4,5-亚甲基-L-脯氨酸在不对称Michael加成反应中作为催化剂的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学领域，尤其设及一种催化剂，具体来说是4, 5-亚甲基A-脯 氨酸在不对称Michael加成反应中作为催化剂的应用。
【背景技术】
[0002] Michael加成反应是有机合成中非常重要的一类形成C-C键的反应，尤其醒与硝 基締控的不对称Michael加成是合成许多重要药物活性中间体的关键路径。 阳00；3] Betanco;rt和Barbas报道了第一个使用有机催化剂（Org.Lett.2001，3, 3737-3740)催化醒与硝基締控的不对称Michael加成反应，但对映选择性较 低。
[0004]目前A. Alexakis (Chem.-Eur. J. 2011，17, 1：3433-1：3437)、C.化Iomo (Angew. Chem. , Int. Ed. 2006, 45, 5984-5987)、T. P. Loh (Org. Lett. 2010, 12, 1220-1223)、 A. S. Demir (Tetr址e化on:Asymmet;ry 2010, 21, 112-115)等课题组研究了一系列脯氨酸类 催化剂来提高立体选择性，虽然取得了一定的成果，但是仍存在许多缺陷，如催化剂制备较 为复杂、反应活性低、反应条件苛刻、催化效率低、产率低。
【发明内容】
阳0化]针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了 4, 5-亚甲基A-脯氨酸在不 对称Michael加成反应中作为催化剂的应用，所述的运种应用解决了现有技术中不对称 Michael加成反应催化剂用量大、反应条件苛刻、催化效率低、产率低的技术问题。
[0006] 本发明提供了4, 5-亚甲基A-脯氨酸在不对称Michael加成反应中作为催化剂 的应用。
[0007] 进一步的，所述4, 5-亚甲基A-脯氨酸为反式-4, 5-亚甲基A-脯氨酸或者顺 式-4, 5-亚甲基A-脯氨酸。
[0008] 本发明还提供了采用4, 5-亚甲基A-脯氨酸催化不对称Michael加成反应的方 法，包括下述步骤：
[0009] 1)称取式I结构的醒和式II结构的硝基締控，所述硝基締控、醒与4, 5-亚甲 基-k脯氨酸的摩尔比为：〇. 1:0. 9~1. 1 :0. 002~0. 02,所述的式I结构的醒和式II结构 的硝基締控如下所示，Ri为烷基，R2为芳香基团或取代的芳香基团；
[0010]
W11]。硝基締控、醒进行不对称Michael加成反应，得到醒与硝基締控的不对称 Michael加成产物，反应溫度为-20~20°C，加成反应时间为2~72h。
[0012] 进一步的，将4, 5-亚甲基A-脯氨酸和醒在添加剂W及溶剂中反应，得到反应液， 向反应液中加入硝基締控进行加成反应，得到醒与硝基締控的不对称Michael加成产物。
[0013] 进一步的，所述Rl为甲基、乙基、正下基、异丙基，R2为环己基、苯基、取代苯基、糞 基、化晚基、巧喃基、货真嚷吩基。
[0014] 进一步的，所述添加剂为苯甲酸、乙酸、TsOH、TFA、DABC0、DMAP、乙腊、D脚、TMEDA、 DIPEA、或者化晚中的一种或一种W上的组合。
[0015] 进一步的，所述有机溶剂为二氯甲烧、乙腊、甲苯、异丙醇、THF、或者DMF中的一种 或一种W上的组合。
[0016] 本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明W4, 5-亚甲基A-脯氨酸 为手性催化剂，应用于醒与硝基締控的不对称Michael加成反应，所述4, 5-亚甲基A-脯 氨酸具有简单易得、催化效率高等优点，与k脯氨酸相比，得到的加成产物产率高、非对映 体选择性高、对映体选择性高，绿色环保，具有广阔的应用前景。
【附图说明】
[0017] 图1为本发明实施例4提供的加成产物a的Ih核磁共振谱图；
[001引图2为本发明实施例4提供的加成产物b的IH核磁共振谱图；
[0019] 图3为本发明实施例4提供的加成产物C的IH核磁共振谱图；
[0020] 图4为本发明实施例4提供的加成产物d的IH核磁共振谱图；
[0021] 图5为本发明实施例4提供的加成产物e的IH核磁共振谱图；
[0022] 图6为本发明实施例4提供的加成产物f的IH核磁共振谱图；
[0023] 图7为本发明实施例4提供的加成产物g的IH核磁共振谱图；
[0024] 图8为本发明实施例4提供的加成产物h的IH核磁共振谱图；
[00巧]图9为本发明实施例4提供的加成产物i的IH核磁共振谱图；
[0026] 图10为本发明实施例4提供的加成产物j的IH核磁共振谱图；
[0027] 图11为本发明实施例4提供的加成产物k的IH核磁共振谱图；
[002引图12为本发明实施例4提供的加成产物1的IH核磁共振谱图；
[0029] 图13为本发明实施例4提供的加成产物m的IH核磁共振谱图；
[0030] 图14为本发明实施例4提供的加成产物n的IH核磁共振谱图；
[0031] 图15为本发明实施例4提供的加成产物O的IH核磁共振谱图；
[0032] 图16为本发明实施例4提供的加成产物P的IH核磁共振谱图。
【具体实施方式】
[0033] 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于W下的实施 例。
[0034] 实施例1
[0035] 本实施例W丙醒和巧)-(2-硝基乙締基）苯为底物，对反式-4,5-亚甲基寸-脯 氨酸（III)、顺式-4, 5-亚甲基A-脯氨酸（IV) ^及k脯氨酸催化的不对称Michael加 成反应的活性进行了确认。
[0036] 实验方法：称取4, 5-亚甲基A-脯氨酸催化剂或k脯氨酸催化剂（0. 04mmol)、 丙醒（2.OmmoU在20°C下加入到盛有邸2化(1. 0血）的反应管中，反应混合物揽拌5分钟， 然后加入巧)-(2-硝基乙締基）苯（0. 2mmol)，反应混合物在20°C下揽拌，TLC跟踪反应， 直到巧)-(2-硝基乙締基）苯消耗完全。反应结束后，经洗涂、干燥、蒸发、柱层析分离得到 纯化的丙醒和巧)-(2-硝基乙締基）苯的加成产物。非对映选择性测定由粗产物的Ih-NMR 分析。对映体过量（ee值）通过纯产品的手性高压液相色谱分析测定。
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