基 千基取代，或R6是-OR6'或-NR6'R6"基团,其中R&和R6'具有与116相同 的含义，R7是氢原子、直链、支链或环状Cw。-烷基或C2.ur链烯基，或R7 是RrCO-或R7'SCV基团，其中R7'是具有1至14个碳原子的烃基团， 或R6和R7与基团-C二N-—起构成不饱和的5-至10-元，优选5-至7-元的取代或未取代杂环。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于式II的配体对应于式IV,<formula>formula see original document page 3</formula>其中Y!是式(A)的二茂铁基团，其可以为未取代的或被CM-烷基或囟素取代，或是式(B)的基团，其可以为未取代的或被OH、 F、 Cl、 Br、 -CN、 Q卞烷基、d卞烷氧基、三氟甲基、三氟曱氧基、苯基、d卞烷基苯基或d—4-烷氧基苯基、-0;0)0-(:1.4-烷基或二((1-0:4-烷基)氨基取代<formula>formula see original document page 3</formula>n是1或2,优选为1，Rs是d-4-烷氧基-d-r烷基、直链或支链d卞烷基、环己基、苯基 或苄基，其中环状基团可以如上所述被取代，且基团R9各自为苯基或具有选自O、 S、 N、 NH或N-d—4-烷基的杂 原子的C-键合杂芳基，它们各自在相对于P-C键的至少一个邻位中被 Cw-烷基、C"6-烷氧基、d-6-烷硫基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、Cw-氟烷基、F、 Cl、 Br、 OH或N(d—6-烷基)2取代，或在其上在2,3位 置中和在杂芳基的情况下也在3,4位置中稠合脂族、杂脂族、芳族或杂 芳族5-或6-元环，其中苯基或杂芳基也可以含有进一步的取代基。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于苯基R9对应于式C<formula>formula see original document page 4</formula>其中R!0是d-4-烷基、d卞烷氧基、d-4-烷硫基、苯基、苯氧基、千基、千氧基、d-4-氟烷基、F、 Cl、 Br、 I、 OH或N(d-4-烷基)2,Rn是氢原子或独立地具有Rk)的含叉之一，或Rio和Rii—起构成未取代的或被CM-烷基-、d卞烷氧基-、d—4-氟 烷基-、F-或 Cl-取代的-CH=CH-CH=CH- 、 -N-CH誦CH-CH- 、 -CH=N-CH=CH-、 -CH=CH-N=CH-、 -CH=N-CH=N-、 =CH-X2-CH=、 =CH-X2-CH2- 、 -CH2-X2-CH2- 、-X2-CH2-CH= 、 -XrCH^CHr 、 -CH2CH2CH2- 、 -CH2CH2CH2CH2-、 -0-CH2-0-、 -0-CH2CH2-0-、 -CH2-CH2-〇-、-CH2-CH2CH2-0-、 -0-CH2-CH2-4-0-CH2CH2-CH2-，X2是0、 S、 N、 NH或N-Cm-坑基，且R12、 Rn和Rw各自彼此独立地为氢原子、CM-烷基、d-4-烷氧基、C!-4-氟烷基、F、 Cl或N(d-6-烷基)2。
5. 根据权利要求1的方法，其特征在于其在1 x 105至1 x io7Pa( 1 至100巴)的压力下进行。
6. 根据权利要求1的方法，其特征在于其在0。C至IO(TC的温度下进行。
7. 根据权利要求1的方法，其特征在于其在溶剂或至少两种溶剂的 混合物存在下进行。
8. 根据权利要求1的方法，其特征在于使用选自碱土金属或碱金属 氢氧化物、碱金属醇盐、碱金属碳酸盐或碳酸氩盐和碱金属氨基化物的 无机碱或有机氮碱作为碱。
9. 根据权利要求1的方法，其特征在于碱与底物的摩尔比为10至0.1。
10. 根据权利要求1的方法，其特征在于底物与钌络合物的摩尔比 为106至20。
11. 根据权利要求1的方法，其特征在于待氢化的外消旋醛和酮对 应于式V20 (v)，<formula>formula see original document page 5</formula>其中*是指立体形成性碳原子，Ri8是氢原子、烃基团或具有选自O、 S、 N、 NH和N(d-CV烷基) 的杂原子或杂基团的C-键合杂烃基团，它们各自含有1至40,优选1 至30,特别优选1至20个碳原子，并且是未取代的或被在氢化条件下 惰性的基团或被含有不饱和基团-OC-、 -C=N-(亚胺)、-CH=0 (醛) 或=。=0 (酮)的基团取代，R9和R2。各自彼此独立地为烃基团或具有选自0、 S、 N、 NH和 N(d-CV烷基)的杂原子或杂基团的C-或杂原子-键合杂烃基团，它们各 自含有1至40，优选1至30,特别优选1至20个碳原子，并且是未取 代的或被在氢化条件下惰性的基团取代，或R,9具有这种含义且R2o是卣素、OH、 SH或CN;Ris和R2Q和与它们键合的碳原子一起构成3-至10-元烃或具有选自 O、 S、 N、 NH和N(CrCr烷基)的杂原子或杂基团的杂烃环，它们各自 是未取代的或被在氢化条件下惰性的基团或被含有不饱和基团-C=C-、 -C=N-(亚胺)、-CH=0 (醛)或=00 (酮)的基团取代，或Rl9和R2G和与它们键合的碳原子一起构成3-至10-元烃或具有选自O、 S、 N、 NH和N(d-CV烷基)的杂原子或杂基团的杂烃环，它们各自 是未取代的或被在氢化条件下惰性的基团或被含有不饱和基团的基团 -C=C-、 -C=N-(亚胺)、-CH=0 (醛)或OO (酮)的基团取代。
12.式VI的化合物(VI),其中Rg是CL6-烷氧基-CM-烷基、直链或支链d.s-烷基、05.8-环烷基、 Cs-8-环烷基-Cj—8-烷基、Cw4-芳基、Cw2-芳烷基、C3.2-杂芳基、。4-16-杂芳烷基，其中环状基团是未取代的或被OH、 F、 Cl、 Br、 -CN、 d卞烷基、C!-4-烷氧基、三氟曱基、三氟甲氧基、苯基、CM-烷基或C片烷氧基苯基、-C(O)O-CM-烷基或二(d-Cr烷基)氨基取代，"和Cb—起构成未取代的或被F、 Cl、 Br、 -CN、 d-4-烷基、CM-烷氧基、三氟曱基、三氟甲氧基、苯基、C卞烷基苯基或d—4-烷氧基笨 基、-C(O)O-CM-烷基或二(d-Q-烷基)氨基取代的5-或6-元芳烃或杂芳 烃的一部分，基团R24各自是OH、 F、 Cl、 Br、 I、 d卞烷基、d-4-烷氧基、三氟曱基、五氟乙基、d-4-烷硫基、苯基-d-4-烷基、苯基-C!-4-烷氧基、苯基 -C"4-烷硫基或二(CrC4-烷基)氨基，或R24和R25和与它们键合的碳原子一起构成5-或6-元烃或具有选自O、 S、 N、 NH或N(C!-C4-烷基)的杂原子或杂基团的杂烃环，且R25单独和R26、 R27和R28各自彼此独立地为氢原子、OH、 F、 Cl、Br、 I、 d卞烷基、d卞烷氧基、三氟曱基、五氟乙基、C卜4-烷硫基或二(d-cv烷基)氨基。
13.根据权利要求12的化合物，其特征在于它们对应于式VII(VII),其中Y!是式(A)或(B)的基团: n是1,Rs是直链或支链CM-烷基或苯基，且R9在每种情况下是在相对于P/C键的邻位中被d卞烷基或d卞烷 氧基取代的苯基，或R9在每种情况下为l-萘基。
14. 式VIII的钌络合物，[(X)2 Ru (P R！ R2 R3) (P-Z-N)] (VIII), 其中X是氢化物、卣化物、d-8-醇盐或d-8-酰氧基，P-Z-N是根据权利要求12的式VI或根据权利要求13的化合物，且 R!、 R2和R3各自彼此独立地为烃基团或具有选自O、 S、 N、 NH 和N(d-C4-烷基)的杂原子的C-键合杂烃基团，它们各自具有1至22个 碳原子，或R和R2与磷原子和其它碳原子一起构成4-至8-元环，且R3 如上定义，其中R]、 R2和R3是未取代或被取代的。
15. 根据权利要求14的式VIII的钌络合物用于醛和优选前手性酮 的借助氬的氬化的用途。
全文摘要
通过在碱和作为均相催化剂的含有具有配位P和N原子的双齿配体、单膦配体和阴离子的和/或不带电配体的钌络合物存在下借助氢使在相对于C(O)基团的位置具有立体形成性碳原子并含有结构单元-(O)C-C-CH-的外消旋醛或酮反应来立体选择性氢化的方法，其中在存在不带电配体时电荷被一个或两个一价酸阴离子或二价酸阴离子平衡。
文档编号B01J31/16GK101400632SQ200780008521
公开日2009年4月1日 申请日期2007年3月8日 优先权日2006年3月10日
发明者F·斯平德勒, M·伯塞吉尼, U·尼特科文 申请人:索尔维亚斯股份公司