本发明涉及一种多级超临界流体精馏分离及连续流洗脱制备色谱分离装置。
背景技术：
随着人们环保意识的增强，绿色化学已经成为当今诸多科技领域的研究热点，并成为新工艺、新方法、新技术发展理念的主流。超临界流体作为物质在高于临界压力和临界温度时的一种特殊状态，具有气体的低粘度、液体的高密度以及介于气、液之间的扩散系数等特征，对物质的溶解度高、渗透性强，无毒，不燃，无化学腐蚀性；来源丰富，价格便宜；仅通过压力改变就可以发生相态改变而实现与溶质的快速分离，应用于生物医药、精细化工领域，具有典型的绿色化学特征，特别在热敏感性目标化合物的提取与制备中，展现出广阔而诱人的应用前景。
从1978年世界上第一台超临界流体萃取装置首度在咖啡因脱除咖啡碱的工业化应用以后，超临界流体萃取、超临界流体精馏、超临界流体色谱应用相继发展起来，分别应用于不同的分离目的。超临界流体萃取生物活性物质应用最早，申请的专利最多，例如：cn93106143.1、cn98113267.7、cn01108503.7、cn01123601.9、cn02138911.x、cn03113953.1、cn03151456.1、cn200510057385.6、cn200410100584.6、cn200310117437.5、cn200610083872.4、cn200980101373.5、cn201510148508.0、cn201110301357.x、cn201510480636.5、cn201510480655.8、cn201610345648.1、cn201610688537.0、cn201610909805.7、cn201621076358.3、cn20161084625.4等等，分别公开了青蒿素、薯蓣皂素、楝素浸膏、番茄红素油、南瓜子抗增生因子活性物质、中药血竭中有效成分、橄榄黄酮、胡萝卜素浓缩物、维生素e浓缩物、天然药用植物有效成分、蜂花粉油脂、红麻种子中活性物质、痛经中药有效成分、烟用香料、亚麻籽油、山核桃油、田基黄总黄酮、红景天苷、文冠果种仁油、微拟球藻ω-3多不饱和脂肪酸等活性物质的超临界流体萃取方法，超临界流体萃取的目的是尽可能完全地萃取出目标产物。
为了提高超临界流体萃取操作的经济效益，人们在超临界流体萃取装置上做了很多研究和改进，如：专利cn99113167.3、cn97220110.6、cn00103059.0、cn200920277420.9、cn201220267677.8、cn201120146207.1、cn201110051925.5、cn201120055100.6、cn201110051925.5、cn201510182295.3、cn201420692299.7、cn201410461204.5、cn201510182295.3、cn201520486893.5、cn201611054608.8、专利cn201420432742.7、cn201420434179.7、cn201420433968.9、cn201420434231.9、cn201420434474.2、cn201420442024.8、cn201420443019.9、cn201420443071.4、cn201420442434.2、cn201420434511.x、cn201620422853.9、cn02228379.x等分别公开了各种超临界流体萃取装置，如带固料提篮的组合式萃取装置、带超声波发生器强化的萃取系统、带超临界流体发生器的无高压泵的萃取系统、带冷源热泵机组的萃取系统、双塔萃取系统、卧式超临界流体萃装置、等等，达到快速、节能、节耗、便利的目的。
超临界流体萃取获得的产物组成都是混合物，特别是天然产物组成更加复杂，为了提高目标物的浓度和纯度，人们又进一步发展了超临界流体萃取与其它技术的组合，例如：专利cn01805533.8公开了一种添加助溶剂下的超临界流体萃取法与液相色谱分离法结合的紫杉醇及其衍生物的制备方法；专利cn201310410867.x公开了一种超临界流体萃取法与大孔树脂吸附分离法制取罗汉果甜苷v的方法；专利cn201210118989.7公开了一种超临界萃取法与硅胶层析分离法制备腊杨梅酸a的方法，超临界流体萃取得到的混合物，再进一步用其它的分离方法纯化，得所需纯度的目标物。
对于在超临界流体中溶解性良好的物料，可以不经过超临界流体与萃取物分离步骤，直接送入精馏塔进行精馏分离，起浓缩和提高纯度的作用。专利98111424.5公开了一种超临界流体萃取与精馏相结合分离小麦胚芽油的方法，超临界流体萃取获得的物料导入精馏柱中，小麦胚芽油在几段不同保温温度的精馏柱中被分离分布，收取特定馏分，实现维生素e等目标组分的浓缩。专利cn0010326.7公开了一种超临界流体提取和浓缩天然维生素e的方法，超临界流体萃取得到的含ve的脂肪酸酯，物料被导入精馏柱中，物料与超临界流体呈逆向运动，在精馏塔底连续收集50~60%的ve浓缩料，从塔顶分离出纯度大于99%的脂肪酸酯。专利201610134812.4公开了一种超临界流体萃取、精馏、色谱制备装置，该装置通过改变阀的开关及流路方向来达成超临界萃取、超临界精馏、超临界色谱、超临界萃取+精馏组合或是超临界萃取+超临界色谱的单独操作或是组合操作。这些方法为超临界流体技术的应用拓宽了思路。
超临界流体色谱作为一种高纯度分离手段，也得到发展，专利cn201610564045.0、cn201510658485.8、cn201510711100.x、cn201380073443.7、cn201310568685.5、cn201410062862.7、cn200980159732.2、cn200510049524.0、cn200510049491.x、cn201420390019.7、cn200980159732.2、cn201610121712.8分别公开了超临界流体色谱技术拆分光学异构体、分离制备烟草倍半萜、纯化羧酸化合物、黄酮类化合物、制备多不饱和脂肪酸酯的单体的方法，专利cn200510049524.0、cn200510049491.x、cn201420390019.7、cn201511023539.x、cn200980159732.2、cn201410062862.7、cn201480044773.8、cn201280029719.7、分别公开了超临界流体色谱装置。这些专利很好地应用了超临界流体色谱技术的特点，在高纯度化合物的分离中起到了积极的作用。
与常规液体相比，超临界流体的溶解性、渗透性、挥发性等除了强烈依赖于温度，同时还强烈依赖于压力，目前所公开的超临界流体精馏专利，均是在一个压力系统中，精馏塔分段保温形成温度梯度，在精馏塔内部相应形成组分溶解性或挥发性的梯度分布达到分离的目的。超临界流体精馏分离单靠温度梯度调节，可调节范围有限，应用受限；超临界流体精馏塔底温度过低时容易溢料，塔顶温度高时容易结料，达不到精馏的目的；对于大直径精馏柱，塔外加热由外向内形成温度梯度，易造成塔内同层温度分布不均，影响分离效果；对于组成复杂的物料，超临界流体精馏分离一般达不到单体分离的效果，与其它色谱方法结合，还难以达到工业化连续生产的目的。
技术实现要素：
本发明的目的，是要提供一种多级超临界流体精馏分离及连续流洗脱制备色谱分离装置，即由温度梯度与压力梯度双元控制的多级超临界流体精馏系统和超临界流体连续流洗脱制备色谱系统耦合的分离装置，利用超临界流体强烈依赖于温度和压力的特点，在精馏装置中设置可形成温度梯度和压力梯度的控制系统，使超临界流体精馏分离在可控的温度梯度和压力梯度条件下进行。在温度梯度影响控制分离的基础上增加压力梯度的影响控制，提高精馏体系内超临界流体对操作条件改变的响应及时性和宽域性，提高精馏分离效率的可控性。双元控制的多级超临界流体精馏分离技术与超临界流体连续流洗脱制备色谱分离技术耦合，可以利用超临界流体精馏的快速连续分离功能，将复杂组成的物料预先分离为组成简单的馏分，再利用超临界流体连续流洗脱制备色谱精细分离功能进一步地将简单组成的馏分分离成单体物质。实现连续地、规模化地精细分离制备单体物质。
本发明是这样实现的，所述多级超临界流体精馏分离及连续流洗脱制备色谱分离装置，它由超临界流体精馏分离系统和超临界流体连续流洗脱制备色谱分离系统组成，所述的超临界流体精馏分离系统由三级精馏单元组成，具有压力梯度和温度梯度；
第一级精馏单元：第一级精馏柱11柱顶连接第一级背压阀21的进口一端，第一级背压阀21出口一端与第二级精馏柱12的下端入口连接；第一级精馏柱柱底馏分出口通过流体输送计量泵61b与第一分离釜31上端入口连接；第一分离釜31底端出口与馏分1的出口开关阀1连接；第一限压控制阀41与第一分离釜31顶端出口连接；流体输送计量泵61c进口与超临界流体输入口连接，流体输送计量泵61c出口端通过单向阀71c与第一级精馏柱11的柱底端超临界二氧化碳流体入口连接；流体输送计量泵61d入口与物料流体输入口连接，流体输送计量泵61d出口端通过单向阀71d与第一级精馏柱11上端物料入口连接；流体输送计量泵61a出口与第一级精馏柱11上端回流口连接；第一级精馏柱11柱外壁附有加热器t1a和t1b；
第二级精馏单元：第二级精馏柱12柱顶连接有第二级背压阀22的进口一端，第二级背压阀22出口一端与第三级精馏柱13的下端入口连接；第二级精馏柱12底端馏分出口通过流体输送计量泵62b与第二分离釜32上端入口连接；第二分离釜32底端出口依次经切换阀52、单向阀72与连续流洗脱制备色谱分离装置的料液流体输送计量泵64a连接，第二分离釜32下端出口与流体输送计量泵61a进口连接；第二限压控制阀42与第二分离釜32顶端出口连接；切换阀52在第二分离釜32至单向阀72、至馏分2出口、至关闭之间任意切换；流体输送计量泵62a出口与第二级精馏柱12上端回流口连接；第二级精馏柱12柱外壁附有加热器t2a和t2b；
第三级精馏单元：第三级精馏柱13柱顶连接第三级背压阀23的进口一端，第三级背压阀23的出口一端与第四分离釜34上端入口连接；第四限压控制阀44与第四分离釜34顶端出口连接；第四分离釜34下端出口依次经切换阀54、单向阀74与连续流洗脱制备色谱分离装置的料液流体输送计量泵64a连接；切换阀54在第四分离釜34至单向阀74、至馏分4出口、至关闭之间任意切换；第四分离釜34下端出口通过流体输送计量泵63a与第三级精馏柱13上端回流口连接；第三级精馏柱13下端馏分出口通过流体输送计量泵63b与第三分离釜33上端入口连接，第三限压控制阀43与第三分离釜33顶端出口连接；第三分离釜33底端出口依次经切换阀53、单向阀73与连续流洗脱制备色谱分离装置的料液流体输送计量泵64a连接；切换阀53在第三分离釜33至单向阀73、至馏分3出口、至关闭之间任意切换；第三分离釜33下端出口与流体输送计量泵62a入口连接，第三级精馏柱13柱外壁附有加热器t3a和t3b；
所述的超临界连续流洗脱制备色谱分离系统为：
超临界流体洗脱液输送计量泵64b出口端与ⅳ区色谱柱84的入口端连接；ⅳ区色谱柱84的出口端与ⅲ区色谱柱83的入口端连接；ⅳ区色谱柱84的出口端与组分1流体输送计量泵65入口端连接；组分1流体输送计量泵65出口与组分1流体分离釜35上端的入口连接，组分1流体分离釜35顶端与第五限压控制阀45连接，底端连接组分1流体排出口开关阀3；ⅲ区色谱柱83的出口端与ⅱ区色谱柱82的入口端连接；连接三级精馏单元的料液流体输送计量泵64a的出口端通过单向阀75与ⅱ区色谱柱82的入口端连接；ⅱ区色谱柱82的出口端与ⅰ区色谱柱81的入口端相连，ⅱ区色谱柱82的出口端还与组分2流体输送计量泵66的进口端连接；组分2流体输送计量泵66出口端与组分2流体分离釜36上端的入口连接；组分2流体分离釜36顶端与第六限压控制阀46连接，组分2流体分离釜36底端与组分2流体排出口开关阀2连接；ⅰ区色谱柱81的出口端与单向阀76连接，单向阀76与ⅳ区色谱柱84的入口端连接。
本发明所述的流体输送计量泵（61a、61b、61c、61d、62a、62b、63a、63b、64a、64b）、背压阀（21、22、23）、限压控制阀（41、42、43、44、45、46）、切换阀（52、53、54）和精馏柱（11、12、13）分离釜（31、32、33、34、35、36）内设置的温度传感器、压力传感器分别与计算机连接。
本发明所述的第一级背压阀21、第二级背压阀22、第三级背压阀23分别控制的第一级精馏柱11、第二级精馏柱12、第三级精馏柱13柱内的压力至下而上呈梯度分布，至下而上压力越低。
本发明所述的第一级精馏柱11、第二级精馏柱12、第三级精馏13柱外壁的加热器热源优选为辐射加热热源或远红外辐射加热热源。
本发明所述的第一级精馏柱11、第二级精馏柱12、第三级精馏柱13柱外壁加热温度呈梯度分布。
本发明所述的第一、二、三级精馏柱（11、12、13）均为填充柱；所述的填充柱中的填料比表面积为400~4000m2/m3、孔隙率为0.60~0.95的固体填料，优选比表面积为1000~3000m2/m3，孔隙率为0.80~0.90的固体填料。
本发明所述的超临界流体精馏分离系统按实际需要任意扩展为更多级精馏单元系统。
本发明所述的连续流洗脱制备色谱是一种连续进料、连续出料的分离制备色谱。
本发明所述的馏分2、馏分3、馏分4的再分离，根据需要添加连续流洗脱制备色谱装置数量，使各个馏分同时进行再分离。
本发明所述的ⅰ区色谱柱81、ⅱ区色谱柱82、ⅲ区色谱柱83、ⅳ区色谱柱84根据分离需要串联增加柱数。
本发明所述的ⅰ区色谱柱81、ⅱ区色谱柱82、ⅲ区色谱柱83、ⅳ区色谱柱84是填充色谱柱或整体柱或集束毛细管柱。
本发明的有益效果是，它可以使超临界流体精馏同时在压力梯度与温度梯度下操作运行，对超临界流体性质如溶解性、渗透性、挥发性的调节范围更广也更精确，提高精馏分离效果；增加压力梯度控制调节，可以避免单纯由温度调节带来的超临界流体精馏塔底温度低时容易溢料、塔顶温度高时容易结料的弊病；压力调节与温度调节相比，响应及时，无滞后，容易实现智能化控制。采用辐射式加热方式，不会在同一回流层形成温度梯度，回流层无温度差，精馏分离更高效；多级的超临界流体精馏可以将精馏层切薄，精馏分离的馏分组成简单，极大降低后续的超临界流体连续流制备色谱的负担；与超临界流体连续流洗脱制备色谱相结合，可以连续地、规模化地分离制备热敏性生物活性物质单体，易于形成工业化生产。
附图说明
图１为本发明的结构示意图。
具体实施方式
下面结合附图1与具体实施方式对本发明作进一步详细描述。
本发明所述的多级超临界流体精馏分离及连续流洗脱制备色谱分离装置，其分离过程包括如下步骤：
1、首先让所有的流体输送泵、开关阀、切换阀处于关闭状态，打开所有的限压控制阀和背压控制阀21、22。
2、开启流体输送计量泵61c将超临界流体从第一级精馏柱11下端入口泵入精馏柱中，并使其充满第一级、第二级、第三级精馏柱后，调节背压阀23至背压大于80mpa。3、打开第一级精馏柱11、第二级精馏柱12、第三级精馏柱13的加热器电源，设置加热温度至预定值，使温度按t1a、t1b、t2a、t2b、t3a、t3b排列顺序呈梯度分布，并保温一段时间至温度恒定。
4、分别调第一级、第二级、第三级背压阀21、22、23至一定值并使压力从下至上不断降低呈梯度分布，并达到稳定状态；开启调节限压控制阀41、42、43、44至一定值；开启流体输送计量泵61d，将物料从第一级精馏柱11的上端入口泵入精馏柱中，让超临界流体与物料在第一级精馏柱11、第二级精馏柱12、第三级精馏柱13中以不同的压力、温度条件下联动精馏回流，回流交换至稳定状态。
5、从下至上开启流体输送计量泵61b、62b、63b，取馏分1、馏分2、馏分3、馏分4样检测，按需要调节流体输送计量泵61a、62a、63a至一定回流比，使精馏回流达到平稳。
6、根据检测反馈的馏分1的组成与收率，微调第一级背压阀21的压力与流体输送计量泵61a的流量，让进入第一级精馏柱11中的物料流与超临界流体在第一级压力和温度条件下充分交换平衡后，调节流体输送计量泵61b的流量将重组分收集于第一分离釜31中，微调第一限压控制阀41至一定值，重组分析出分离后，通过开关阀1排出，收集获得的馏分1为重组分。
7、根据检测反馈的馏分2的组成与收率，微调第二级背压阀22的压力与流体输送计量泵62a的流量，让进入第二级精馏柱12的较轻组分在第二级压力和温度条件下继续回流达到平衡后，开启流体输送计量泵62b将轻组分收集于第二分离釜32中，微调第二限压控制阀42至一定值，获得馏分2（轻组分）。
8、根据馏分2检测的组成结果加以判断，如果馏分2需要做进一步分离，则将切换阀52设置为第二分离釜32与料液流体输送计量泵64a入口处于连通状态，开启料液流体输送计量泵64a将馏分2送入连续流洗脱制备色谱系统中做进一步分离；若无需做进一步分离，则将切换阀52设置为第二分离釜32与馏分2收集出口处于连通状态，根据第二分离釜32收集的馏分量间歇式排出，收集获得的馏分2为轻组分。
9、根据检测反馈的馏分3的组成与收率，微调第三级背压阀23的压力与流体输送计量泵63a的流量，让进入第三级精馏柱13中的更轻组分在第三级的压力和温度条件下继续回流达到平衡后，开启流体输送计量泵63b将更轻的组分收集于第三分离釜33中，微调第三限压控制阀43至一定值，获得馏分3（更轻组分）。
10、根据馏分3检测的组成结果加以判断，如果馏分3需要做进一步分离，则将切换阀53设置为第三分离釜33与料液流体输送计量泵64a入口处于连通状态，开启料液流体输送计量泵64a将馏分3送入连续流洗脱制备色谱系统中做进一步分离；若无需做进一步分离，则将切换阀53设置为第三分离釜33与馏分3收集出口处于连通状态，根据第三分离釜33收集的馏分量间歇式排出，收集获得的馏分3为更轻组分。
11、检测第四分离釜34中料液流组成，若第四分离釜34中的馏分4需要进一步分离，则将切换阀54设置为第四分离釜34与料液流体输送计量泵64a入口处于连通状态，将馏分4输送入连续流洗脱制备色谱分离系统中做进一步分离。若馏分4无需进一步分离，则将切换阀54设置为第四分离釜34和馏分4收集出口处于连通状态，根据第四分离釜34收集的馏分量间歇式排出，收集获得的馏分4为最轻组分。
12、开启超临界流体洗脱液输送计量泵64b，将超临界流体洗脱液输送至ⅳ区色谱柱84入口，并依次送入ⅳ区色谱柱84、ⅲ区色谱柱83、ⅱ区色谱柱82、ⅰ区色谱柱81；用超临界流体带动排出所有管路和色谱柱中可能残存的气泡，待系统平衡后，开启料液流体输送计量泵64a，将需要进一步分离的馏分2（或馏分3，或馏分4）从ⅱ区色谱柱82的入口泵入；馏分2（或馏分3，或馏分4）中的各组分被超临界流体依次带入ⅱ区色谱柱82、ⅰ区色谱柱81、ⅳ区色谱柱84和ⅲ区色谱柱83中进行分离，在色谱柱填料中具有不同保留时间的各组分将在ⅱ色谱柱82、ⅰ色谱柱81、ⅳ色谱柱84、ⅲ区色谱柱83中逐渐被分离分布，调整控制料液流体（馏分）和超临界流体泵入的流速、流量以及柱温至最佳的分离状态。
13、连续运行至各组分在各色谱柱中分布恒定后，开启设置于ⅱ区色谱柱82和ⅰ区色谱柱81之间的组分2流体输送计量泵66，连续不断地泵出组分2流体（强保留组分）并收集于第六分离釜36中，组分2流体从开关阀2输出，经进一步气液分离后获得的组分为强保留组分；开启设置于ⅳ区色谱柱84和ⅲ区色谱柱83之间的组分1流体输送计量泵65，连续不断地泵出组分1流体（弱保留组分）并收集于第五分离釜35中，组分1流体从开关阀3输出，经进一步气液分离后获得的组分为弱保留组分；根据目标化合物的保留时间的强和弱，可分别从组分1流体出口和组分2流体出口收集得到所需要的纯组分。
图１中的虚线箭头表示切换口的移动方向。
图1中：1、馏分1出口开关阀；2、组分2流体出口开关阀；3、组分1流体出口开关阀；11、第一级精馏柱；12、第二级精馏柱；13、第三级精馏柱；21、第一级背压阀；22、第二级背压阀；23、第三级背压阀；31、第一分离釜；32、第二分离釜；33、第三分离釜；34、第四分离釜；35、组分1流体分离釜；36、组分2流体分离釜；41、第一限压控制阀；42、第二限压控制阀；43、第三限压控制阀；44、第四限压控制阀；45、第五限压控制阀；46、第六限压控制阀；52、53、54、切换阀；61a、61b、61c、61d、62a、62b、63a、63b、流体输送计量泵；64a、料液馏分流体输送计量泵；64b、超临界流体洗脱液输送计量泵；65、组分1流体输送计量泵；66、组分2流体输送计量泵；71c、71d、72、73、74、75、76、单向阀；81、ⅰ区色谱柱；82、ⅱ区色谱柱；83、ⅲ区色谱柱；84、ⅳ区色谱柱；t1a、t1b、第一级精馏柱外壁加热器；t2a、t2b、第二级精馏柱外壁加热器；t3a、t3b、第三级精馏柱外壁加热器。